泊洛沙姆醫(yī)學(xué)知識課件

目錄ContentPart1性質(zhì)與分類Part2生產(chǎn)發(fā)展史Part3應(yīng)用Part4結(jié)構(gòu)與性質(zhì)Part6合成Part5泊洛沙姆的修飾與改性Part7安全性與質(zhì)量檢查目錄Part1性質(zhì)與分類Part2生產(chǎn)發(fā)展史Part1性質(zhì)與分類1性質(zhì)與分類性質(zhì)與分類中文名稱：泊洛沙姆中文別名：環(huán)氧丙烷與環(huán)氧乙烷的共聚物;聚氧乙烯聚氧丙烯外文名：Poloxamer分子式：HO·(C2H4O)m·(C3H6O)n·H主要性質(zhì)相對分子質(zhì)量較高的泊洛沙姆為白色、蠟狀、可自由流動的球狀顆?；驖沧⒐腆w，相對分子質(zhì)量較低為半固體或無色液體?；緹o臭、無味。泊洛沙姆在水或乙醇中易溶，在無水乙醇、乙酸乙酯、氯仿中溶解，在乙醚或石油醚中幾乎不溶，具有一定的起泡性。性質(zhì)與分類中文名稱：泊洛沙姆主要性質(zhì)相對分子質(zhì)量較高的泊洛沙性質(zhì)與分類泊洛沙姆具有一系列分子量在1100~15000范圍間不同相對分子量和聚氧丙烯/聚氧乙烯比例的品種，形態(tài)從液體、半固體至固體。按照親水親油平衡值(HLB)和PO鏈長度的不同可將泊洛沙姆分為四類。類別舉例HLB20-29的親水性泊洛沙姆poloxamer188、poloxamer407HLB<20、PO鏈<30的泊洛沙姆poloxamer105、poloxamer184HLB<20、PO鏈30-60的泊洛沙姆poloxamer237、poloxamer181HLB<20、PO鏈>60的泊洛沙姆poloxamer403、poloxamer401型號及分類性質(zhì)與分類泊洛沙姆具有一系列分子量在1100~15000范圍性質(zhì)與分類分類命名Poloxamer后附以三位數(shù)字組成的編號，前二位數(shù)乘以100為聚氧丙烯鏈段的近似相對分子量，第三位數(shù)乘以10為聚氧乙烯鏈段在共聚物中的重量百分比。最后一位數(shù)是7或者8的共聚物均為固體，5以下的則為半固體或液體。例如:Poloxamer188泊洛沙姆表示聚氧乙烯鏈相對分子量占總數(shù)的80%，固體。表示聚氧丙烯鏈的相對分子質(zhì)量為18x100=1800性質(zhì)與分類分類命名Poloxamer后附以三位數(shù)字組成的編號性質(zhì)與分類分類命名普蘭尼克Pluronic后面的字母L表示液體、P表示半固體，F(xiàn)表示固體;后面的數(shù)字，前一位(或前兩位)是聚氧丙烯鏈段的相對分子量的代號;最后一位數(shù)代表聚氧乙烯鏈段的重量百分比。例如:PluronicF68F表示本品為固體6為本品的聚氧丙烯鏈段謎分子量記號8表示聚氧乙烯鏈段的分子量占整個(gè)分量的80%左右性質(zhì)與分類分類命名普蘭尼克Pluronic后面的字母L表示液2生產(chǎn)發(fā)展史2生產(chǎn)發(fā)展史生產(chǎn)發(fā)展史泊洛沙姆是由發(fā)明家IrvingSchmolka首先發(fā)現(xiàn)的，在1973年獲得這材料的專利。泊洛沙姆最早是由美國Wyandotte公司生產(chǎn)。但國際市場的泊洛沙姆共聚物主要由德國BASF公司提供，商品名為普蘭尼克（Pluronic），在美國指藥用級別和工業(yè)級別的泊洛沙姆，商品名Lutrol的產(chǎn)品在歐洲指由藥用級別的泊洛沙姆。中國藥典（2000年版）二部已收載，美國藥典于1985年收載。生產(chǎn)發(fā)展史泊洛沙姆是由發(fā)明家IrvingSchmolka首生產(chǎn)發(fā)展史我國泊洛沙姆的生產(chǎn)始于上世紀(jì)90年代，最早由沈陽藥學(xué)院研究，其制藥廠生產(chǎn)。隨后金陵石油化工公司化工二廠也開始生產(chǎn)。隨著我國制藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級，行業(yè)對藥品質(zhì)量的要求也逐漸提高，這給新型藥用輔料帶來廣闊的市場，國內(nèi)外資企業(yè)、知名國企的高端藥輔需求很大，市場迫切需要好的輔料。目前上市的普蘭尼克有40多種不同型號的商品，應(yīng)用在不同行業(yè)。國內(nèi)目前泊洛沙姆最大的國外進(jìn)口輔料商家是德國的BASF公司，隨著各種普蘭尼克型號的出現(xiàn)和用途的發(fā)現(xiàn)，相信國內(nèi)泊洛沙姆的研究及生產(chǎn)的公司將會增加。生產(chǎn)發(fā)展史我國泊洛沙姆的生產(chǎn)始于上世紀(jì)90年代，最早由沈陽藥3應(yīng)用3應(yīng)用應(yīng)用泊洛沙姆在制劑中常被用作乳化劑、穩(wěn)定劑，還可以作為增溶劑和固體分散劑等。用于靜脈注射劑、吸入劑、眼用制劑、口服制劑、溶液劑、混懸劑、局部用制劑和糖漿劑。高相對分子量的親水性泊洛沙姆是水溶性栓劑、親水性軟膏、凝?、滴丸劑等基質(zhì)材料。近年來，泊洛沙姆水凝膠的敏感性被用來制備熱敏型的緩釋、控釋制劑，如長效注射劑、長教滴眼液等。醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用泊洛沙姆在制劑中常被用作乳化劑、穩(wěn)定劑，還可以作為增溶劑應(yīng)用Poloxamer188（PluronicF68）作為一種水包油乳化劑是目前用于靜脈乳劑極少數(shù)合成乳化劑之一，用量0.1%～5%。是國外在生產(chǎn)大容量的靜脈脂肪乳注射劑中常用的乳化劑。泊洛沙姆188常與磷脂合用，形成穩(wěn)定的乳化膜，以穩(wěn)定乳劑和脂質(zhì)納米粒等給藥系統(tǒng)的兩相界面。作乳化劑和穩(wěn)定劑用本品制備的乳劑，乳粒少，一般在1μm以下，吸收率高物理性質(zhì)穩(wěn)定，能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用Poloxamer188（PluronicF68）作為一應(yīng)用泊洛沙姆可因表面活性劑形成膠團(tuán)增加多種藥物的表面溶解度。作增溶劑醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用地西泮注射液在由于在輸注過程中容易結(jié)晶,造成沉淀,極易誘發(fā)血栓性靜脈炎。當(dāng)加人泊洛沙姆時(shí),大大提高了地西泮的溶解度,降低了血栓性靜脈炎的發(fā)生率。一些難溶于水的固體藥物,因其疏水性大而影響溶出速率,使生物利用度下降,難以發(fā)揮應(yīng)有的療效。如水楊酸、消炎痛、滅滴靈等。應(yīng)用作增溶劑醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用地西泮注射液在由于在輸注過程中容易結(jié)應(yīng)用作為緩釋材料分子量大的固體泊洛沙姆，用作粘合劑、包衣材料等以制備片劑、膠囊劑、凝膠劑等，達(dá)到緩釋、控釋的目的。用量5%～15%。如泊洛沙姆188。醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用作為緩釋材料分子量大的固體泊洛沙姆，用作粘合劑、包衣材料應(yīng)用女性乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤。臨床上乳腺癌治療的主要手段是手術(shù)切除，而化學(xué)藥物治療是乳腺癌根治術(shù)后綜合治療中的重要措施之一。紫杉醇PCL/F68緩釋載藥納米粒-乳腺癌術(shù)后輔助化療乳腺癌99%1%應(yīng)用女性乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌應(yīng)用利用聚己內(nèi)酯(PCL)與親水性添加劑泊洛沙姆188(F68)共混物作為載體材料與抗癌藥物紫杉醇組成納米粒緩釋載藥系統(tǒng)。F68在微球表面形成孔狀結(jié)構(gòu)，提高了紫杉醇PCL微球的釋放并獲得了接近恒定的釋放性能。F68在PCL/F68載體材料中起到了增強(qiáng)疏水性藥物紫杉醇釋放的作用，進(jìn)而增加紫杉醇在腫瘤局部的有效治療濃度。紫杉醇同劑量下，紫杉醇PCL/F68載藥納米粒的抗腫瘤活性要高于傳統(tǒng)紫杉醇注射液全身給藥。紫杉醇PCL/F68載藥納米粒對裸鼠人乳腺癌B37實(shí)體瘤生長具有明顯抑制作用。腫瘤局部注射紫杉醇PCL/F68載藥納米粒能夠有效地抑制腫瘤的生長。應(yīng)用利用聚己內(nèi)酯(PCL)與親水性添加劑泊洛沙姆188(F6應(yīng)用作吸收促進(jìn)劑由于泊洛沙姆188進(jìn)人體內(nèi)后能夠形成凝膠大大增加了藥物與腸壁的接觸時(shí)間,使腸蠕動變慢，藥物在胃腸道中滯留時(shí)間增長，提高了藥物的吸收率,增加了藥物的生物利用度。此外,泊洛沙姆與皮膚的相容性較好,能夠有效地提高藥透率,可有效促進(jìn)外用藥物制劑的吸收。醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物口服生物利用度的有效方法，固體型號的泊洛沙姆可作為固體分散物的載體，如能夠大大提高如如硝苯地平、尼群地平、布洛芬、多烯紫杉醇等不易溶解的藥物的溶解度，促進(jìn)這些藥物的吸收,有效提高其生物利用度。作固體分散劑載體應(yīng)用作吸收促進(jìn)劑由于泊洛沙姆188進(jìn)人體內(nèi)后能夠形成凝膠大大應(yīng)用作乳膏劑、栓劑基質(zhì)不少固體型號的泊洛沙姆可作基質(zhì)使用，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188較常用。在栓劑中一般是泊洛沙姆407、泊洛沙姆188各占15%～20%。常用量4%～10%，有時(shí)高達(dá)90%。上市產(chǎn)品有灰黃霉素乳膏劑、復(fù)方滅滴靈栓、消炎痛栓、阿司匹林栓等。醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用具可溶性，能促進(jìn)藥物的吸收作基質(zhì)使用起到緩釋與延效的作用應(yīng)用作乳膏劑、栓劑基質(zhì)不少固體型號的泊洛沙姆可作基質(zhì)使用，泊應(yīng)用糖尿病糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。泊洛沙姆基質(zhì)制備胰島素栓劑-糖尿病治療應(yīng)用糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰應(yīng)用泊洛沙姆作胰島素栓劑基質(zhì)-增加降糖作用直腸內(nèi)PH值接近中性或微堿性，且水解酶活性低，藥物極少被破壞。日可基本避免肝臟的首過效應(yīng)。胰島素是大分子藥物，直腸內(nèi)吸收相對困難，因而要加入促吸收劑，以提高生物利用度。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用泊洛沙姆做基質(zhì)，制備的胰島素栓劑降糖作用大大改善。另有人制得了一系列含脫氧膽酸、牛磺膽堿鈉等的栓劑，每枚含胰島素50單位，直腸給藥于糖尿病兔，其降糖作用相當(dāng)于皮下注射40單位胰島素的56%，顯示出良好的生物利用度。應(yīng)用泊洛沙姆作胰島素栓劑基質(zhì)-增加降糖作用直腸內(nèi)PH值接近中應(yīng)用目前含20%~30%的泊洛沙姆的凝膠不具有眼刺激性和毒性，具擬粘液性質(zhì)和光學(xué)透明性，可用于淚液替代物。由于泊洛沙姆凝膠溫度較低，常與泊洛沙姆188聯(lián)合使用，以提高其膠凝溫度。Poloxamer407凝膠骨架中有望成為匹魯卡品等疏水性藥物的眼部緩釋給藥系統(tǒng)，可作為眼科新型長效制劑，滴眼次數(shù)少，使用方便。眼部給藥系統(tǒng)的應(yīng)用醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用與傳統(tǒng)的滴眼劑相比,水凝膠在眼部有更長的滯留時(shí)間與傳統(tǒng)的軟膏劑相比,更容易被病人接受,病人的順應(yīng)性更好具有很高的安全性,毒性低,無刺激過敏性,生物兼容性好應(yīng)用目前含20%~30%的泊洛沙姆的凝膠不具有眼刺激性和毒性應(yīng)用聚合物微球進(jìn)入人體后易被白細(xì)胞所吞噬,泊洛沙姆可用于阻止含藥微粒被巨噬細(xì)胞吞噬,從而增加其在血液系統(tǒng)的停留時(shí)間。泊洛沙姆能夠降低血粘度,降低血細(xì)胞的聚合反應(yīng),預(yù)防血栓的形成,此外能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和局勢細(xì)胞的浸潤,有效地降低炎癥反應(yīng)。其他生物學(xué)活性的應(yīng)用醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用聚合物微球進(jìn)入人體后易被白細(xì)胞所吞噬,泊洛沙姆可用于阻止應(yīng)用在化妝品中作乳化劑、潤濕劑和香精的增溶劑等，用于淋浴乳、卸妝水、洗面奶。在牙膏中也可作為基質(zhì)材料使用。其他領(lǐng)域應(yīng)用可用在乳業(yè)、釀酒業(yè)和軟飲料行業(yè)的清洗劑，從機(jī)器的金屬部分清除鐵屑和薄片的清洗劑及其他工業(yè)清洗劑中；也可在碟機(jī)清洗劑和漂清助劑中用作低泡表面活性劑和消泡劑。在香料濃縮物用作穩(wěn)定劑、增溶劑、消泡劑和濕潤劑。用于發(fā)酵工藝作乳化劑。應(yīng)用在化妝品中作乳化劑、潤濕劑和香精的增溶劑等，用于淋浴乳、應(yīng)用1.瑞格列奈二甲雙胍片適應(yīng)癥:用于飲食控制及運(yùn)動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴性)患者。瑞格列奈(Repaglinide)為非磺酸脲類結(jié)構(gòu)的胰島素分泌促進(jìn)劑由丹麥NovoNordisk(諾和諾德)和BoehringerIngelheim(勃林格殷格翰)公司聯(lián)合開發(fā)的，1998年在美國首次上市，2000年已在中國上市，商品名為諾和龍。國內(nèi)廠商江蘇豪森藥業(yè)的瑞格列奈產(chǎn)品商品名為孚萊迪。應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用1.瑞格列奈二甲雙胍片應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物應(yīng)用1.瑞格列奈二甲雙胍片原研工藝分析:瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍分開制粒，篩分出相似的粒度，總混壓片。泊洛沙姆、葡甲胺和波拉克林鉀為關(guān)鍵輔料。粘合劑中加入泊洛沙姆和葡甲胺(增溶)可能也加入了乙醇(瑞格列奈在乙醇中溶解度好)為了增溶讓瑞格列奈溶解。應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用1.瑞格列奈二甲雙胍片應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物應(yīng)用2.丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液(Propofol-Lipuro@）。與LCT脂肪乳相比，丙泊酚LCT/MCT脂肪乳能更快地提供能量，并具有良好的肝臟耐受性、更快的甘油三酯清除率和減輕LCT脂肪乳帶來的注射疼痛等優(yōu)點(diǎn)。目前，上市的丙泊酚微乳注射液(Aquafol@)的乳化劑為聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol@HSl5)，助乳化劑為四氫呋喃、聚乙二醇醚和泊洛沙姆188。但該微乳也會產(chǎn)生顯著的注射痛。研究表明此注射疼痛是由較多的游離藥物引起，而非輔料所致。應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用2.丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液(Propofol-Lipu4結(jié)構(gòu)與性質(zhì)4結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)泊洛沙姆188Poloxamer188結(jié)構(gòu)與性質(zhì)泊洛沙姆188結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在共聚物中氧乙烯單元（a）為75~85，氧丙烯單元（b）為25～30，氧乙烯（EO）含量79.9%~83.7%，平均分子量為7680~9510。泊洛沙姆188為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在共聚物中氧乙烯單元（a）為75~85，氧丙烯單元結(jié)構(gòu)與性質(zhì)泊洛沙姆407Poloxamer407結(jié)構(gòu)與性質(zhì)泊洛沙姆407結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在共聚物中氧乙烯單元（a）為101，氧丙烯單元（b）為56，氧乙烯（EO）含量71.5%～74.9%，平均分子量為9840～14600。泊洛沙姆407本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在共聚物中氧乙烯單元（a）為101，氧丙烯單元（b結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)5.0~7.4(2.5%w/v水溶液)泊洛沙姆188在1%w/v水溶液，以及10%的w/v水溶液中>100℃。1.06g/cm3(25℃)260℃，0.5--30;泊洛沙姆188為29。泊洛沙姆124為16℃;泊洛沙姆188為52-57℃;泊洛沙姆237為49℃;泊洛沙姆338為57℃;泊洛沙姆407為52-57℃。通常不超過0.5%w/V水，僅在相對濕度較大的情況下吸濕超過80%。Ph濁點(diǎn)密度閃點(diǎn)HLB值熔點(diǎn)含水率結(jié)構(gòu)與性質(zhì)5.0~7.4(2.5%w/v水溶液)Ph濁結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

溶解度因poloxamer類型而異表面張力19.8mN/m（19.8dynes/cm）在0.1%的w/v波洛沙姆188水溶液中（25℃）24.0mN/m（24.0dynes/cm）在0.01%的w/v波洛沙姆188水溶液中（25℃）26.0mN/m（26.0dynes/cm）為0.001%w/v波洛沙姆水溶液中（25℃）粘度（動力學(xué)）1000mPas（1000cP）波洛沙姆188在77℃時(shí)溶化結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

溶解度因poloxamer類型而異表面張力19.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

穩(wěn)定和儲存條件泊洛沙姆是穩(wěn)定的材料。在酸、堿和金屬離子的水溶液中是穩(wěn)定的。然而，霉菌易在水溶液中生長。散裝材料應(yīng)該儲存在一個(gè)密封的容器中，放置于陰涼干燥的地方。不相容性根據(jù)相對濃度，泊洛沙姆188與苯酚和苯甲酸不相容。結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

穩(wěn)定和儲存條件泊洛沙姆是穩(wěn)定的材料。不相容性根據(jù)5泊洛沙姆的修飾與改性5泊洛沙姆的修飾與改性泊洛沙姆的修飾與改性

發(fā)明所述方法為在泊洛沙姆水溶液中,利用強(qiáng)還原劑KBH4溶液、NaBH4溶液或者綠茶溶液還原Fe2+得到Fe0。本發(fā)明采用泊洛沙姆對納米零價(jià)鐵進(jìn)行改性,通過泊洛沙姆在水溶液中的自組裝形成膠束,實(shí)現(xiàn)對納米材料的穩(wěn)定化,制得的納米粒子分散性能好,反應(yīng)活性高,克服了其在水中易團(tuán)聚、在空氣中易氧化的缺點(diǎn)。對污染物的去除能力遠(yuǎn)高于未改性的納米零價(jià)鐵粒子,且對環(huán)境友好，不會產(chǎn)生二次污染,制備所需設(shè)備簡單、工藝簡便,可廣泛應(yīng)用于環(huán)境污染的處理和環(huán)境修復(fù)領(lǐng)域。納米零價(jià)鐵和環(huán)境友好型膠束泊洛沙姆泊洛沙姆的修飾與改性

發(fā)明所述方法為在泊洛沙姆水溶液中,利用泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

采用雙水相系統(tǒng)中的懸浮交聯(lián)方法制備親水性聚合物泊洛沙姆微球。以甲基丙烯酰氯對泊洛沙姆化學(xué)改性，得到具有聚合反應(yīng)活性的雙官能團(tuán)大單體。將大單體水溶液分散在多糖或無機(jī)鹽水溶液中形成穩(wěn)定的W/W分散體系，用氧化-還原引發(fā)劑引發(fā)分散相中大單體聚合，制備了粒徑在<100μm的交聯(lián)水凝膠微球，雙水相的組成能影響微球的粒徑和平衡溶脹率。溫度也是影響水凝膠溶脹的重要因素。由于制備中避免使用有機(jī)溶劑和另外加入表面活性劑，微球可望用于穩(wěn)定性差的藥物釋放的載體。雙水相中制備交聯(lián)泊洛沙姆親水凝膠微球泊洛沙姆的修飾與改性

采用雙水相系統(tǒng)中的懸浮交聯(lián)方法制備親水泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

通過泊洛沙姆188引發(fā)L-天冬氨酸-β-芐酯-N-羧酸酐(BLA-NCA)開環(huán)聚合，合成一種新型的藥物載體材料PBLA-POLO-PBLA嵌段共聚物。PBLA-POL0-PBLA嵌段共聚物可以通過芐酯的水解，增加泊洛沙姆的可塑性，與不同靶向基團(tuán)或藥物反應(yīng)以合成更多更優(yōu)的載體材料，具有良好的應(yīng)用前景。聚天冬氨酸芐酯修飾的泊洛沙姆納米粒泊洛沙姆的修飾與改性

通過泊洛沙姆188引發(fā)L-天冬氨酸-β泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

使用琥珀酰亞胺碳酸脂法將P407連接在PEI的氨基上，得到新聚合物,將該聚合物與DNA形成復(fù)合物，復(fù)合物的細(xì)胞毒性隨著N／P值的增加而增大，新聚合物其細(xì)胞毒性顯著低于未修飾的PEI。新聚合物在高N／P值時(shí)仍能保持較高的轉(zhuǎn)染效率。結(jié)論：泊洛沙姆407修飾的PEI可以作為一種有效的非病毒基因載體。泊洛沙姆407修飾聚乙烯亞胺(PEI)泊洛沙姆的修飾與改性

使用琥珀酰亞胺碳酸脂法將P407連接在6合成與修飾6合成與修飾合成泊洛沙姆(Poloxamer)是一類由聚氧乙烯(PEO)、聚氧丙烯(PPO)組成的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚非離子型三嵌段共聚物，是一種新型的高分子非離子表面活性劑，其親油基為聚氧丙烯，親水基為聚氧乙烯，相對分子質(zhì)量分布范圍為1000～7000。非離子型表面活性劑在水溶液中不電離，其親水基主要是由具有一定數(shù)量的含氧基團(tuán)(醚基或羥基)與水構(gòu)成氫鍵從而實(shí)現(xiàn)溶解，正是這一特點(diǎn)決定了非離子型表面活性劑在某些方面比離子型優(yōu)越。泊洛沙姆系列包含30多種含不同PPO，PEO嵌段比例的聚合物，均具有表面活性。其中，泊洛沙姆407(pluronicF127，PF127)和泊洛沙姆188(pluronicF68，PF68)，是近年來新劑型和新傳遞系統(tǒng)研究的主要給藥載體之一。泊洛沙姆合成泊洛沙姆(Poloxamer)是一類由聚氧乙烯(P合成本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。在共聚物中氧乙烯單元（a）為75~85，氧丙烯單元（b）為25～30，氧乙烯（EO）含量79.9%~83.7%，平均分子量為7680~9510。泊洛沙姆188合成本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-合成本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。在共聚物中氧乙烯單元（a）為101，氧丙烯單元（b）為56，氧乙烯（EO）含量71.5%～74.9%，平均分子量為9840～14600。泊洛沙姆407合成本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-合成使泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物與第一甲基丙烯酸酯化試劑在經(jīng)第一自由基抑制劑穩(wěn)定的溶劑存在下反應(yīng)以形成第一反應(yīng)產(chǎn)物，且進(jìn)一步使第一反應(yīng)產(chǎn)物與有機(jī)堿和經(jīng)第自由基抑制劑穩(wěn)定的第二甲基丙烯酸酯化試劑反應(yīng)以形成第二反應(yīng)產(chǎn)物,其中所述第一自由基抑制劑是與所述第二自由基抑制劑不同的化合物。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，第一和第二甲基丙烯酸酯化試劑可以是相同的,或可以是不同的。

自由基可聚合的烯鍵式不飽和泊洛沙姆和泊洛沙胺的合成合成使泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物與第一甲基丙烯酸酯化試劑在經(jīng)合成這個(gè)發(fā)明描述了一種以商業(yè)規(guī)模批量形成自由基可聚合末端官能化泊洛沙姆和泊洛沙胺的新合成方法，其使用抑制劑二元體系來消除高分子量雜質(zhì)的形成。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在商業(yè)規(guī)模合成過程期間所形成的無機(jī)雜質(zhì)通過使用樹脂材料得以去除。自由基可聚合的烯鍵式不飽和泊洛沙姆和泊洛沙胺的合成合成這個(gè)發(fā)明描述了一種以商業(yè)規(guī)模批量形成自由基可聚合末端官修飾設(shè)計(jì)合成用甘草次酸修飾常用的藥用高分子材料泊洛沙姆，并制備納米粒，控制納米粒的粒徑約200nm,可將納米粒被動靶向于肝臟，其中的甘草次酸可將納米粒主動靶向于肝臟，發(fā)揮主動作用。納米球通過被動和主動靶向作用可增加療效，降低毒副作用，提高抗癌藥的治療指數(shù)。1.売聚糖/甘草次酸修飾泊洛沙姆復(fù)合藥物納米球?qū)Ω坞狭黾?xì)胞的靶向研究修飾設(shè)計(jì)合成用甘草次酸修飾常用的藥用高分子材料泊洛沙姆，修飾合成甘草次酸修飾的泊洛沙姆。方法采用改進(jìn)的蓋布瑞爾合成法（Gabrielsynthesis)。將泊洛沙姆的輕基用對甲苯磺酰氯活化，生成的對甲苯磺釀泊洛沙姆(Poloxamer-OTs)，用鄰苯二甲酷亞胺鉀引入氨基，最后肼解除去鄰苯二甲?；?，得到雙端氣基泊洛沙姆(P〇I〇xamer-NH2)。然后將甘草次酸與Poloxamer-NH2反應(yīng)，甘草次酸先在催化劑的反應(yīng)下活化羧基，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與P〇l〇xamer-NH2反應(yīng)，生成大分子材料甘草次酸-端氨基泊洛沙姆(GA-NH-POLO)。通過1HNMR、IR確定材料的分子結(jié)構(gòu)，并選取L929和QGY-7703兩種細(xì)胞分別對材料做細(xì)胞毒性試驗(yàn)，結(jié)果表明材料無細(xì)胞毒性。1.売聚糖/甘草次酸修飾泊洛沙姆復(fù)合藥物納米球?qū)Ω坞狭黾?xì)胞的靶向研究修飾合成甘草次酸修飾的泊洛沙姆。方法采用改進(jìn)的蓋布瑞爾合修飾大鼠尾靜脈分別注射蜂毒素溶液(MLT-I)、2%及5%Poloxamer188修飾的蜂毒素脂質(zhì)體(MLT-LIPO-2%和MLT-LIPO-5%),采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法測定大鼠體內(nèi)的蜂毒素。采用Kinetica4.4統(tǒng)計(jì)軟件,經(jīng)統(tǒng)計(jì)矩?cái)M合后,比較得到結(jié)論：經(jīng)poloxamer188修飾后的脂質(zhì)體顯著延長了藥物在大鼠體內(nèi)的駐留時(shí)間,提高了藥物的生物利用度,且與膜修飾劑的用量有一定的正相關(guān)性。2.泊洛沙姆188修飾的蜂毒素脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)修飾大鼠尾靜脈分別注射蜂毒素溶液(MLT-I)、2%及5修飾使用琥珀酰亞胺碳酸脂法將P407連接在PEI的氨基上,得到新聚合物,通過~1H-NMR確定新聚合物的結(jié)構(gòu),將該聚合物與DNA形成復(fù)合物,測定復(fù)合物的zeta電位,MTT法考察復(fù)合物的細(xì)胞毒性,使用質(zhì)粒pGL3-1us作為報(bào)告基因,測定蟲熒光素酶活性評價(jià)復(fù)合物對Hela細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率。得到結(jié)果復(fù)合物的細(xì)胞毒性隨著N/P值的增加而增大,新聚合物其細(xì)胞毒性顯著低于未修飾的PEI。新聚合物在高N/P值時(shí)仍能保持較高的轉(zhuǎn)染效率。從而得出結(jié)論：泊洛沙姆407修飾的PEI可以作為一種有效的非病毒基因載體。

3.泊洛沙姆407修飾對聚乙烯亞胺的毒性和轉(zhuǎn)染性質(zhì)的影響修飾使用琥珀酰亞胺碳酸脂法將P407連接在PEI的氨基上修飾采用熱處理法和乳化法，制備GMO/F127溶致液晶，研究了GMO/F127溶致液晶流體力學(xué)物理特性。得到泊洛沙姆F127（GMO/F127）溶致液晶，無論對于水溶性藥物還是脂溶性藥物，GMO/F127溶致液晶都具有緩釋作用，且對于2種藥物的釋放率都較高。GMO/F127溶致液晶粒徑較小，同時(shí)具有較大的比表面積，能夠作為一種優(yōu)良的藥物載體。GMO/F127溶致液晶擔(dān)載藥物的釋放過程平穩(wěn)而長效，并且能夠在電場效應(yīng)的刺激下將藥物迅速釋放出去。4.泊洛沙姆F127（GMO/F127）溶致液晶作為控釋藥物的載體修飾采用熱處理法和乳化法，制備GMO/F127溶致液晶，修飾將泊洛沙姆188一端羥基以硫酸二甲酯甲基化,另一端羥基經(jīng)過對硝基苯基氯甲酸酯活化,與PAMAMG2.0連接,目標(biāo)產(chǎn)物PAMAM-Poloxamer用FT-IR、1HNMR進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。MTT研究其細(xì)胞毒性。成功合成樹枝狀大分子PAMAM-Poloxamer,其細(xì)胞毒性與PAMAM相比有所降低;對喜樹堿有較好的增溶作用;對喜樹堿光不穩(wěn)定性具有很好的穩(wěn)定作用。樹枝狀大分子PAMAM-Poloxamer有望成為一種新型藥物載體材料。5.合成新型樹狀大分子聚酰胺胺-泊洛沙姆（PAMAM-Poloxamer）修飾將泊洛沙姆188一端羥基以硫酸二甲酯甲基化,另一端羥修飾方法采用腦立體定位紋狀體內(nèi)注射喹啉酸（quinolinicacid,QA）,建立NMDA受體介導(dǎo)的大鼠神經(jīng)興奮性毒性模型。結(jié)論P(yáng)188有拮抗神經(jīng)興奮性毒性的作用,這種神經(jīng)保護(hù)作用可能與抑制IkB-α降解防止NF-κB激活和抑制自噬活性有關(guān)。6.泊洛沙姆188（poloxamer188,P188）在NM-DA受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮性毒性中的作用及其機(jī)制修飾方法采用腦立體定位紋狀體內(nèi)注射喹啉酸（quinoli修飾采用薄膜水化法制備包載寶藿苷-的聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯/泊洛沙姆188混合膠束（BSPM）,通過正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化BSPM的制備處方和工藝。通過細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)考察寶藿苷-混合膠束的體外抗腫瘤活性。發(fā)現(xiàn)BSPM對人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取率顯著高于寶藿苷Ⅰ原料藥。結(jié)論：BSPM粒徑小,包封率高,可增加寶藿苷-的細(xì)胞攝取,增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用,是一種有效的且具有應(yīng)用前景的抗腫瘤藥物制劑。7.寶藿苷-混合膠束及其體外活性修飾采用薄膜水化法制備包載寶藿苷-的聚乙二醇-15-羥基修飾采用了物理交聯(lián)法制備殼聚糖凝膠，由于采用泊洛沙姆作為制備納米銀的分散劑，制備出生物相容性更好且抗菌效果良好的納米銀抗菌凝膠。所制備出的凝膠在24、18、12μg/mL的納米銀濃度下具有較好的抑制大腸桿菌與金黃色葡萄球菌的能力，且在納米銀濃度為24μg/mL以下時(shí)均具有良好的生物相容性?；谝陨咸匦?，該納米銀抗菌凝膠有望應(yīng)用于燒創(chuàng)傷口的治療。8.殼聚糖-泊洛沙姆為凝膠基質(zhì)的納米銀抗菌凝膠修飾采用了物理交聯(lián)法制備殼聚糖凝膠，由于采用泊洛沙姆作為7安全性與質(zhì)量檢查7安全性與質(zhì)量檢查安全性泊洛沙姆作為一類優(yōu)良的藥物制劑新輔料，無毒，對皮膚粘膜無刺激性、過敏性，對人體十分安全，現(xiàn)已廣泛用于制藥工業(yè)。安全性泊洛沙姆作為一類優(yōu)良的藥物制劑新輔料，無毒，對皮安全性1.泊洛沙姆188無毒、無刺激性。常用量0.1%~10%。靜脈注射未見明顯不良反應(yīng)。小鼠靜脈注射LD50值為(6.56士0.31)g·kg-1。2.以上結(jié)果表明,亞急性毒性試驗(yàn)中,這種輔料用于狗和大鼠的安全劑量應(yīng)分別為小于250

mg·kg

-1·day-1、300

mg·kg

-1·day-1。泊洛沙姆188

以更低劑量用于大鼠時(shí),顯示出良好的耐受性。其他短尾猴靜脈注射劑量高達(dá)30

mg·kg

-1·day-1(

以泊洛沙姆188

配制藥物)

時(shí),仍然未見明顯毒性作用。安全性1.泊洛沙姆188無毒、無刺激性。常用量0.1%~藥理毒理無生理活性，無溶血性，對皮膚無刺激性，毒性小。藥理毒理無生理活性，無溶血性，對皮膚無刺激性，毒性小。安全性但泊洛沙姆也存在一些潛在的問題，例如：1.載脂溶性藥物不穩(wěn)定2.細(xì)胞毒性大安全性但泊洛沙姆也存在一些潛在的問題，例如：質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查項(xiàng)目中國藥典2015版酸堿度pH值應(yīng)為5.0~7.5溶液的澄清度與顏色澄清無色聚氧乙烯79.9%~83.7%（EO為聚氧乙烯在整個(gè)分子組成中所占的比例）不飽和度0.018~0?034meq/g平均分子量平均分子量為1000~7000

的應(yīng)為標(biāo)示量的平均分子量

90.0%~110.0%;平均分子量為7000

以上的應(yīng)為標(biāo)示量的80.0%~120.0%環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、1，4-二氧六環(huán)含環(huán)氧乙烷不得過0.0001%，環(huán)氧丙烷不得過0.0005%，1，4-二氧六環(huán)不得過0.0005%。質(zhì)量檢查項(xiàng)目中國藥典2015版酸堿度pH值應(yīng)為5.0~7.5質(zhì)量檢查項(xiàng)目中國藥典2015版乙二醇和二甘醇均不得過0.01%丙二醇不得過0.0005%水分不得過1.0%熾灼殘?jiān)坏眠^0.4%重金屬不得過百萬分之二十砷鹽0.0002%細(xì)菌內(nèi)毒素（供注射用）應(yīng)小于0.012EU無菌（供無除菌工藝的無菌制劑用）應(yīng)符合規(guī)定質(zhì)量檢查項(xiàng)目中國藥典2015版乙二醇和二甘醇均不得過0.01目錄ContentPart1性質(zhì)與分類Part2生產(chǎn)發(fā)展史Part3應(yīng)用Part4結(jié)構(gòu)與性質(zhì)Part6合成Part5泊洛沙姆的修飾與改性Part7安全性與質(zhì)量檢查目錄Part1性質(zhì)與分類Part2生產(chǎn)發(fā)展史Part1性質(zhì)與分類1性質(zhì)與分類性質(zhì)與分類中文名稱：泊洛沙姆中文別名：環(huán)氧丙烷與環(huán)氧乙烷的共聚物;聚氧乙烯聚氧丙烯外文名：Poloxamer分子式：HO·(C2H4O)m·(C3H6O)n·H主要性質(zhì)相對分子質(zhì)量較高的泊洛沙姆為白色、蠟狀、可自由流動的球狀顆?；驖沧⒐腆w，相對分子質(zhì)量較低為半固體或無色液體。基本無臭、無味。泊洛沙姆在水或乙醇中易溶，在無水乙醇、乙酸乙酯、氯仿中溶解，在乙醚或石油醚中幾乎不溶，具有一定的起泡性。性質(zhì)與分類中文名稱：泊洛沙姆主要性質(zhì)相對分子質(zhì)量較高的泊洛沙性質(zhì)與分類泊洛沙姆具有一系列分子量在1100~15000范圍間不同相對分子量和聚氧丙烯/聚氧乙烯比例的品種，形態(tài)從液體、半固體至固體。按照親水親油平衡值(HLB)和PO鏈長度的不同可將泊洛沙姆分為四類。類別舉例HLB20-29的親水性泊洛沙姆poloxamer188、poloxamer407HLB<20、PO鏈<30的泊洛沙姆poloxamer105、poloxamer184HLB<20、PO鏈30-60的泊洛沙姆poloxamer237、poloxamer181HLB<20、PO鏈>60的泊洛沙姆poloxamer403、poloxamer401型號及分類性質(zhì)與分類泊洛沙姆具有一系列分子量在1100~15000范圍性質(zhì)與分類分類命名Poloxamer后附以三位數(shù)字組成的編號，前二位數(shù)乘以100為聚氧丙烯鏈段的近似相對分子量，第三位數(shù)乘以10為聚氧乙烯鏈段在共聚物中的重量百分比。最后一位數(shù)是7或者8的共聚物均為固體，5以下的則為半固體或液體。例如:Poloxamer188泊洛沙姆表示聚氧乙烯鏈相對分子量占總數(shù)的80%，固體。表示聚氧丙烯鏈的相對分子質(zhì)量為18x100=1800性質(zhì)與分類分類命名Poloxamer后附以三位數(shù)字組成的編號性質(zhì)與分類分類命名普蘭尼克Pluronic后面的字母L表示液體、P表示半固體，F(xiàn)表示固體;后面的數(shù)字，前一位(或前兩位)是聚氧丙烯鏈段的相對分子量的代號;最后一位數(shù)代表聚氧乙烯鏈段的重量百分比。例如:PluronicF68F表示本品為固體6為本品的聚氧丙烯鏈段謎分子量記號8表示聚氧乙烯鏈段的分子量占整個(gè)分量的80%左右性質(zhì)與分類分類命名普蘭尼克Pluronic后面的字母L表示液2生產(chǎn)發(fā)展史2生產(chǎn)發(fā)展史生產(chǎn)發(fā)展史泊洛沙姆是由發(fā)明家IrvingSchmolka首先發(fā)現(xiàn)的，在1973年獲得這材料的專利。泊洛沙姆最早是由美國Wyandotte公司生產(chǎn)。但國際市場的泊洛沙姆共聚物主要由德國BASF公司提供，商品名為普蘭尼克（Pluronic），在美國指藥用級別和工業(yè)級別的泊洛沙姆，商品名Lutrol的產(chǎn)品在歐洲指由藥用級別的泊洛沙姆。中國藥典（2000年版）二部已收載，美國藥典于1985年收載。生產(chǎn)發(fā)展史泊洛沙姆是由發(fā)明家IrvingSchmolka首生產(chǎn)發(fā)展史我國泊洛沙姆的生產(chǎn)始于上世紀(jì)90年代，最早由沈陽藥學(xué)院研究，其制藥廠生產(chǎn)。隨后金陵石油化工公司化工二廠也開始生產(chǎn)。隨著我國制藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級，行業(yè)對藥品質(zhì)量的要求也逐漸提高，這給新型藥用輔料帶來廣闊的市場，國內(nèi)外資企業(yè)、知名國企的高端藥輔需求很大，市場迫切需要好的輔料。目前上市的普蘭尼克有40多種不同型號的商品，應(yīng)用在不同行業(yè)。國內(nèi)目前泊洛沙姆最大的國外進(jìn)口輔料商家是德國的BASF公司，隨著各種普蘭尼克型號的出現(xiàn)和用途的發(fā)現(xiàn)，相信國內(nèi)泊洛沙姆的研究及生產(chǎn)的公司將會增加。生產(chǎn)發(fā)展史我國泊洛沙姆的生產(chǎn)始于上世紀(jì)90年代，最早由沈陽藥3應(yīng)用3應(yīng)用應(yīng)用泊洛沙姆在制劑中常被用作乳化劑、穩(wěn)定劑，還可以作為增溶劑和固體分散劑等。用于靜脈注射劑、吸入劑、眼用制劑、口服制劑、溶液劑、混懸劑、局部用制劑和糖漿劑。高相對分子量的親水性泊洛沙姆是水溶性栓劑、親水性軟膏、凝?、滴丸劑等基質(zhì)材料。近年來，泊洛沙姆水凝膠的敏感性被用來制備熱敏型的緩釋、控釋制劑，如長效注射劑、長教滴眼液等。醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用泊洛沙姆在制劑中常被用作乳化劑、穩(wěn)定劑，還可以作為增溶劑應(yīng)用Poloxamer188（PluronicF68）作為一種水包油乳化劑是目前用于靜脈乳劑極少數(shù)合成乳化劑之一，用量0.1%～5%。是國外在生產(chǎn)大容量的靜脈脂肪乳注射劑中常用的乳化劑。泊洛沙姆188常與磷脂合用，形成穩(wěn)定的乳化膜，以穩(wěn)定乳劑和脂質(zhì)納米粒等給藥系統(tǒng)的兩相界面。作乳化劑和穩(wěn)定劑用本品制備的乳劑，乳粒少，一般在1μm以下，吸收率高物理性質(zhì)穩(wěn)定，能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用Poloxamer188（PluronicF68）作為一應(yīng)用泊洛沙姆可因表面活性劑形成膠團(tuán)增加多種藥物的表面溶解度。作增溶劑醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用地西泮注射液在由于在輸注過程中容易結(jié)晶,造成沉淀,極易誘發(fā)血栓性靜脈炎。當(dāng)加人泊洛沙姆時(shí),大大提高了地西泮的溶解度,降低了血栓性靜脈炎的發(fā)生率。一些難溶于水的固體藥物,因其疏水性大而影響溶出速率,使生物利用度下降,難以發(fā)揮應(yīng)有的療效。如水楊酸、消炎痛、滅滴靈等。應(yīng)用作增溶劑醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用地西泮注射液在由于在輸注過程中容易結(jié)應(yīng)用作為緩釋材料分子量大的固體泊洛沙姆，用作粘合劑、包衣材料等以制備片劑、膠囊劑、凝膠劑等，達(dá)到緩釋、控釋的目的。用量5%～15%。如泊洛沙姆188。醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用作為緩釋材料分子量大的固體泊洛沙姆，用作粘合劑、包衣材料應(yīng)用女性乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤。臨床上乳腺癌治療的主要手段是手術(shù)切除，而化學(xué)藥物治療是乳腺癌根治術(shù)后綜合治療中的重要措施之一。紫杉醇PCL/F68緩釋載藥納米粒-乳腺癌術(shù)后輔助化療乳腺癌99%1%應(yīng)用女性乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌應(yīng)用利用聚己內(nèi)酯(PCL)與親水性添加劑泊洛沙姆188(F68)共混物作為載體材料與抗癌藥物紫杉醇組成納米粒緩釋載藥系統(tǒng)。F68在微球表面形成孔狀結(jié)構(gòu)，提高了紫杉醇PCL微球的釋放并獲得了接近恒定的釋放性能。F68在PCL/F68載體材料中起到了增強(qiáng)疏水性藥物紫杉醇釋放的作用，進(jìn)而增加紫杉醇在腫瘤局部的有效治療濃度。紫杉醇同劑量下，紫杉醇PCL/F68載藥納米粒的抗腫瘤活性要高于傳統(tǒng)紫杉醇注射液全身給藥。紫杉醇PCL/F68載藥納米粒對裸鼠人乳腺癌B37實(shí)體瘤生長具有明顯抑制作用。腫瘤局部注射紫杉醇PCL/F68載藥納米粒能夠有效地抑制腫瘤的生長。應(yīng)用利用聚己內(nèi)酯(PCL)與親水性添加劑泊洛沙姆188(F6應(yīng)用作吸收促進(jìn)劑由于泊洛沙姆188進(jìn)人體內(nèi)后能夠形成凝膠大大增加了藥物與腸壁的接觸時(shí)間,使腸蠕動變慢，藥物在胃腸道中滯留時(shí)間增長，提高了藥物的吸收率,增加了藥物的生物利用度。此外,泊洛沙姆與皮膚的相容性較好,能夠有效地提高藥透率,可有效促進(jìn)外用藥物制劑的吸收。醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物口服生物利用度的有效方法，固體型號的泊洛沙姆可作為固體分散物的載體，如能夠大大提高如如硝苯地平、尼群地平、布洛芬、多烯紫杉醇等不易溶解的藥物的溶解度，促進(jìn)這些藥物的吸收,有效提高其生物利用度。作固體分散劑載體應(yīng)用作吸收促進(jìn)劑由于泊洛沙姆188進(jìn)人體內(nèi)后能夠形成凝膠大大應(yīng)用作乳膏劑、栓劑基質(zhì)不少固體型號的泊洛沙姆可作基質(zhì)使用，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188較常用。在栓劑中一般是泊洛沙姆407、泊洛沙姆188各占15%～20%。常用量4%～10%，有時(shí)高達(dá)90%。上市產(chǎn)品有灰黃霉素乳膏劑、復(fù)方滅滴靈栓、消炎痛栓、阿司匹林栓等。醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用具可溶性，能促進(jìn)藥物的吸收作基質(zhì)使用起到緩釋與延效的作用應(yīng)用作乳膏劑、栓劑基質(zhì)不少固體型號的泊洛沙姆可作基質(zhì)使用，泊應(yīng)用糖尿病糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。泊洛沙姆基質(zhì)制備胰島素栓劑-糖尿病治療應(yīng)用糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰應(yīng)用泊洛沙姆作胰島素栓劑基質(zhì)-增加降糖作用直腸內(nèi)PH值接近中性或微堿性，且水解酶活性低，藥物極少被破壞。日可基本避免肝臟的首過效應(yīng)。胰島素是大分子藥物，直腸內(nèi)吸收相對困難，因而要加入促吸收劑，以提高生物利用度。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用泊洛沙姆做基質(zhì)，制備的胰島素栓劑降糖作用大大改善。另有人制得了一系列含脫氧膽酸、?；悄憠A鈉等的栓劑，每枚含胰島素50單位，直腸給藥于糖尿病兔，其降糖作用相當(dāng)于皮下注射40單位胰島素的56%，顯示出良好的生物利用度。應(yīng)用泊洛沙姆作胰島素栓劑基質(zhì)-增加降糖作用直腸內(nèi)PH值接近中應(yīng)用目前含20%~30%的泊洛沙姆的凝膠不具有眼刺激性和毒性，具擬粘液性質(zhì)和光學(xué)透明性，可用于淚液替代物。由于泊洛沙姆凝膠溫度較低，常與泊洛沙姆188聯(lián)合使用，以提高其膠凝溫度。Poloxamer407凝膠骨架中有望成為匹魯卡品等疏水性藥物的眼部緩釋給藥系統(tǒng)，可作為眼科新型長效制劑，滴眼次數(shù)少，使用方便。眼部給藥系統(tǒng)的應(yīng)用醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用與傳統(tǒng)的滴眼劑相比,水凝膠在眼部有更長的滯留時(shí)間與傳統(tǒng)的軟膏劑相比,更容易被病人接受,病人的順應(yīng)性更好具有很高的安全性,毒性低,無刺激過敏性,生物兼容性好應(yīng)用目前含20%~30%的泊洛沙姆的凝膠不具有眼刺激性和毒性應(yīng)用聚合物微球進(jìn)入人體后易被白細(xì)胞所吞噬,泊洛沙姆可用于阻止含藥微粒被巨噬細(xì)胞吞噬,從而增加其在血液系統(tǒng)的停留時(shí)間。泊洛沙姆能夠降低血粘度,降低血細(xì)胞的聚合反應(yīng),預(yù)防血栓的形成,此外能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和局勢細(xì)胞的浸潤,有效地降低炎癥反應(yīng)。其他生物學(xué)活性的應(yīng)用醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用聚合物微球進(jìn)入人體后易被白細(xì)胞所吞噬,泊洛沙姆可用于阻止應(yīng)用在化妝品中作乳化劑、潤濕劑和香精的增溶劑等，用于淋浴乳、卸妝水、洗面奶。在牙膏中也可作為基質(zhì)材料使用。其他領(lǐng)域應(yīng)用可用在乳業(yè)、釀酒業(yè)和軟飲料行業(yè)的清洗劑，從機(jī)器的金屬部分清除鐵屑和薄片的清洗劑及其他工業(yè)清洗劑中；也可在碟機(jī)清洗劑和漂清助劑中用作低泡表面活性劑和消泡劑。在香料濃縮物用作穩(wěn)定劑、增溶劑、消泡劑和濕潤劑。用于發(fā)酵工藝作乳化劑。應(yīng)用在化妝品中作乳化劑、潤濕劑和香精的增溶劑等，用于淋浴乳、應(yīng)用1.瑞格列奈二甲雙胍片適應(yīng)癥:用于飲食控制及運(yùn)動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴性)患者。瑞格列奈(Repaglinide)為非磺酸脲類結(jié)構(gòu)的胰島素分泌促進(jìn)劑由丹麥NovoNordisk(諾和諾德)和BoehringerIngelheim(勃林格殷格翰)公司聯(lián)合開發(fā)的，1998年在美國首次上市，2000年已在中國上市，商品名為諾和龍。國內(nèi)廠商江蘇豪森藥業(yè)的瑞格列奈產(chǎn)品商品名為孚萊迪。應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用1.瑞格列奈二甲雙胍片應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物應(yīng)用1.瑞格列奈二甲雙胍片原研工藝分析:瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍分開制粒，篩分出相似的粒度，總混壓片。泊洛沙姆、葡甲胺和波拉克林鉀為關(guān)鍵輔料。粘合劑中加入泊洛沙姆和葡甲胺(增溶)可能也加入了乙醇(瑞格列奈在乙醇中溶解度好)為了增溶讓瑞格列奈溶解。應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用1.瑞格列奈二甲雙胍片應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物應(yīng)用2.丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液(Propofol-Lipuro@）。與LCT脂肪乳相比，丙泊酚LCT/MCT脂肪乳能更快地提供能量，并具有良好的肝臟耐受性、更快的甘油三酯清除率和減輕LCT脂肪乳帶來的注射疼痛等優(yōu)點(diǎn)。目前，上市的丙泊酚微乳注射液(Aquafol@)的乳化劑為聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol@HSl5)，助乳化劑為四氫呋喃、聚乙二醇醚和泊洛沙姆188。但該微乳也會產(chǎn)生顯著的注射痛。研究表明此注射疼痛是由較多的游離藥物引起，而非輔料所致。應(yīng)用泊洛沙姆作為輔料的已上市的藥物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)用2.丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液(Propofol-Lipu4結(jié)構(gòu)與性質(zhì)4結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)泊洛沙姆188Poloxamer188結(jié)構(gòu)與性質(zhì)泊洛沙姆188結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在共聚物中氧乙烯單元（a）為75~85，氧丙烯單元（b）為25～30，氧乙烯（EO）含量79.9%~83.7%，平均分子量為7680~9510。泊洛沙姆188為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在共聚物中氧乙烯單元（a）為75~85，氧丙烯單元結(jié)構(gòu)與性質(zhì)泊洛沙姆407Poloxamer407結(jié)構(gòu)與性質(zhì)泊洛沙姆407結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在共聚物中氧乙烯單元（a）為101，氧丙烯單元（b）為56，氧乙烯（EO）含量71.5%～74.9%，平均分子量為9840～14600。泊洛沙姆407本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在共聚物中氧乙烯單元（a）為101，氧丙烯單元（b結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)5.0~7.4(2.5%w/v水溶液)泊洛沙姆188在1%w/v水溶液，以及10%的w/v水溶液中>100℃。1.06g/cm3(25℃)260℃，0.5--30;泊洛沙姆188為29。泊洛沙姆124為16℃;泊洛沙姆188為52-57℃;泊洛沙姆237為49℃;泊洛沙姆338為57℃;泊洛沙姆407為52-57℃。通常不超過0.5%w/V水，僅在相對濕度較大的情況下吸濕超過80%。Ph濁點(diǎn)密度閃點(diǎn)HLB值熔點(diǎn)含水率結(jié)構(gòu)與性質(zhì)5.0~7.4(2.5%w/v水溶液)Ph濁結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

溶解度因poloxamer類型而異表面張力19.8mN/m（19.8dynes/cm）在0.1%的w/v波洛沙姆188水溶液中（25℃）24.0mN/m（24.0dynes/cm）在0.01%的w/v波洛沙姆188水溶液中（25℃）26.0mN/m（26.0dynes/cm）為0.001%w/v波洛沙姆水溶液中（25℃）粘度（動力學(xué)）1000mPas（1000cP）波洛沙姆188在77℃時(shí)溶化結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

溶解度因poloxamer類型而異表面張力19.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

穩(wěn)定和儲存條件泊洛沙姆是穩(wěn)定的材料。在酸、堿和金屬離子的水溶液中是穩(wěn)定的。然而，霉菌易在水溶液中生長。散裝材料應(yīng)該儲存在一個(gè)密封的容器中，放置于陰涼干燥的地方。不相容性根據(jù)相對濃度，泊洛沙姆188與苯酚和苯甲酸不相容。結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

穩(wěn)定和儲存條件泊洛沙姆是穩(wěn)定的材料。不相容性根據(jù)5泊洛沙姆的修飾與改性5泊洛沙姆的修飾與改性泊洛沙姆的修飾與改性

發(fā)明所述方法為在泊洛沙姆水溶液中,利用強(qiáng)還原劑KBH4溶液、NaBH4溶液或者綠茶溶液還原Fe2+得到Fe0。本發(fā)明采用泊洛沙姆對納米零價(jià)鐵進(jìn)行改性,通過泊洛沙姆在水溶液中的自組裝形成膠束,實(shí)現(xiàn)對納米材料的穩(wěn)定化,制得的納米粒子分散性能好,反應(yīng)活性高,克服了其在水中易團(tuán)聚、在空氣中易氧化的缺點(diǎn)。對污染物的去除能力遠(yuǎn)高于未改性的納米零價(jià)鐵粒子,且對環(huán)境友好，不會產(chǎn)生二次污染,制備所需設(shè)備簡單、工藝簡便,可廣泛應(yīng)用于環(huán)境污染的處理和環(huán)境修復(fù)領(lǐng)域。納米零價(jià)鐵和環(huán)境友好型膠束泊洛沙姆泊洛沙姆的修飾與改性

發(fā)明所述方法為在泊洛沙姆水溶液中,利用泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

采用雙水相系統(tǒng)中的懸浮交聯(lián)方法制備親水性聚合物泊洛沙姆微球。以甲基丙烯酰氯對泊洛沙姆化學(xué)改性，得到具有聚合反應(yīng)活性的雙官能團(tuán)大單體。將大單體水溶液分散在多糖或無機(jī)鹽水溶液中形成穩(wěn)定的W/W分散體系，用氧化-還原引發(fā)劑引發(fā)分散相中大單體聚合，制備了粒徑在<100μm的交聯(lián)水凝膠微球，雙水相的組成能影響微球的粒徑和平衡溶脹率。溫度也是影響水凝膠溶脹的重要因素。由于制備中避免使用有機(jī)溶劑和另外加入表面活性劑，微球可望用于穩(wěn)定性差的藥物釋放的載體。雙水相中制備交聯(lián)泊洛沙姆親水凝膠微球泊洛沙姆的修飾與改性

采用雙水相系統(tǒng)中的懸浮交聯(lián)方法制備親水泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

通過泊洛沙姆188引發(fā)L-天冬氨酸-β-芐酯-N-羧酸酐(BLA-NCA)開環(huán)聚合，合成一種新型的藥物載體材料PBLA-POLO-PBLA嵌段共聚物。PBLA-POL0-PBLA嵌段共聚物可以通過芐酯的水解，增加泊洛沙姆的可塑性，與不同靶向基團(tuán)或藥物反應(yīng)以合成更多更優(yōu)的載體材料，具有良好的應(yīng)用前景。聚天冬氨酸芐酯修飾的泊洛沙姆納米粒泊洛沙姆的修飾與改性

通過泊洛沙姆188引發(fā)L-天冬氨酸-β泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

泊洛沙姆的修飾與改性

使用琥珀酰亞胺碳酸脂法將P407連接在PEI的氨基上，得到新聚合物,將該聚合物與DNA形成復(fù)合物，復(fù)合物的細(xì)胞毒性隨著N／P值的增加而增大，新聚合物其細(xì)胞毒性顯著低于未修飾的PEI。新聚合物在高N／P值時(shí)仍能保持較高的轉(zhuǎn)染效率。結(jié)論：泊洛沙姆407修飾的PEI可以作為一種有效的非病毒基因載體。泊洛沙姆407修飾聚乙烯亞胺(PEI)泊洛沙姆的修飾與改性

使用琥珀酰亞胺碳酸脂法將P407連接在6合成與修飾6合成與修飾合成泊洛沙姆(Poloxamer)是一類由聚氧乙烯(PEO)、聚氧丙烯(PPO)組成的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚非離子型三嵌段共聚物，是一種新型的高分子非離子表面活性劑，其親油基為聚氧丙烯，親水基為聚氧乙烯，相對分子質(zhì)量分布范圍為1000～7000。非離子型表面活性劑在水溶液中不電離，其親水基主要是由具有一定數(shù)量的含氧基團(tuán)(醚基或羥基)與水構(gòu)成氫鍵從而實(shí)現(xiàn)溶解，正是這一特點(diǎn)決定了非離子型表面活性劑在某些方面比離子型優(yōu)越。泊洛沙姆系列包含30多種含不同PPO，PEO嵌段比例的聚合物，均具有表面活性。其中，泊洛沙姆407(pluronicF127，PF127)和泊洛沙姆188(pluronicF68，PF68)，是近年來新劑型和新傳遞系統(tǒng)研究的主要給藥載體之一。泊洛沙姆合成泊洛沙姆(Poloxamer)是一類由聚氧乙烯(P合成本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。在共聚物中氧乙烯單元（a）為75~85，氧丙烯單元（b）為25～30，氧乙烯（EO）含量79.9%~83.7%，平均分子量為7680~9510。泊洛沙姆188合成本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-合成本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由環(huán)氧丙烷和丙二醇反應(yīng)，形成聚氧丙烯二醇，然后加入環(huán)氧乙烷形成嵌段共聚物。在共聚物中氧乙烯單元（a）為101，氧丙烯單元（b）為56，氧乙烯（EO）含量71.5%～74.9%，平均分子量為9840～14600。泊洛沙姆407合成本品為α-氫-ω-羥基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-合成使泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物與第一甲基丙烯酸酯化試劑在經(jīng)第一自由基抑制劑穩(wěn)定的溶劑存在下反應(yīng)以形成第一反應(yīng)產(chǎn)物，且進(jìn)一步使第一反應(yīng)產(chǎn)物與有機(jī)堿和經(jīng)第自由基抑制劑穩(wěn)定的第二甲基丙烯酸酯化試劑反應(yīng)以形成第二反應(yīng)產(chǎn)物,其中所述第一自由基抑制劑是與所述第二自由基抑制劑不同的化合物。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，第一和第二甲基丙烯酸酯化試劑可以是相同的,或可以是不同的。

自由基可聚合的烯鍵式不飽和泊洛沙姆和泊洛沙胺的合成合成使泊洛沙姆或泊洛沙胺化合物與第一甲基丙烯酸酯化試劑在經(jīng)合成這個(gè)發(fā)明描述了一種以商業(yè)規(guī)模批量形成自由基可聚合末端官能化泊洛沙姆和泊洛沙胺的新合成方法，其使用抑制劑二元體系來消除高分子量雜質(zhì)的形成。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在商業(yè)規(guī)模合成過程期間所形成的無機(jī)雜質(zhì)通過使用樹脂材料得以去除。自由基可聚合的烯鍵式不飽和泊洛沙姆和泊洛沙胺的合成合成這個(gè)發(fā)明描述了一種以商業(yè)規(guī)模批量形成自由基可聚合末端官修飾設(shè)計(jì)合成用甘草次酸修飾常用的藥用高分子材料泊洛沙姆，并制備納米粒，控制納米粒的粒徑約200nm,可將納米粒被動靶向于肝臟，其中的甘草次酸可將納米粒主動靶向于肝臟，發(fā)揮主動作用。納米球通過被動和主動靶向作用可增加療效，降低毒副作用，提高抗癌藥的治療指數(shù)。1.売聚糖/甘草次酸修飾泊洛沙姆復(fù)合藥物納米球?qū)Ω坞狭黾?xì)胞的靶向研究修飾設(shè)計(jì)合成用甘草次酸修飾常用的藥用高分子材料泊洛沙姆，修飾合成甘草次酸修飾的泊洛沙姆。方法采用改進(jìn)的蓋布瑞爾合成法（Gabrielsynthesis)。將泊洛沙姆的輕基用對甲苯磺酰氯活化，生成的對甲苯磺釀泊洛沙姆(Poloxamer-OTs)，用鄰苯二甲酷亞胺鉀引入氨基，最后肼解除去鄰苯二甲酰基，得到雙端氣基泊洛沙姆(P〇I〇xamer-NH2)。然后將甘草次酸與Poloxamer-NH2反應(yīng)，甘草次酸先在催化劑的反應(yīng)下活化羧基，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與P〇l〇xamer-NH2反應(yīng)，生成大分子材料甘草次酸-端氨基泊洛沙姆(GA-NH-POLO)。通過1HNMR、IR確定材料的分子結(jié)構(gòu)，并選取L929和QGY-7703兩種細(xì)胞分別對材料做細(xì)胞毒性試驗(yàn)，結(jié)果表明材料無細(xì)胞毒性。1.売聚糖/甘草次酸修飾泊洛沙姆復(fù)合藥物納米球?qū)Ω坞狭黾?xì)胞的靶向研究修飾合成甘草次酸修飾的泊洛沙姆。方法采用改進(jìn)的蓋布瑞爾合修飾大鼠尾靜脈分別注射蜂毒素溶液(MLT-I)、2%及5%Poloxamer188修飾的蜂毒素脂質(zhì)體(MLT-LIPO-2%和MLT-LIPO-5%),采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法測定大鼠體內(nèi)的蜂毒素。采用Kinetica4.4統(tǒng)計(jì)軟件,經(jīng)統(tǒng)計(jì)矩?cái)M合后,比較得到結(jié)論：經(jīng)poloxamer188修飾后的脂質(zhì)體顯著延長了藥物在大鼠體內(nèi)的駐留時(shí)間,提高了藥物的生物利用度,且與膜修飾劑的用量有一定的正相關(guān)性。2.泊洛沙姆188修飾的蜂毒素脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)修飾大鼠尾靜脈分別注射蜂毒素溶液(MLT-I)、2%及5修飾使用琥珀酰亞胺碳酸脂法將P407連接在PEI的氨基上,得到新聚合物,通過~1H-NMR確定新聚合物的結(jié)構(gòu),將該聚合物與DNA形成復(fù)合物,測定復(fù)合物的zeta電位,MTT法考察復(fù)合物的細(xì)胞毒性,使用質(zhì)粒pGL3-1us作為報(bào)告基因,測定蟲熒光素酶活性評價(jià)復(fù)合物對Hela細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率。得到結(jié)果復(fù)合物的細(xì)胞毒性隨著N/P值的增加而增大,新聚合物其細(xì)胞毒性顯著低于