中藥注射劑藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制要點

1、中藥注射劑藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制要點附件 :中藥注射劑藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制要點本控制要點結(jié)合國家局關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知相關(guān)質(zhì)量控制要點及基本技術(shù)要求對上市中藥注射劑再評價特別是生產(chǎn)、質(zhì)量重點控制環(huán)節(jié)的研究提出基本要求。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以提高中藥注射劑的安全性、質(zhì)量可控性及穩(wěn)定性為目的參考本要點對上市中藥注射劑進(jìn)行再研究、再評價。一、信息建檔1. 企業(yè)應(yīng)按要求進(jìn)行建立檔案做好信息上傳工作。2. 中藥注射劑的處方組成及用量應(yīng)與國家標(biāo)準(zhǔn)或國家批準(zhǔn)的一致。3. 中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背。否則應(yīng)提供相關(guān)的批準(zhǔn)證明文件。4. 若生產(chǎn)工藝與“注射劑處方和工藝核

2、查”意見不一致應(yīng)說明原因。二、生產(chǎn)研究, 一, 原料1. 中藥注射劑處方中的原料應(yīng)為具有法定標(biāo)準(zhǔn)的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料應(yīng)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后僅供制備該制劑用。中藥注射劑使用的中藥材應(yīng)為凈藥材。如果標(biāo)準(zhǔn)中明確為飲片、提取物等則其內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括含量、有害有毒物質(zhì)、專屬性鑒別等中藥材相關(guān)質(zhì)量要求。2. 應(yīng)采取有效措施保證中藥材質(zhì)量的穩(wěn)定。應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等建立相對穩(wěn)定的1藥材基地并加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制盡可能采用規(guī)范化種植 ,GAP, 的藥材。藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多種基原的應(yīng)通過研究或比對方法固定

3、使用其中一種基原的藥材。無人工栽培藥材的應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個基原或產(chǎn)地的應(yīng)提供充分的研究資料并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。需要產(chǎn)地加工的應(yīng)固定或控制藥材產(chǎn)地加工方法 , 清洗、加工及干燥等 , 控制產(chǎn)地加工質(zhì)量。同時應(yīng)避免硫黃熏蒸等行為。凈藥材處理 : 應(yīng)通過驗證研究制訂合理凈藥材處理、炮制方法 , 中藥注射劑一般不應(yīng)購進(jìn)飲片投料。確需要購進(jìn)飲片投料應(yīng)有控制中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證措施包括藥材來源、飲片炮制方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及要求等 ( 藥材要求同上 ) 。企業(yè)應(yīng)開展藥材質(zhì)量均一性方面的研究并建立相關(guān)制度、工作措施或程序保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。3. 中藥注射劑所用中藥材或提取物應(yīng)

4、根據(jù)質(zhì)量控制的要求及各工藝流程要求完善其內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及工藝流程控制要求必要時增加相關(guān)質(zhì)量控制項目如指紋圖譜、浸出物檢查等保證藥材和提取物的質(zhì)量。4. 處方中含國家標(biāo)準(zhǔn)收載提取物的應(yīng)嚴(yán)格管理。如提取物已按原料藥管理應(yīng)固定來源嚴(yán)格進(jìn)行供應(yīng)商審計其生產(chǎn)條件應(yīng)符合 GMP要求。應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、原料執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等。應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量回顧分析以評估質(zhì)量穩(wěn)定性和可控性。應(yīng)建立回訪或其他控制質(zhì)量的合理制度及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)了解和控制供應(yīng)商生產(chǎn)條件變化帶來質(zhì)量變化。如未按原料藥管理中藥注射劑一般不應(yīng)外購提取物投料。, 二, 原料外的其它物料1. 中藥注射劑用輔料的種類及用量應(yīng)與國

5、家標(biāo)準(zhǔn)一致。包裝材料2應(yīng)與批準(zhǔn)的一致。2. 輔料、直接接觸藥品的包裝材料 , 簡稱“內(nèi)包材” , 及其他相關(guān)物料 , 包括吸附劑、脫色劑、澄清劑、惰性氣體及生產(chǎn)用的溶劑等 , 應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行供應(yīng)商審計固定生產(chǎn)企業(yè)。應(yīng)能提供其資質(zhì)證明文件、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等 , 進(jìn)口輔料、包材還應(yīng)提供進(jìn)口注冊證。應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量回顧分析以評估質(zhì)量穩(wěn)定性和可控性。應(yīng)建立回訪或其他控制質(zhì)量的合理制度及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)了解和控制供應(yīng)商生產(chǎn)條件變化帶來質(zhì)量變化。3. 注射劑用輔料應(yīng)符合法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn) , 注射用 , 或注射用要求。必要時應(yīng)進(jìn)行精制 , 工藝應(yīng)經(jīng)驗證 , 并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制度。如使用吐溫,80

6、 作為增溶劑的應(yīng)進(jìn)行研究制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并規(guī)定用量范圍。內(nèi)包材應(yīng)符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求必要時應(yīng)進(jìn)行相溶性研究。4. 生產(chǎn)工藝過程所用溶劑應(yīng)符合藥用要求按規(guī)定進(jìn)行管理。中藥注射劑的回收溶劑重復(fù)使用 , 套用 , 應(yīng)嚴(yán)格管理。如套用應(yīng)通過研究分析制定合理標(biāo)準(zhǔn)、儲存要求、使用范圍及可重復(fù)回收頻次?；厥杖軇┮话悴煌扑]交叉使用。如交叉使用應(yīng)進(jìn)行充分研究。, 三, 生產(chǎn)環(huán)節(jié)控制1、中藥注射劑處方組成及用量應(yīng)與國家標(biāo)準(zhǔn)一致。使用未烘干藥材投料應(yīng)有充分驗證數(shù)據(jù)證明用量與標(biāo)準(zhǔn)一致。2. 中藥注射劑生產(chǎn) , 從處方投料到滅菌 , 應(yīng)連續(xù)按批生產(chǎn)。凈藥材或炮制后的藥材到投料提取到濃縮濃縮后的浸膏或提取物到配制配制到

7、滅菌等環(huán)節(jié)如不連續(xù)生產(chǎn)尤其是濃縮后的浸膏或提取物儲存到配制生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)在建立科學(xué)的、有效的、可控的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上深入研究儲存前后質(zhì)量穩(wěn)定性方面、細(xì)菌污染方面、儲存要求方面等并經(jīng)充分驗證。33. 中藥注射劑應(yīng)按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細(xì)節(jié)及相關(guān)質(zhì)控要求生產(chǎn)并強(qiáng)化物料平衡和偏差管理保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的原理及主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)固定。應(yīng)提供實際生產(chǎn)工藝規(guī)程、近期連續(xù) 5 批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄及檢驗報告。洗灌封設(shè)備應(yīng)與生產(chǎn)工藝相匹配尤其洗瓶速度與烘干能力應(yīng)匹配。5. 生產(chǎn)工藝過程中應(yīng)對高分子雜質(zhì)進(jìn)行控制。如采用超濾等方法應(yīng)經(jīng)超濾前后的對比研究等方法驗證明確相關(guān)方法和條件 , 如濾

8、器、濾材的技術(shù)參數(shù) , 包括濾材的材質(zhì)、孔徑及孔徑分布、流速、壓力等 , 等 , 并證明不影響藥品的有效成分。及說明濾膜完整性測試的方法及儀器。生產(chǎn)工藝過程中可在不影響藥品有效成分的前提下去除無效的已知毒性成分并進(jìn)行相應(yīng)研究。6. 生產(chǎn)的全過程均應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行 GMP相關(guān)要求重點對中藥注射劑生產(chǎn)中的微生物負(fù)荷、熱原 , 或細(xì)菌內(nèi)毒素 , 污染嚴(yán)格管理和控制。對原輔料、中間體的微生物負(fù)荷、熱原 , 或細(xì)菌內(nèi)毒素 , 污染情況進(jìn)行研究設(shè)臵合理監(jiān)控點并制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)研究并明確規(guī)定除熱原 ( 或細(xì)菌內(nèi)毒素 ) 的方法及條件如活性炭的用量、處理方法、加入時機(jī)、加熱溫度及時間等并考察除熱原效果及對藥物成分的

9、影響。如滅菌 F<8 或除菌分裝的中藥注射劑應(yīng)通過除菌過濾等方式0來保證無菌控制建立滅/ 除菌前微生物負(fù)載控制標(biāo)準(zhǔn)及要求并嚴(yán)格執(zhí)行。同時對灌裝環(huán)境及背景嚴(yán)格控制灌裝過程應(yīng)實時監(jiān)控微生物。應(yīng)提供充分的滅菌工藝驗證資料證明采用可靠的滅菌方法和條件保證制劑的無菌保證水平符合要求, 小容量注射劑及粉針劑的微4,3 生物存活概率不得高于10, 大容量注射劑的微生物存活概率不得高,6 于 10, 。滅菌工藝驗證應(yīng)結(jié)合中藥注射劑品種的特點通過驗證制訂合理控制措施及取樣制度等。7. 質(zhì)量檢驗和不合格調(diào)查處理。中藥注射劑內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)及注射劑通則要求還應(yīng)制定合理內(nèi)控項目或標(biāo)準(zhǔn)。如熱原 ( 或細(xì)菌內(nèi)毒素 ) 等安全性項目應(yīng)結(jié)合臨床使用實際制定合理的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少應(yīng)包括性狀、浸出物或總固體、含量、指紋圖譜、微生物等指標(biāo)。生產(chǎn)中出現(xiàn)中間體或成品不合格情況應(yīng)開展相應(yīng)的研究分析工作。, 四, 開展產(chǎn)品年度質(zhì)量報告工作?；仡?2008 年批次產(chǎn)品物料、中間體、成品質(zhì)量檢驗和生產(chǎn)控制等情況結(jié)合產(chǎn)品的不良反應(yīng)