藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件

第9章基于生物信息學(xué)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)綜合應(yīng)用舉例第9章基于生物信息學(xué)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)綜合應(yīng)用舉例疾病對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅

疾病對(duì)人類的健康和生存構(gòu)成重大威脅，是各國(guó)面臨的最重要的社會(huì)問(wèn)題之一。全球僅癌癥患者就超過(guò)4000萬(wàn)人。我國(guó)目前每年新增癌癥患者已超過(guò)160萬(wàn)人，現(xiàn)有腫瘤患者至少300～400萬(wàn)人，年死亡人數(shù)超過(guò)130萬(wàn)。疾病對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅疾病對(duì)人類的健康和生存構(gòu)成重大威中國(guó)十大常見(jiàn)疾病死亡率排行榜

排位

疾病死亡原因

占死亡總數(shù)(%)1

惡性腫瘤

22.17%2

腦血管病

22.63%3

心臟病

16.77%4

呼吸系統(tǒng)疾病

14.09%5

損傷、中毒

6.18%6

消化系統(tǒng)疾病

3.10%7

內(nèi)分泌,營(yíng)養(yǎng)代謝系統(tǒng)

2.66%8

泌尿、生殖系病

1.49%9

精神病

1.16%10

神經(jīng)病

0.97%中國(guó)十大常見(jiàn)疾病死亡率排行榜

排位

疾病死亡原疾病的威脅亟待新的有效藥物當(dāng)前，藥物治療依然是疾病控制的最常用的手段，因此也是最有市場(chǎng)前景的產(chǎn)業(yè)。目前全球醫(yī)藥市場(chǎng)總額已達(dá)6000億美元。疾病的威脅亟待新的有效藥物當(dāng)前，藥物治療依然是疾病控制的最常藥物的發(fā)展史藥物學(xué)（哲學(xué)）《神農(nóng)本草經(jīng)》至《本草綱目》，通過(guò)口嘗身受的方法，用樸素的唯物論解釋藥物的作用，并對(duì)藥物進(jìn)行篩選和評(píng)定，對(duì)藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味、功能和應(yīng)用進(jìn)行記載。

藥理學(xué)（科學(xué)）通過(guò)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)來(lái)解釋藥物的作用，觀察藥物對(duì)生理功能的影響，從植物藥中提取有效成分和合成新藥。隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，使藥理學(xué)從整體、器官、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平進(jìn)入到分子水平。藥物的發(fā)展史藥物學(xué)（哲學(xué)）中醫(yī)學(xué)說(shuō)

四氣：寒、熱、溫、涼五味：辛、甘、酸、苦、咸

歸經(jīng)學(xué)說(shuō)：把藥物作用與臟腑經(jīng)絡(luò)的病變部位聯(lián)系起來(lái)

中醫(yī)學(xué)說(shuō)四氣：寒、熱、溫、涼新藥開(kāi)發(fā)的流程

藥物作用靶標(biāo)確定

->藥物作用模型確立

->小分子化合物設(shè)計(jì)

->內(nèi)外藥效分析

->臨床前及臨床研究

->新藥證書新藥開(kāi)發(fā)的流程藥物作用靶標(biāo)確定從藥物靶標(biāo)到新藥證書從藥物靶標(biāo)到新藥證書新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力完成整個(gè)新藥上市流程的成功率僅約0.01%~0.02%，整個(gè)開(kāi)發(fā)的時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)十年以上，開(kāi)發(fā)費(fèi)用通常在三億美元以上。有待發(fā)展新的方法縮短藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程，增加藥物有效性，并降低副作用。事先確定靶向特定疾病有關(guān)的靶標(biāo)分子是現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力完成整個(gè)新藥上市流程的成功率僅約0.01基于靶標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)方法——發(fā)現(xiàn)有效的藥物是瓶頸通過(guò)有顯著藥理作用的藥物，經(jīng)過(guò)分子藥理學(xué)研究，最終認(rèn)識(shí)藥靶。由于規(guī)模、速度和耗費(fèi)等因素的限制，很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模和高效率。新藥開(kāi)發(fā)——新的藥靶發(fā)現(xiàn)成為瓶頸隨著人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)達(dá)到分子水平，以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的藥物篩選包括模型的建立及化合物的合成和收集，使基于機(jī)理的藥物發(fā)現(xiàn)成為可能。基于靶標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)方法——發(fā)現(xiàn)有效的藥物是瓶頸實(shí)驗(yàn)方法常見(jiàn)的用于藥靶發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)方法包括：微生物基因組學(xué)、差異蛋白質(zhì)組學(xué)、核磁共振技術(shù)、細(xì)胞芯片技術(shù)、RNAi技術(shù)、基因轉(zhuǎn)染技術(shù)和基因敲除動(dòng)物等。實(shí)驗(yàn)方法常見(jiàn)的用于藥靶發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)方法包括：微生物基因組學(xué)、差生物信息學(xué)方法的重要作用隨著組學(xué)數(shù)據(jù)的積累，僅憑實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)不能滿足高通量大規(guī)模數(shù)據(jù)分析的需求。在藥物研發(fā)過(guò)程中，生物信息學(xué)方法對(duì)于相關(guān)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、分析和處理，以及如何有效地發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證新的藥靶，發(fā)揮了重要的作用。生物信息學(xué)方法的重要作用隨著組學(xué)數(shù)據(jù)的積累，僅憑實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)內(nèi)容提要1.藥物靶標(biāo)的定義和特點(diǎn)2.藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)基因組方法轉(zhuǎn)錄組方法蛋白質(zhì)組方法代謝組方法系統(tǒng)生物學(xué)方法3.藥物靶標(biāo)的驗(yàn)證4.以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)內(nèi)容提要1.藥物靶標(biāo)的定義和特點(diǎn)藥物研發(fā)的幾個(gè)基本概念疾病相關(guān)基因生物標(biāo)志物藥物作用靶標(biāo)先導(dǎo)化合物藥物研發(fā)的幾個(gè)基本概念疾病相關(guān)基因癌基因定義癌基因是人類或動(dòng)物細(xì)胞固有的一類基因，又稱轉(zhuǎn)化基因，它們一旦活化便能促使人或動(dòng)物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。發(fā)現(xiàn)新的癌癥相關(guān)基因是癌癥研究的主要目標(biāo)之一，也是發(fā)現(xiàn)潛在藥靶的基礎(chǔ)。癌基因定義癌基因是人類或動(dòng)物細(xì)胞固有的一類基因，又稱轉(zhuǎn)化基因藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件常見(jiàn)疾病對(duì)應(yīng)的生物標(biāo)志物常見(jiàn)疾病對(duì)應(yīng)的生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物的類型及作用生物標(biāo)志物的類型及作用1.藥物靶標(biāo)定義

藥物靶標(biāo)是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子，如某些蛋白質(zhì)和核酸等。藥靶必須具備的最基本的性質(zhì)：特異性

可藥性1.藥物靶標(biāo)定義藥物靶標(biāo)是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)1.屬于生物學(xué)大分子（通常為蛋白質(zhì)），可以單獨(dú)存在或形成聚合體存在；2.具有可與其他特定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)（外源性或內(nèi)源性物質(zhì)，主要為小分子）結(jié)合的部位或位點(diǎn)；3.該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以發(fā)生變化，而且是在與具有特異性結(jié)構(gòu)的物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的；藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)1.屬于生物學(xué)大分子（通常為蛋白質(zhì)），可藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)4.該大分子可以通過(guò)結(jié)構(gòu)的變化，在生理?xiàng)l件下發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能，引起機(jī)體某些功能或表現(xiàn)的變化；5.該物質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)變化產(chǎn)生的生理效應(yīng)在復(fù)雜調(diào)節(jié)過(guò)程或作用通路中具有主導(dǎo)作用；6.病理?xiàng)l件下該物質(zhì)的表達(dá)量、活性、結(jié)構(gòu)或特性可以發(fā)生變化，這種變化可以是原發(fā)性的量變，也可以是繼發(fā)性的。7.在體內(nèi)可能存在內(nèi)源性與之結(jié)合的小分子（內(nèi)源性配基）或外源性配基，其配基具有藥理作用且已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)4.該大分子可以通過(guò)結(jié)構(gòu)的變化，在生理?xiàng)l件藥靶發(fā)揮作用的幾個(gè)要點(diǎn)藥物分子和致病分子在靶標(biāo)上存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制；藥物通常由代謝產(chǎn)物起作用，作用部位、濃度和時(shí)間都很重要；將疾病組織和正常組織進(jìn)行比較，在疾病時(shí)上調(diào)的蛋白質(zhì)可作為生物標(biāo)志物，下調(diào)的蛋白質(zhì)可能作為藥靶。藥靶發(fā)揮作用的幾個(gè)要點(diǎn)藥物分子和致病分子在靶標(biāo)上存在競(jìng)爭(zhēng)性抑預(yù)期藥物靶標(biāo)數(shù)目隨著超過(guò)上百個(gè)真核和原核生物的基因組被完整測(cè)序，人們有機(jī)會(huì)對(duì)基因進(jìn)行大規(guī)模的分析和篩選，據(jù)估計(jì)整個(gè)人類基因組中約有10%與疾病相關(guān)，從而導(dǎo)致約3000個(gè)潛在的藥物靶標(biāo)。同時(shí)，還有成千上萬(wàn)個(gè)來(lái)自于微生物和寄生生物的蛋白質(zhì)，可作為傳染病治療的藥靶。預(yù)期藥物靶標(biāo)數(shù)目隨著超過(guò)上百個(gè)真核和原核生物的基因組被完整測(cè)已知藥物靶點(diǎn)數(shù)目

對(duì)已上市的多種藥物進(jìn)行分析，僅發(fā)現(xiàn)500個(gè)左右藥物靶標(biāo)已知藥物靶點(diǎn)數(shù)目對(duì)已上市的多種藥物進(jìn)行分析，僅發(fā)現(xiàn)500個(gè)兩種觀點(diǎn)并存正：在所有的人類基因產(chǎn)物中僅有2%成功的發(fā)展為小分子藥物的靶標(biāo)，存在大量的潛在靶標(biāo)有待發(fā)現(xiàn)！反：隨著新的靶標(biāo)藥物研發(fā)的失敗率不斷增加，最初的熱情逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榭只徘榫w，“基因組學(xué)相關(guān)的藥物靶標(biāo)不僅增加了研發(fā)藥物的數(shù)量，也增加了研發(fā)藥物的成本”。兩種觀點(diǎn)并存正：在所有的人類基因產(chǎn)物中僅有2%成功的發(fā)展為小2.藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)2.1基因組方法2.2轉(zhuǎn)錄組方法2.3蛋白質(zhì)組方法2.4代謝組方法2.5系統(tǒng)生物學(xué)方法2.藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)2.1基因組方法

藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件2.1基因組方法目前，已分析并公開(kāi)了600種生物的全基因組序列，其中170種為真核生物。更有意義的是人類基因組全序列分析的完成，功能基因組研究的不斷深入，在為闡明生命的本質(zhì)提供了海量的生物信息資源的同時(shí)也為藥靶的發(fā)現(xiàn)提供了豐富的礦藏。2.1基因組方法目前，已分析并公開(kāi)了600種生物的全基因組現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)疾病是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果人類疾病都是：“基因病”經(jīng)典單基因病多基因病獲得性基因病現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)人類疾病都是：“經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€(gè)基因位點(diǎn)上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因病：涉及多個(gè)基因及調(diào)控這些基因表達(dá)的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因?。褐饕怯刹≡次⑸锔腥疽鸬膫魅静?，如肝炎、艾滋病經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€(gè)基因位點(diǎn)上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如基于基因組的預(yù)測(cè)方法最常用的方法是同源搜索，采用序列比對(duì)軟件尋找候選基因與已知癌癥基因之間的序列同源性，如BLAST或HMMER軟件包分析已知藥靶中普遍的結(jié)構(gòu)特征，如信號(hào)肽、跨膜結(jié)構(gòu)域或蛋白激酶域。使用基因預(yù)測(cè)程序從人類基因組序列中預(yù)測(cè)新基因，尋找全新的藥物靶標(biāo)?；诨蚪M的預(yù)測(cè)方法最常用的方法是同源搜索，采用序列比對(duì)軟件幾個(gè)基本原則尋找病原微生物的基因組中病原微生物的生長(zhǎng)和致病所必需但與人體細(xì)胞代謝不同的基因產(chǎn)物，將其作為候選藥物靶點(diǎn)。盡管是人體和病原微生物共同的代謝途徑，但是進(jìn)化中關(guān)鍵酶的序列和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)顯著差異，也可用于設(shè)計(jì)小分子藥物。對(duì)于某些特殊的微生物，其亞型不同則致病能力顯著不同。分析其表型數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的差異基因是發(fā)現(xiàn)新的抗感染藥物靶點(diǎn)的有效策略。幾個(gè)基本原則尋找病原微生物的基因組中病原微生物的生長(zhǎng)和致病所基因敲除實(shí)驗(yàn)非必要基因必要基因敲除基因a敲除基因b基因敲除實(shí)驗(yàn)非必要基因必要基因敲除基因a敲除基因b以單基因作為靶標(biāo)大多失敗!通過(guò)單基因敲除實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)生物體中的必要基因。以必要基因作為癌癥治療的靶標(biāo)不僅能殺死癌細(xì)胞，對(duì)于健康細(xì)胞也可能是致命的。失敗的基因治療->白血病以單基因作為靶標(biāo)大多失敗!通過(guò)單基因敲除實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)生物體中非必要基因非必要基因敲除基因a敲除基因c合成致死同時(shí)敲除基因a和c非必要基因非必要基因敲除基因a敲除基因c合成致死同時(shí)敲除合成致死性提供了新的前景給定一個(gè)癌癥相關(guān)的基因，如果該基因在癌細(xì)胞中功能缺失或者功能降低，那么以它的合成致死對(duì)象作為藥靶就能構(gòu)成腫瘤細(xì)胞的致死條件，同時(shí)降低對(duì)健康細(xì)胞的損傷。合成致死性提供了新的前景基因工程克隆動(dòng)物器官移植人工合成胰島素、干擾素基因工程克隆動(dòng)物2.2轉(zhuǎn)錄組方法由于基因芯片技術(shù)的高通量、快速、平行化等特點(diǎn)，使得疾病相關(guān)的基因芯片數(shù)據(jù)資源非常豐富，利用基因芯片數(shù)據(jù)挖掘潛在藥物靶標(biāo)成為一種重要的途徑。2.2轉(zhuǎn)錄組方法由于基因芯片技術(shù)的高通量、快速、平行化等特藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件(1)基于比較基因芯片數(shù)據(jù)

基因芯片能夠一次性的記錄疾病狀態(tài)下成千上萬(wàn)個(gè)基因的變化情況。通過(guò)比較疾病組與正常組的基因芯片數(shù)據(jù)，尋找顯著差異的基因集合，可用于預(yù)測(cè)相關(guān)的生物標(biāo)志物或藥物靶標(biāo)。(1)基于比較基因芯片數(shù)據(jù)基因芯片能夠一次性的記錄疾病狀態(tài)尋找表達(dá)差異的基因最直接的方法是測(cè)量變化倍數(shù)，即計(jì)算兩個(gè)樣本之間同一個(gè)基因的表達(dá)量之比。盡管變化倍數(shù)方法直觀有效，但是該方法沒(méi)有考慮噪聲和生物學(xué)可變性，尤其是癌癥這種本質(zhì)上多相異質(zhì)的復(fù)雜疾病。尋找表達(dá)差異的基因最直接的方法是測(cè)量變化倍數(shù)，即計(jì)算兩個(gè)樣本倍數(shù)法倍數(shù)法統(tǒng)計(jì)方法更加通用的辦法是采用盡可能多的疾病樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如ANOVA和T-like檢驗(yàn)等。例如：進(jìn)行兩組重復(fù)實(shí)驗(yàn)，一組實(shí)驗(yàn)中基因a的表達(dá)有差異，另一組中沒(méi)有差異，那么經(jīng)過(guò)分析，基因a是否為差異表達(dá)基因呢？統(tǒng)計(jì)方法更加通用的辦法是采用盡可能多的疾病樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析聚類方法進(jìn)一步，由于單個(gè)基因難以檢測(cè)疾病狀態(tài)下翻譯模型的變化，生物標(biāo)志物通常包括一組基因，需要一定的聚類方法尋找相關(guān)基因的組合。如GSEA方法能夠評(píng)估兩種生物學(xué)狀態(tài)下一組基因集合的統(tǒng)計(jì)顯著性。聚類方法進(jìn)一步，由于單個(gè)基因難以檢測(cè)疾病狀態(tài)下翻譯模型的變化K均值聚類K均值聚類(2)異源基因芯片數(shù)據(jù)整合

由于單個(gè)芯片數(shù)據(jù)本身存在的噪聲及系統(tǒng)偏差，預(yù)測(cè)結(jié)果往往存在誤差。最新的研究通過(guò)整合不同實(shí)驗(yàn)來(lái)源的多組基因芯片的數(shù)據(jù)，減少單個(gè)芯片實(shí)驗(yàn)中的誤差影響，尋找更加通用的生物標(biāo)志物和藥物靶標(biāo)。(2)異源基因芯片數(shù)據(jù)整合由于單個(gè)芯片數(shù)據(jù)本身存在的噪聲及第一步：多組基因芯片實(shí)驗(yàn)第一步：多組基因芯片實(shí)驗(yàn)第二步：差異基因分析第二步：差異基因分析第三步：薈萃分析第三步：薈萃分析2.3蛋白質(zhì)組方法通常，功能蛋白的表達(dá)異常和調(diào)節(jié)異常是癌癥發(fā)生的分子標(biāo)志，這些決定個(gè)體生物性狀、代謝特征和病理狀況的特殊功能蛋白可以作為潛在的藥物靶標(biāo)。盡管90%的已知藥靶為蛋白質(zhì)，但由于數(shù)據(jù)和技術(shù)上的原因，蛋白水平的藥物靶標(biāo)并不如基因、轉(zhuǎn)錄水平的研究廣泛。近年來(lái)，隨著更多蛋白質(zhì)詳細(xì)數(shù)據(jù)的獲得，在蛋白水平上進(jìn)行藥物靶標(biāo)的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證成為研究的熱點(diǎn)。2.3蛋白質(zhì)組方法通常，功能蛋白的表達(dá)異常和調(diào)節(jié)異常是癌癥(1)基于蛋白質(zhì)的理化特性

在蛋白質(zhì)的理化屬性、序列特征和結(jié)構(gòu)特征上，藥靶分子和非藥靶分子存在著顯著的差異。藥物靶標(biāo)的八個(gè)主要屬性：高疏水性、長(zhǎng)度較長(zhǎng)、包含信號(hào)肽結(jié)構(gòu)域、不含PEST結(jié)構(gòu)域、具有超過(guò)兩個(gè)N-糖基化的氨基酸、不超過(guò)一個(gè)O-糖基化的絲氨酸、低等電點(diǎn)和定位在膜上。以這些特征作為支持向量機(jī)的輸入，可以在藥靶和非藥靶類之間達(dá)到96%的分類準(zhǔn)確率，并識(shí)別出668個(gè)具有類似靶標(biāo)屬性的蛋白質(zhì)。(1)基于蛋白質(zhì)的理化特性在蛋白質(zhì)的理化屬性、序列特(2)基于相互作用的網(wǎng)絡(luò)特征隨著蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的累積，人們構(gòu)建了大規(guī)模的生物網(wǎng)絡(luò)，并提出了一些度量蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)特征的方法。藥靶分子（疾病相關(guān)基因）在網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)上與其他分子有何區(qū)別呢？(2)基于相互作用的網(wǎng)絡(luò)特征隨著蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的累積，舉例：由人蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)特征發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因舉例：由人蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)特征發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因目標(biāo)：發(fā)現(xiàn)區(qū)分疾病相關(guān)基因與其它基因的網(wǎng)絡(luò)特征，預(yù)測(cè)新的疾病相關(guān)基因。方法：構(gòu)建疾病相關(guān)數(shù)據(jù)集提取蛋白質(zhì)相互網(wǎng)絡(luò)特征比較疾病基因與其他基因的特征差別分類疾病基因與其他基因挖掘新的疾病相關(guān)基因目標(biāo)：發(fā)現(xiàn)區(qū)分疾病相關(guān)基因與其它基因的網(wǎng)絡(luò)特征，預(yù)測(cè)新的疾?、贁?shù)據(jù)集蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)OPID（47665對(duì)相互作用）來(lái)自于BIND、HPRD和MINT數(shù)據(jù)庫(kù)酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同源預(yù)測(cè)結(jié)果疾病相關(guān)基因（3667個(gè)基因）OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)（在線人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)）①數(shù)據(jù)集蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)OPID（47665對(duì)相互作用）構(gòu)建訓(xùn)練樣本陽(yáng)性數(shù)據(jù)集：網(wǎng)絡(luò)中的疾病相關(guān)蛋白根據(jù)相互作用數(shù)據(jù)整理蛋白質(zhì)列表疾病相關(guān)蛋白與OPID蛋白列表的交集陰性數(shù)據(jù)集：可能與疾病不相關(guān)蛋白從OPID蛋白列表中隨機(jī)采樣得到去掉與疾病相關(guān)部分與陽(yáng)性數(shù)據(jù)集大小一致構(gòu)建訓(xùn)練樣本陽(yáng)性數(shù)據(jù)集：網(wǎng)絡(luò)中的疾病相關(guān)蛋白②提取網(wǎng)絡(luò)特征五個(gè)網(wǎng)絡(luò)特征：連接度1N指數(shù)2N指數(shù)與致病基因的平均距離正拓?fù)湎嚓P(guān)系數(shù)②提取網(wǎng)絡(luò)特征五個(gè)網(wǎng)絡(luò)特征：網(wǎng)絡(luò)特征示意圖網(wǎng)絡(luò)特征示意圖網(wǎng)絡(luò)特征示意圖網(wǎng)絡(luò)特征示意圖③比較陽(yáng)性/陰性集網(wǎng)絡(luò)特征

陽(yáng)性集

陰性集顯著性結(jié)論:疾病相關(guān)基因具有更高的連接度，更傾向與其他的致病基因發(fā)生相互作用，致病基因之間的平均距離明顯低于非致病基因。③比較陽(yáng)性/陰性集網(wǎng)絡(luò)特征④分類疾病基因與其他基因分類效果指標(biāo)：

KNN分類方法分類結(jié)果：④分類疾病基因與其他基因⑤挖掘新的疾病相關(guān)基因應(yīng)用于5262個(gè)基因，預(yù)測(cè)有970個(gè)基因與疾病相關(guān)其中，792個(gè)基因已知與疾病相關(guān)，178個(gè)基因?yàn)樾骂A(yù)測(cè)得到。例如：TAK1，BMP基因等有待進(jìn)一步分析和驗(yàn)證⑤挖掘新的疾病相關(guān)基因應(yīng)用于5262個(gè)基因，預(yù)測(cè)有970個(gè)基基于網(wǎng)絡(luò)特征方法的特點(diǎn)數(shù)據(jù)豐富，方法簡(jiǎn)單易行，能得到大量的預(yù)測(cè)結(jié)果，方便與其他方法聯(lián)用。結(jié)果有待驗(yàn)證。蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)體現(xiàn)了蛋白質(zhì)組的系統(tǒng)水平描述，有利于人們更好的理解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生理學(xué)活動(dòng)，以及由于通路的交疊部分異常造成的多種疾病?；诰W(wǎng)絡(luò)特征方法的特點(diǎn)數(shù)據(jù)豐富，方法簡(jiǎn)單易行，能得到大量的預(yù)(3)比較蛋白質(zhì)組方法基于蛋白質(zhì)組學(xué)研究藥靶通常采用比較蛋白質(zhì)組分析方法。通過(guò)比較癌癥人群與正常人群在對(duì)應(yīng)病理組織／器官內(nèi)蛋白質(zhì)的差別，挖掘潛在的藥物靶標(biāo)。如果不能直接找到對(duì)應(yīng)的活性小分子，也可通過(guò)比較疾病樣本和正常樣本中蛋白質(zhì)的表達(dá)差異，鑒別發(fā)生異常的生物學(xué)通路。定位到相應(yīng)的生物學(xué)通路之后，再?gòu)闹写_定藥物靶標(biāo)。(3)比較蛋白質(zhì)組方法基于蛋白質(zhì)組學(xué)研究藥靶通常采用比較蛋2.4代謝組方法代謝組學(xué)是生物體內(nèi)小分子代謝物的總和，所有對(duì)生物體的影響均可反映在代謝組水平。代謝組放大了蛋白質(zhì)組的變化，更接近于組織的表型。代謝途徑的異常變化反映了生命活動(dòng)的異常，因此定量描述生物體內(nèi)代謝物動(dòng)態(tài)的多參數(shù)變化可揭示疾病的發(fā)病機(jī)制。2.4代謝組方法代謝組學(xué)是生物體內(nèi)小分子代謝物的總和，所有代謝組方法舉例代謝組學(xué)對(duì)于生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、藥物作用模式和藥物毒性研究具有重要作用。在酶網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，Sridhar等發(fā)展了一種分支定界方法，命名為OPMET，尋找優(yōu)化的酶組合(即藥物靶標(biāo))，用于抑制給定的目標(biāo)化合物并減少副作用。通過(guò)提取代謝系統(tǒng)的特征，Li等采用整數(shù)線性規(guī)劃模型在整個(gè)代謝網(wǎng)絡(luò)范圍內(nèi)尋找能夠阻止目標(biāo)化合物合成的酶集合，并盡可能的消除對(duì)非目標(biāo)化合物的影響。代謝組方法舉例代謝組學(xué)對(duì)于生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、藥物作用模式和藥物2.5系統(tǒng)生物學(xué)方法數(shù)據(jù)挖掘通路建模與仿真多組學(xué)數(shù)據(jù)的綜合應(yīng)用以網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的方法2.5系統(tǒng)生物學(xué)方法數(shù)據(jù)挖掘(1)數(shù)據(jù)挖掘盡管分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中數(shù)據(jù)庫(kù)的重要性日益增長(zhǎng)，絕大部分的科研論文并非存在與結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫(kù)的條目中。這些知識(shí)必然無(wú)法為計(jì)算機(jī)程序所理解，甚至對(duì)于人來(lái)說(shuō)都是難以發(fā)現(xiàn)的。機(jī)器學(xué)習(xí)和自然語(yǔ)言處理方面的計(jì)算方法對(duì)數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)理解將會(huì)非常有效(1)數(shù)據(jù)挖掘盡管分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中數(shù)據(jù)庫(kù)的重要性日益數(shù)據(jù)挖掘在藥靶發(fā)現(xiàn)上的應(yīng)用識(shí)別疾病相關(guān)實(shí)體如基因或蛋白質(zhì)，理解它們?cè)诩膊≈械淖饔米R(shí)別疾病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)檢測(cè)疾病相關(guān)基因之間的相互作用識(shí)別治療靶標(biāo)如基因芯片研究中的下調(diào)基因，或蛋白質(zhì)組研究中的差異蛋白質(zhì)識(shí)別診療標(biāo)志物DrugDiscoveryToday2009,14:147-154數(shù)據(jù)挖掘在藥靶發(fā)現(xiàn)上的應(yīng)用識(shí)別疾病相關(guān)實(shí)體DrugDisc限制和挑戰(zhàn)基因表達(dá)水平和蛋白水平通常并不一致，需要后續(xù)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證基因芯片數(shù)據(jù)與特定的技術(shù)平臺(tái)有關(guān)，不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果難以比較數(shù)據(jù)的可用性以及數(shù)據(jù)整合問(wèn)題限制和挑戰(zhàn)基因表達(dá)水平和蛋白水平通常并不一致，需要后續(xù)實(shí)驗(yàn)的發(fā)展中的數(shù)據(jù)挖掘方法蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)挖掘質(zhì)譜數(shù)據(jù)的大量涌現(xiàn)需要新的數(shù)據(jù)挖掘工具化學(xué)基因組數(shù)據(jù)挖掘可存活性、細(xì)胞形態(tài)學(xué)和行為數(shù)據(jù)整合的數(shù)據(jù)挖掘數(shù)據(jù)挖掘與高通量數(shù)據(jù)分析相結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘與通路數(shù)據(jù)庫(kù)相結(jié)合發(fā)展中的數(shù)據(jù)挖掘方法蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)挖掘藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件(2)通路建模與仿真藥物作用是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，如果不能找到合適的方法就很難確認(rèn)藥物的有效性。在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中常用的手段之一是基因敲除實(shí)驗(yàn)，其作用方式與在特定酶上的競(jìng)爭(zhēng)抑制過(guò)程完全不同。在基因敲除過(guò)程中，給定的通路可能被完全關(guān)閉，也可能由于系統(tǒng)的自身補(bǔ)償作用而只有部分的影響。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的靶向藥物可能存在效率較低的問(wèn)題。為了使藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程更貼近于真實(shí)情況，有必要將定量的建模方法引入到藥物研究領(lǐng)域，精確的模擬藥物與靶標(biāo)相互作用從而發(fā)揮藥效的過(guò)程。(2)通路建模與仿真藥物作用是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，如果不能找建模方法最常用的建模方法是確定性生化反應(yīng)描述，已成功的用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥劑反應(yīng)建模。確定性反應(yīng)的缺點(diǎn)在于缺乏可伸縮性。通常，基因組和蛋白質(zhì)組方法要處理數(shù)十甚至數(shù)百個(gè)分子之間的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，反應(yīng)參數(shù)的范圍可能包含多個(gè)跨度，超出了確定性方法的處理能力。結(jié)合反應(yīng)和線性規(guī)劃可以滿足這種需求，批量的處理大規(guī)模的復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。隨機(jī)方法能夠從根本上克服確定性方法的限制。它們是高度可伸縮性的，同時(shí)易于進(jìn)行模擬。建模方法最常用的建模方法是確定性生化反應(yīng)描述，已成功的用于藥基于模型的藥物設(shè)計(jì)一種系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)方法是：在網(wǎng)絡(luò)中模擬單個(gè)反應(yīng)的抑制過(guò)程，量化在指定觀察量上的作用效果。在代謝網(wǎng)絡(luò)中，觀察量一般是穩(wěn)態(tài)值；在信號(hào)級(jí)聯(lián)模型中，觀察量包括濃度、特征時(shí)間、信號(hào)持續(xù)時(shí)間和信號(hào)幅值等。基于模型的藥物設(shè)計(jì)一種系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)方法是：在網(wǎng)絡(luò)中模擬單個(gè)基于模型的藥物設(shè)計(jì)例如，Schulz等在系統(tǒng)生物學(xué)建模語(yǔ)言的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一款名為TIde的工具，采用普通微分方程對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行模擬，研究在網(wǎng)絡(luò)中不同位置進(jìn)行激活和抑制處理時(shí)系統(tǒng)的響應(yīng)。通過(guò)模擬不同的抑制目標(biāo)、類型和抑制劑濃度，確定一個(gè)或多個(gè)優(yōu)化的藥物靶標(biāo)。基于模型的藥物設(shè)計(jì)例如，Schulz等在系統(tǒng)生物學(xué)建模語(yǔ)言的多重建模與仿真/multiscale/多重建模與仿真http://www.wag.caltech.(3)多組學(xué)數(shù)據(jù)的綜合應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)在于"整合"，即綜合利用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究藥物對(duì)系統(tǒng)的影響，提示可能的作用靶點(diǎn)。(3)多組學(xué)數(shù)據(jù)的綜合應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)在于"整合"，即綜結(jié)合多種異質(zhì)信息發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)結(jié)合多種異質(zhì)信息發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)舉例：建立癌癥擾動(dòng)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)以發(fā)現(xiàn)凋亡藥物靶標(biāo)舉例：建立癌癥擾動(dòng)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)以發(fā)現(xiàn)凋亡藥物靶標(biāo)目標(biāo)：通過(guò)結(jié)合癌癥基因芯片數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)潛在的藥物靶標(biāo)。方法：構(gòu)建凋亡通路的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)利用基因芯片數(shù)據(jù)得到癌癥/正常的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)尋找功能獲得/缺失的Hub蛋白挖掘新的藥物靶標(biāo)目標(biāo)：通過(guò)結(jié)合癌癥基因芯片數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)潛在流程圖流程圖正常細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)癌癥細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)正常細(xì)胞中蛋白質(zhì)癌癥細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)功能獲得與缺失如果一對(duì)相互作用在正常細(xì)胞中缺失，在癌細(xì)胞中出現(xiàn)，稱為“功能獲得”；如果一對(duì)相互作用在正常細(xì)胞中出現(xiàn)，在癌細(xì)胞中缺失，稱為“功能缺失”。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)157對(duì)蛋白質(zhì)“功能獲得”，162對(duì)“功能缺失”功能獲得與缺失如果一對(duì)相互作用在正常細(xì)胞中缺失，在癌細(xì)胞中出功能獲得網(wǎng)絡(luò)功能缺失網(wǎng)絡(luò)功能獲得網(wǎng)絡(luò)功能缺失網(wǎng)絡(luò)確定候選的藥物靶標(biāo)挑選功能獲得和缺失網(wǎng)絡(luò)中的Hub蛋白質(zhì)（連接度≥8），根據(jù)其GO功能注釋，確定候選的藥物靶標(biāo)。確定候選的藥物靶標(biāo)挑選功能獲得和缺失網(wǎng)絡(luò)中的Hub蛋白質(zhì)（連發(fā)現(xiàn)的候選藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的候選藥物靶標(biāo)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)有助于藥靶發(fā)現(xiàn)此例是蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)與基因芯片數(shù)據(jù)相結(jié)合。基因組與轉(zhuǎn)錄組結(jié)合，轉(zhuǎn)錄組與代謝組結(jié)合，以及更多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合研究，對(duì)于藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)都是有益的。整合多組學(xué)數(shù)據(jù)有助于藥靶發(fā)現(xiàn)此例是蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)與基因芯(4)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上的藥靶發(fā)現(xiàn)以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶標(biāo)考慮靶標(biāo)在網(wǎng)絡(luò)中的位置組合藥靶(4)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上的藥靶發(fā)現(xiàn)以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶標(biāo)以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為靶的疾病治療

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在生命現(xiàn)象中有非常重要的作用，它的失誤會(huì)造成疾病，常見(jiàn)的疾病和問(wèn)題也與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)酒精中毒。急性酒精刺激時(shí)，大鼠小腦中cAMP含量和蛋白激酶A的活性比對(duì)照增加了80％，說(shuō)明急性酒精攝入時(shí)腺苷環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活。內(nèi)源性一氧化氮(NO)在心肌局部缺血和再灌流損傷的病理過(guò)程中起作用。這個(gè)作用通過(guò)局部缺血心肌中的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)，具體說(shuō)由cGMP介導(dǎo)。意識(shí)方面的信號(hào)也會(huì)產(chǎn)生物質(zhì)性的結(jié)果。人的精神狀態(tài)可以影響身體健康，經(jīng)常處于憂郁與悲傷狀態(tài)的人容易得癌。以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為靶的疾病治療信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在生命現(xiàn)象中有非常重要的作信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病密切相關(guān)鑒于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞增殖和分化過(guò)程中的重要、甚至決定性的作用；基于對(duì)腫瘤的細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的研究，尤其是認(rèn)識(shí)到許多癌基因的產(chǎn)物就是轉(zhuǎn)錄因子，它們對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、死亡和轉(zhuǎn)化起到非常重要的調(diào)節(jié)作用。因此，有可能設(shè)計(jì)出以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起調(diào)節(jié)介導(dǎo)作用的信號(hào)分子為靶的藥物。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病密切相關(guān)鑒于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞增殖和分化過(guò)程中考慮靶標(biāo)在網(wǎng)絡(luò)中的位置生物網(wǎng)絡(luò)具有一定的冗余性和多樣性，包括一定的反饋回路和故障安全(Fail-safe)機(jī)制。挑選候選藥靶時(shí)要考慮到其在網(wǎng)絡(luò)中的位置，優(yōu)先挑選那些處于樞紐位置能夠發(fā)揮作用的靶點(diǎn)，并且避免反饋回路對(duì)藥效進(jìn)行補(bǔ)償。考慮靶標(biāo)在網(wǎng)絡(luò)中的位置生物網(wǎng)絡(luò)具有一定的冗余性和多樣性，包括細(xì)胞凋亡通路細(xì)胞凋亡通路通路的冗余通路一通路二通路的冗余通路一通路二已知藥物靶點(diǎn)數(shù)目

對(duì)已上市的多種藥物進(jìn)行分析，僅發(fā)現(xiàn)500個(gè)左右藥物靶標(biāo)已知藥物靶點(diǎn)數(shù)目對(duì)已上市的多種藥物進(jìn)行分析，僅發(fā)現(xiàn)500個(gè)現(xiàn)有藥靶組成

當(dāng)前的新藥主要針對(duì)“酶靶”和細(xì)胞膜上的“受體靶”，共約500個(gè)，其中受體占45%，酶占28%以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中靠后位置的分子（如轉(zhuǎn)錄因子）作為藥靶，能否降低藥物副作用？現(xiàn)有藥靶組成當(dāng)前的新藥主要針對(duì)“酶靶”和細(xì)胞膜上的“受體靶藥靶在網(wǎng)絡(luò)中的位置

位置靠前

位置靠后藥靶在網(wǎng)絡(luò)中的位置位置靠前位置靠后開(kāi)發(fā)組合藥靶的意義：通常藥靶是指單一分子，但生命是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程和體系，疾病由多個(gè)動(dòng)態(tài)變化的分子及其相互作用所引起，因此有必要開(kāi)發(fā)組合藥靶。核心思想：藥物需要作用一系列疾病特異的靶分子組合才能發(fā)揮最佳的治療效果。組合藥靶開(kāi)發(fā)組合藥靶的意義：通常藥靶是指單一分子，但生命是一個(gè)復(fù)雜的組合藥靶一種疾病可能與多個(gè)基因有關(guān)，每一種基因又涉及到3-10種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)都是候選的藥靶。與疾病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部高連接度表明，基于網(wǎng)絡(luò)的診療方法應(yīng)該以整個(gè)通路作為藥靶，而不是單個(gè)蛋白質(zhì)。發(fā)現(xiàn)一組靶標(biāo)和模塊的組合，它們?cè)诓煌闹委熚恢冒l(fā)揮作用并最后集中到一個(gè)特定的通路位點(diǎn)。組合藥靶一種疾病可能與多個(gè)基因有關(guān)，每一種基因又涉及到3-1系統(tǒng)生物學(xué)提供了全新的視角疾病是一個(gè)非常復(fù)雜的生理和病理過(guò)程，涉及到多基因、多通路、多途徑的分子功能網(wǎng)絡(luò)相互作用的過(guò)程，如腫瘤的發(fā)生和發(fā)展就涉及到細(xì)胞增殖和凋亡、細(xì)胞周期、細(xì)胞遷移及血管生成等多個(gè)環(huán)節(jié)的交互作用。系統(tǒng)生物學(xué)為藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程提供了全新的視野，將蛋白質(zhì)靶標(biāo)置于其內(nèi)在的生理環(huán)境中，在提供網(wǎng)絡(luò)化的整體性視角的同時(shí)不會(huì)喪失關(guān)鍵的分子作用細(xì)節(jié)。系統(tǒng)生物學(xué)提供了全新的視角疾病是一個(gè)非常復(fù)雜的生理和病理過(guò)程3.藥物靶標(biāo)的驗(yàn)證可藥性

-能否被小分子化合物作用？副作用

-是否帶來(lái)意外的影響？3.藥物靶標(biāo)的驗(yàn)證可藥性可藥性不是所有的疾病相關(guān)基因都能成為藥靶，如肥胖基因。只有那些即能與藥物發(fā)生相互作用又能引起藥物效應(yīng)的基因才能成為藥靶。理想的藥靶不僅要在疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演關(guān)鍵的角色，而且要具備可藥性，否則只能是一個(gè)疾病標(biāo)志物而已?？伤幮圆皇撬械募膊∠嚓P(guān)基因都能成為藥靶，如肥胖基因。只有那蛋白質(zhì)可藥性驗(yàn)證第一步是識(shí)別在蛋白質(zhì)表面的所有可能的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而尋找真實(shí)的配體可結(jié)合位點(diǎn)。其計(jì)算方法主要分為兩類：基于幾何的方法和基于能量的方法。第二步是評(píng)估結(jié)合位點(diǎn)能否高親和性、特異的與小分子藥物結(jié)合。定量評(píng)估給定位點(diǎn)可藥性的計(jì)算工具較少，最直接的評(píng)估方法是根據(jù)生物化學(xué)譜實(shí)際測(cè)量小分子擊中目標(biāo)的數(shù)目和類型，如NMR譜圖。蛋白質(zhì)可藥性驗(yàn)證第一步是識(shí)別在蛋白質(zhì)表面的所有可能的結(jié)合位點(diǎn)可藥性評(píng)價(jià)開(kāi)發(fā)中的靶標(biāo)的共同特點(diǎn)在靶標(biāo)家族以外有大量的同源序列（>6），或者與多個(gè)調(diào)節(jié)路徑（>3）有關(guān)聯(lián)，并分布于多個(gè)組織中（>3）。評(píng)價(jià)一個(gè)新的藥物靶標(biāo)開(kāi)發(fā)潛力如果在靶標(biāo)家族以外的同源序列不超過(guò)5個(gè)，參與的調(diào)節(jié)通路不超過(guò)2個(gè)，主要分布組織不超過(guò)2個(gè)，該靶標(biāo)可能有較好的開(kāi)發(fā)前景?？伤幮栽u(píng)價(jià)開(kāi)發(fā)中的靶標(biāo)的共同特點(diǎn)蛋白質(zhì)相互作用的可藥性分析由于大部分的蛋白質(zhì)是通過(guò)與其它蛋白質(zhì)相互作用發(fā)揮生物學(xué)功能，蛋白質(zhì)相互作用在組織的各種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮了基礎(chǔ)和關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是一種富于挑戰(zhàn)的同時(shí)又充滿吸引力的小分子藥物作用的新型靶標(biāo)。2007年，Sugaya等從三個(gè)方面評(píng)估蛋白質(zhì)相互作用的可藥性：蛋白質(zhì)相互作用中包含的結(jié)構(gòu)域?qū)?、蛋白質(zhì)與小分子藥物的結(jié)合位點(diǎn)、GO功能注釋的相似性打分。蛋白質(zhì)相互作用的可藥性分析由于大部分的蛋白質(zhì)是通過(guò)與其它蛋白藥物副作用

選擇藥物靶標(biāo)要考慮的情況：有效性，即靶標(biāo)與疾病確實(shí)相關(guān)，通過(guò)調(diào)節(jié)靶標(biāo)的生理活性能夠有效地改善疾病癥狀；副作用，如果對(duì)靶標(biāo)的生理活性的調(diào)節(jié)不可避免地產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，那么將其選作藥物作用靶標(biāo)也是不合適的。藥物副作用選擇藥物靶標(biāo)要考慮的情況：藥物副作用與SNP藥靶和藥物代謝酶多態(tài)性是造成藥物療效差異和毒副作用的主要原因之一。藥物反應(yīng)個(gè)體差異與個(gè)體的基因多態(tài)性特別是單核苷酸多態(tài)性密切相關(guān)。藥物副作用與SNP藥靶和藥物代謝酶多態(tài)性是造成藥物療效差異和個(gè)性化醫(yī)療事先確定藥物靶標(biāo)的基因多態(tài)性，就可以估計(jì)藥物適用的人群，進(jìn)行個(gè)性化的醫(yī)療，增加療效并降低毒副作用。目前，隨著快速、規(guī)模化技術(shù)的發(fā)展，大量的SNP已經(jīng)被揭示，為相關(guān)研究提供了基礎(chǔ)。以乳腺癌為模型，Wiechec等報(bào)道SNP基因型會(huì)影響DNA修復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄活性和藥物代謝過(guò)程，從而影響到臨床的治療毒性和效果。個(gè)性化醫(yī)療事先確定藥物靶標(biāo)的基因多態(tài)性，就可以估計(jì)藥物適用的5.以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的篩選和優(yōu)化數(shù)據(jù)庫(kù)比較搜尋法計(jì)算機(jī)直接生成法藥物毒性預(yù)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5.以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的篩選和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的篩選和優(yōu)化當(dāng)確認(rèn)了一個(gè)有用的藥物靶標(biāo)之后，識(shí)別先導(dǎo)化合物是藥物設(shè)計(jì)的第一步。藥物作用的基礎(chǔ)是先導(dǎo)化合物與靶蛋白的結(jié)合進(jìn)而阻斷靶蛋白的功能或改變其功能狀態(tài)。需要從很多潛在的化合物中經(jīng)層層的嚴(yán)格篩選，以決定它們是否適合于先導(dǎo)藥物優(yōu)化。先導(dǎo)化合物的篩選和優(yōu)化當(dāng)確認(rèn)了一個(gè)有用的藥物靶標(biāo)之后，識(shí)別先大規(guī)模的虛擬篩選針對(duì)靶標(biāo)分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系模型，從虛擬的小分子庫(kù)（現(xiàn)有的非肽候選小分子配體類化合物已超過(guò)700萬(wàn)個(gè)）中，通過(guò)生物信息學(xué)的手段評(píng)價(jià)候選小分子藥物的成藥性。虛擬篩選所發(fā)現(xiàn)的預(yù)期藥物才進(jìn)行實(shí)驗(yàn)制備和驗(yàn)證，這樣可顯著提高新藥發(fā)現(xiàn)的成功率和效率并降低成本。大規(guī)模的虛擬篩選針對(duì)靶標(biāo)分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系模型，從分子對(duì)接的基本原理“鎖鑰模型”和“誘導(dǎo)契合模型”

分子對(duì)接的基本原理“鎖鑰模型”和“誘導(dǎo)契合模型”分子對(duì)接方法介紹

兩大要點(diǎn)空間識(shí)別——分子間發(fā)生相互作用的基礎(chǔ)能量識(shí)別——分子間保持穩(wěn)定結(jié)合的基礎(chǔ)

三個(gè)分類剛性對(duì)接半柔性對(duì)接柔性對(duì)接分子對(duì)接方法介紹兩大要點(diǎn)計(jì)算機(jī)直接生成法

基本原理根據(jù)靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征及性質(zhì)要求由計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)建出與受體活性部位能很好契合的新的藥物分子。

3個(gè)步驟：分析靶標(biāo)分子活性部位，確定活性位點(diǎn)各種勢(shì)場(chǎng)和關(guān)鍵功能殘基的分布；采用不同的策略把基本構(gòu)建單元放置在活性位點(diǎn)中，并生成完整的分子；計(jì)算生成的新分子與受體分子的結(jié)合能，預(yù)測(cè)分子的生物活性。計(jì)算機(jī)直接生成法基本原理現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)，一條漫長(zhǎng)的通路發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究注冊(cè)大量候選藥物的合成項(xiàng)目組與計(jì)劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開(kāi)發(fā)動(dòng)物安全性研究篩選健康志愿者研究I期候選藥物測(cè)試3-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)臨床數(shù)據(jù)分析現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)，一條漫長(zhǎng)的通路發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究注冊(cè)大量候選藥物研發(fā)之路，誰(shuí)能走到最后？臨床前藥理學(xué)臨床前安全性數(shù)以百萬(wàn)計(jì)篩選藥物想法藥物11-15年1-2產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究I期015510臨床藥理學(xué)與安全性~100開(kāi)發(fā)方法II期III期藥物研發(fā)之路，誰(shuí)能走到最后？臨床前藥理學(xué)臨床前安全性數(shù)以百萬(wàn)藥物研發(fā)的時(shí)間和費(fèi)用增長(zhǎng)費(fèi)用

30年間增長(zhǎng)了6倍60年代為1.3億美元如今為8～17億美元研發(fā)時(shí)間

8年14年臨床實(shí)驗(yàn)的費(fèi)用高達(dá)3～5億美元進(jìn)入Ⅱ期臨床時(shí)還有4/5的淘汰率10個(gè)品種上市只有3個(gè)可以盈利藥物研發(fā)的時(shí)間和費(fèi)用增長(zhǎng)費(fèi)用 30年間增長(zhǎng)了6倍臨床實(shí)驗(yàn)的費(fèi)我國(guó)藥物研發(fā)現(xiàn)狀一部分是大宗原料藥另一部分則是仿制藥處于高成本、低利潤(rùn)的產(chǎn)業(yè)階段，還沒(méi)有完成良好的產(chǎn)業(yè)升級(jí)20066300億美元制藥市場(chǎng)中各國(guó)所占份額歐洲前五名制藥市場(chǎng)17%日本10%其他ROW14%美國(guó)USA59%我國(guó)藥物研發(fā)現(xiàn)狀一部分是大宗原料藥20066300億美元制藥第9章基于生物信息學(xué)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)綜合應(yīng)用舉例第9章基于生物信息學(xué)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)綜合應(yīng)用舉例疾病對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅

疾病對(duì)人類的健康和生存構(gòu)成重大威脅，是各國(guó)面臨的最重要的社會(huì)問(wèn)題之一。全球僅癌癥患者就超過(guò)4000萬(wàn)人。我國(guó)目前每年新增癌癥患者已超過(guò)160萬(wàn)人，現(xiàn)有腫瘤患者至少300～400萬(wàn)人，年死亡人數(shù)超過(guò)130萬(wàn)。疾病對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅疾病對(duì)人類的健康和生存構(gòu)成重大威中國(guó)十大常見(jiàn)疾病死亡率排行榜

排位

疾病死亡原因

占死亡總數(shù)(%)1

惡性腫瘤

22.17%2

腦血管病

22.63%3

心臟病

16.77%4

呼吸系統(tǒng)疾病

14.09%5

損傷、中毒

6.18%6

消化系統(tǒng)疾病

3.10%7

內(nèi)分泌,營(yíng)養(yǎng)代謝系統(tǒng)

2.66%8

泌尿、生殖系病

1.49%9

精神病

1.16%10

神經(jīng)病

0.97%中國(guó)十大常見(jiàn)疾病死亡率排行榜

排位

疾病死亡原疾病的威脅亟待新的有效藥物當(dāng)前，藥物治療依然是疾病控制的最常用的手段，因此也是最有市場(chǎng)前景的產(chǎn)業(yè)。目前全球醫(yī)藥市場(chǎng)總額已達(dá)6000億美元。疾病的威脅亟待新的有效藥物當(dāng)前，藥物治療依然是疾病控制的最常藥物的發(fā)展史藥物學(xué)（哲學(xué)）《神農(nóng)本草經(jīng)》至《本草綱目》，通過(guò)口嘗身受的方法，用樸素的唯物論解釋藥物的作用，并對(duì)藥物進(jìn)行篩選和評(píng)定，對(duì)藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味、功能和應(yīng)用進(jìn)行記載。

藥理學(xué)（科學(xué)）通過(guò)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)來(lái)解釋藥物的作用，觀察藥物對(duì)生理功能的影響，從植物藥中提取有效成分和合成新藥。隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，使藥理學(xué)從整體、器官、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平進(jìn)入到分子水平。藥物的發(fā)展史藥物學(xué)（哲學(xué)）中醫(yī)學(xué)說(shuō)

四氣：寒、熱、溫、涼五味：辛、甘、酸、苦、咸

歸經(jīng)學(xué)說(shuō)：把藥物作用與臟腑經(jīng)絡(luò)的病變部位聯(lián)系起來(lái)

中醫(yī)學(xué)說(shuō)四氣：寒、熱、溫、涼新藥開(kāi)發(fā)的流程

藥物作用靶標(biāo)確定

->藥物作用模型確立

->小分子化合物設(shè)計(jì)

->內(nèi)外藥效分析

->臨床前及臨床研究

->新藥證書新藥開(kāi)發(fā)的流程藥物作用靶標(biāo)確定從藥物靶標(biāo)到新藥證書從藥物靶標(biāo)到新藥證書新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力完成整個(gè)新藥上市流程的成功率僅約0.01%~0.02%，整個(gè)開(kāi)發(fā)的時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)十年以上，開(kāi)發(fā)費(fèi)用通常在三億美元以上。有待發(fā)展新的方法縮短藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程，增加藥物有效性，并降低副作用。事先確定靶向特定疾病有關(guān)的靶標(biāo)分子是現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力完成整個(gè)新藥上市流程的成功率僅約0.01基于靶標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)方法——發(fā)現(xiàn)有效的藥物是瓶頸通過(guò)有顯著藥理作用的藥物，經(jīng)過(guò)分子藥理學(xué)研究，最終認(rèn)識(shí)藥靶。由于規(guī)模、速度和耗費(fèi)等因素的限制，很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模和高效率。新藥開(kāi)發(fā)——新的藥靶發(fā)現(xiàn)成為瓶頸隨著人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)達(dá)到分子水平，以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的藥物篩選包括模型的建立及化合物的合成和收集，使基于機(jī)理的藥物發(fā)現(xiàn)成為可能。基于靶標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)方法——發(fā)現(xiàn)有效的藥物是瓶頸實(shí)驗(yàn)方法常見(jiàn)的用于藥靶發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)方法包括：微生物基因組學(xué)、差異蛋白質(zhì)組學(xué)、核磁共振技術(shù)、細(xì)胞芯片技術(shù)、RNAi技術(shù)、基因轉(zhuǎn)染技術(shù)和基因敲除動(dòng)物等。實(shí)驗(yàn)方法常見(jiàn)的用于藥靶發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)方法包括：微生物基因組學(xué)、差生物信息學(xué)方法的重要作用隨著組學(xué)數(shù)據(jù)的積累，僅憑實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)不能滿足高通量大規(guī)模數(shù)據(jù)分析的需求。在藥物研發(fā)過(guò)程中，生物信息學(xué)方法對(duì)于相關(guān)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、分析和處理，以及如何有效地發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證新的藥靶，發(fā)揮了重要的作用。生物信息學(xué)方法的重要作用隨著組學(xué)數(shù)據(jù)的積累，僅憑實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)內(nèi)容提要1.藥物靶標(biāo)的定義和特點(diǎn)2.藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)基因組方法轉(zhuǎn)錄組方法蛋白質(zhì)組方法代謝組方法系統(tǒng)生物學(xué)方法3.藥物靶標(biāo)的驗(yàn)證4.以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)內(nèi)容提要1.藥物靶標(biāo)的定義和特點(diǎn)藥物研發(fā)的幾個(gè)基本概念疾病相關(guān)基因生物標(biāo)志物藥物作用靶標(biāo)先導(dǎo)化合物藥物研發(fā)的幾個(gè)基本概念疾病相關(guān)基因癌基因定義癌基因是人類或動(dòng)物細(xì)胞固有的一類基因，又稱轉(zhuǎn)化基因，它們一旦活化便能促使人或動(dòng)物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。發(fā)現(xiàn)新的癌癥相關(guān)基因是癌癥研究的主要目標(biāo)之一，也是發(fā)現(xiàn)潛在藥靶的基礎(chǔ)。癌基因定義癌基因是人類或動(dòng)物細(xì)胞固有的一類基因，又稱轉(zhuǎn)化基因藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件常見(jiàn)疾病對(duì)應(yīng)的生物標(biāo)志物常見(jiàn)疾病對(duì)應(yīng)的生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物的類型及作用生物標(biāo)志物的類型及作用1.藥物靶標(biāo)定義

藥物靶標(biāo)是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子，如某些蛋白質(zhì)和核酸等。藥靶必須具備的最基本的性質(zhì)：特異性

可藥性1.藥物靶標(biāo)定義藥物靶標(biāo)是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)1.屬于生物學(xué)大分子（通常為蛋白質(zhì)），可以單獨(dú)存在或形成聚合體存在；2.具有可與其他特定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)（外源性或內(nèi)源性物質(zhì)，主要為小分子）結(jié)合的部位或位點(diǎn)；3.該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以發(fā)生變化，而且是在與具有特異性結(jié)構(gòu)的物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的；藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)1.屬于生物學(xué)大分子（通常為蛋白質(zhì)），可藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)4.該大分子可以通過(guò)結(jié)構(gòu)的變化，在生理?xiàng)l件下發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能，引起機(jī)體某些功能或表現(xiàn)的變化；5.該物質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)變化產(chǎn)生的生理效應(yīng)在復(fù)雜調(diào)節(jié)過(guò)程或作用通路中具有主導(dǎo)作用；6.病理?xiàng)l件下該物質(zhì)的表達(dá)量、活性、結(jié)構(gòu)或特性可以發(fā)生變化，這種變化可以是原發(fā)性的量變，也可以是繼發(fā)性的。7.在體內(nèi)可能存在內(nèi)源性與之結(jié)合的小分子（內(nèi)源性配基）或外源性配基，其配基具有藥理作用且已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)4.該大分子可以通過(guò)結(jié)構(gòu)的變化，在生理?xiàng)l件藥靶發(fā)揮作用的幾個(gè)要點(diǎn)藥物分子和致病分子在靶標(biāo)上存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制；藥物通常由代謝產(chǎn)物起作用，作用部位、濃度和時(shí)間都很重要；將疾病組織和正常組織進(jìn)行比較，在疾病時(shí)上調(diào)的蛋白質(zhì)可作為生物標(biāo)志物，下調(diào)的蛋白質(zhì)可能作為藥靶。藥靶發(fā)揮作用的幾個(gè)要點(diǎn)藥物分子和致病分子在靶標(biāo)上存在競(jìng)爭(zhēng)性抑預(yù)期藥物靶標(biāo)數(shù)目隨著超過(guò)上百個(gè)真核和原核生物的基因組被完整測(cè)序，人們有機(jī)會(huì)對(duì)基因進(jìn)行大規(guī)模的分析和篩選，據(jù)估計(jì)整個(gè)人類基因組中約有10%與疾病相關(guān)，從而導(dǎo)致約3000個(gè)潛在的藥物靶標(biāo)。同時(shí)，還有成千上萬(wàn)個(gè)來(lái)自于微生物和寄生生物的蛋白質(zhì)，可作為傳染病治療的藥靶。預(yù)期藥物靶標(biāo)數(shù)目隨著超過(guò)上百個(gè)真核和原核生物的基因組被完整測(cè)已知藥物靶點(diǎn)數(shù)目

對(duì)已上市的多種藥物進(jìn)行分析，僅發(fā)現(xiàn)500個(gè)左右藥物靶標(biāo)已知藥物靶點(diǎn)數(shù)目對(duì)已上市的多種藥物進(jìn)行分析，僅發(fā)現(xiàn)500個(gè)兩種觀點(diǎn)并存正：在所有的人類基因產(chǎn)物中僅有2%成功的發(fā)展為小分子藥物的靶標(biāo)，存在大量的潛在靶標(biāo)有待發(fā)現(xiàn)！反：隨著新的靶標(biāo)藥物研發(fā)的失敗率不斷增加，最初的熱情逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榭只徘榫w，“基因組學(xué)相關(guān)的藥物靶標(biāo)不僅增加了研發(fā)藥物的數(shù)量，也增加了研發(fā)藥物的成本”。兩種觀點(diǎn)并存正：在所有的人類基因產(chǎn)物中僅有2%成功的發(fā)展為小2.藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)2.1基因組方法2.2轉(zhuǎn)錄組方法2.3蛋白質(zhì)組方法2.4代謝組方法2.5系統(tǒng)生物學(xué)方法2.藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)2.1基因組方法

藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件2.1基因組方法目前，已分析并公開(kāi)了600種生物的全基因組序列，其中170種為真核生物。更有意義的是人類基因組全序列分析的完成，功能基因組研究的不斷深入，在為闡明生命的本質(zhì)提供了海量的生物信息資源的同時(shí)也為藥靶的發(fā)現(xiàn)提供了豐富的礦藏。2.1基因組方法目前，已分析并公開(kāi)了600種生物的全基因組現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)疾病是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果人類疾病都是：“基因病”經(jīng)典單基因病多基因病獲得性基因病現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)人類疾病都是：“經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€(gè)基因位點(diǎn)上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因?。荷婕岸鄠€(gè)基因及調(diào)控這些基因表達(dá)的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因?。褐饕怯刹≡次⑸锔腥疽鸬膫魅静?，如肝炎、艾滋病經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€(gè)基因位點(diǎn)上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如基于基因組的預(yù)測(cè)方法最常用的方法是同源搜索，采用序列比對(duì)軟件尋找候選基因與已知癌癥基因之間的序列同源性，如BLAST或HMMER軟件包分析已知藥靶中普遍的結(jié)構(gòu)特征，如信號(hào)肽、跨膜結(jié)構(gòu)域或蛋白激酶域。使用基因預(yù)測(cè)程序從人類基因組序列中預(yù)測(cè)新基因，尋找全新的藥物靶標(biāo)?；诨蚪M的預(yù)測(cè)方法最常用的方法是同源搜索，采用序列比對(duì)軟件幾個(gè)基本原則尋找病原微生物的基因組中病原微生物的生長(zhǎng)和致病所必需但與人體細(xì)胞代謝不同的基因產(chǎn)物，將其作為候選藥物靶點(diǎn)。盡管是人體和病原微生物共同的代謝途徑，但是進(jìn)化中關(guān)鍵酶的序列和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)顯著差異，也可用于設(shè)計(jì)小分子藥物。對(duì)于某些特殊的微生物，其亞型不同則致病能力顯著不同。分析其表型數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的差異基因是發(fā)現(xiàn)新的抗感染藥物靶點(diǎn)的有效策略。幾個(gè)基本原則尋找病原微生物的基因組中病原微生物的生長(zhǎng)和致病所基因敲除實(shí)驗(yàn)非必要基因必要基因敲除基因a敲除基因b基因敲除實(shí)驗(yàn)非必要基因必要基因敲除基因a敲除基因b以單基因作為靶標(biāo)大多失敗!通過(guò)單基因敲除實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)生物體中的必要基因。以必要基因作為癌癥治療的靶標(biāo)不僅能殺死癌細(xì)胞，對(duì)于健康細(xì)胞也可能是致命的。失敗的基因治療->白血病以單基因作為靶標(biāo)大多失敗!通過(guò)單基因敲除實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)生物體中非必要基因非必要基因敲除基因a敲除基因c合成致死同時(shí)敲除基因a和c非必要基因非必要基因敲除基因a敲除基因c合成致死同時(shí)敲除合成致死性提供了新的前景給定一個(gè)癌癥相關(guān)的基因，如果該基因在癌細(xì)胞中功能缺失或者功能降低，那么以它的合成致死對(duì)象作為藥靶就能構(gòu)成腫瘤細(xì)胞的致死條件，同時(shí)降低對(duì)健康細(xì)胞的損傷。合成致死性提供了新的前景基因工程克隆動(dòng)物器官移植人工合成胰島素、干擾素基因工程克隆動(dòng)物2.2轉(zhuǎn)錄組方法由于基因芯片技術(shù)的高通量、快速、平行化等特點(diǎn)，使得疾病相關(guān)的基因芯片數(shù)據(jù)資源非常豐富，利用基因芯片數(shù)據(jù)挖掘潛在藥物靶標(biāo)成為一種重要的途徑。2.2轉(zhuǎn)錄組方法由于基因芯片技術(shù)的高通量、快速、平行化等特藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件(1)基于比較基因芯片數(shù)據(jù)

基因芯片能夠一次性的記錄疾病狀態(tài)下成千上萬(wàn)個(gè)基因的變化情況。通過(guò)比較疾病組與正常組的基因芯片數(shù)據(jù)，尋找顯著差異的基因集合，可用于預(yù)測(cè)相關(guān)的生物標(biāo)志物或藥物靶標(biāo)。(1)基于比較基因芯片數(shù)據(jù)基因芯片能夠一次性的記錄疾病狀態(tài)尋找表達(dá)差異的基因最直接的方法是測(cè)量變化倍數(shù)，即計(jì)算兩個(gè)樣本之間同一個(gè)基因的表達(dá)量之比。盡管變化倍數(shù)方法直觀有效，但是該方法沒(méi)有考慮噪聲和生物學(xué)可變性，尤其是癌癥這種本質(zhì)上多相異質(zhì)的復(fù)雜疾病。尋找表達(dá)差異的基因最直接的方法是測(cè)量變化倍數(shù)，即計(jì)算兩個(gè)樣本倍數(shù)法倍數(shù)法統(tǒng)計(jì)方法更加通用的辦法是采用盡可能多的疾病樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如ANOVA和T-like檢驗(yàn)等。例如：進(jìn)行兩組重復(fù)實(shí)驗(yàn)，一組實(shí)驗(yàn)中基因a的表達(dá)有差異，另一組中沒(méi)有差異，那么經(jīng)過(guò)分析，基因a是否為差異表達(dá)基因呢？統(tǒng)計(jì)方法更加通用的辦法是采用盡可能多的疾病樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析聚類方法進(jìn)一步，由于單個(gè)基因難以檢測(cè)疾病狀態(tài)下翻譯模型的變化，生物標(biāo)志物通常包括一組基因，需要一定的聚類方法尋找相關(guān)基因的組合。如GSEA方法能夠評(píng)估兩種生物學(xué)狀態(tài)下一組基因集合的統(tǒng)計(jì)顯著性。聚類方法進(jìn)一步，由于單個(gè)基因難以檢測(cè)疾病狀態(tài)下翻譯模型的變化K均值聚類K均值聚類(2)異源基因芯片數(shù)據(jù)整合

由于單個(gè)芯片數(shù)據(jù)本身存在的噪聲及系統(tǒng)偏差，預(yù)測(cè)結(jié)果往往存在誤差。最新的研究通過(guò)整合不同實(shí)驗(yàn)來(lái)源的多組基因芯片的數(shù)據(jù)，減少單個(gè)芯片實(shí)驗(yàn)中的誤差影響，尋找更加通用的生物標(biāo)志物和藥物靶標(biāo)。(2)異源基因芯片數(shù)據(jù)整合由于單個(gè)芯片數(shù)據(jù)本身存在的噪聲及第一步：多組基因芯片實(shí)驗(yàn)第一步：多組基因芯片實(shí)驗(yàn)第二步：差異基因分析第二步：差異基因分析第三步：薈萃分析第三步：薈萃分析2.3蛋白質(zhì)組方法通常，功能蛋白的表達(dá)異常和調(diào)節(jié)異常是癌癥發(fā)生的分子標(biāo)志，這些決定個(gè)體生物性狀、代謝特征和病理狀況的特殊功能蛋白可以作為潛在的藥物靶標(biāo)。盡管90%的已知藥靶為蛋白質(zhì)，但由于數(shù)據(jù)和技術(shù)上的原因，蛋白水平的藥物靶標(biāo)并不如基因、轉(zhuǎn)錄水平的研究廣泛。近年來(lái)，隨著更多蛋白質(zhì)詳細(xì)數(shù)據(jù)的獲得，在蛋白水平上進(jìn)行藥物靶標(biāo)的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證成為研究的熱點(diǎn)。2.3蛋白質(zhì)組方法通常，功能蛋白的表達(dá)異常和調(diào)節(jié)異常是癌癥(1)基于蛋白質(zhì)的理化特性

在蛋白質(zhì)的理化屬性、序列特征和結(jié)構(gòu)特征上，藥靶分子和非藥靶分子存在著顯著的差異。藥物靶標(biāo)的八個(gè)主要屬性：高疏水性、長(zhǎng)度較長(zhǎng)、包含信號(hào)肽結(jié)構(gòu)域、不含PEST結(jié)構(gòu)域、具有超過(guò)兩個(gè)N-糖基化的氨基酸、不超過(guò)一個(gè)O-糖基化的絲氨酸、低等電點(diǎn)和定位在膜上。以這些特征作為支持向量機(jī)的輸入，可以在藥靶和非藥靶類之間達(dá)到96%的分類準(zhǔn)確率，并識(shí)別出668個(gè)具有類似靶標(biāo)屬性的蛋白質(zhì)。(1)基于蛋白質(zhì)的理化特性在蛋白質(zhì)的理化屬性、序列特(2)基于相互作用的網(wǎng)絡(luò)特征隨著蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的累積，人們構(gòu)建了大規(guī)模的生物網(wǎng)絡(luò)，并提出了一些度量蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)特征的方法。藥靶分子（疾病相關(guān)基因）在網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)上與其他分子有何區(qū)別呢？(2)基于相互作用的網(wǎng)絡(luò)特征隨著蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的累積，舉例：由人蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)特征發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因舉例：由人蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)特征發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因目標(biāo)：發(fā)現(xiàn)區(qū)分疾病相關(guān)基因與其它基因的網(wǎng)絡(luò)特征，預(yù)測(cè)新的疾病相關(guān)基因。方法：構(gòu)建疾病相關(guān)數(shù)據(jù)集提取蛋白質(zhì)相互網(wǎng)絡(luò)特征比較疾病基因與其他基因的特征差別分類疾病基因與其他基因挖掘新的疾病相關(guān)基因目標(biāo)：發(fā)現(xiàn)區(qū)分疾病相關(guān)基因與其它基因的網(wǎng)絡(luò)特征，預(yù)測(cè)新的疾?、贁?shù)據(jù)集蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)OPID（47665對(duì)相互作用）來(lái)自于BIND、HPRD和MINT數(shù)據(jù)庫(kù)酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同源預(yù)測(cè)結(jié)果疾病相關(guān)基因（3667個(gè)基因）OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)（在線人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)）①數(shù)據(jù)集蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)OPID（47665對(duì)相互作用）構(gòu)建訓(xùn)練樣本陽(yáng)性數(shù)據(jù)集：網(wǎng)絡(luò)中的疾病相關(guān)蛋白根據(jù)相互作用數(shù)據(jù)整理蛋白質(zhì)列表疾病相關(guān)蛋白與OPID蛋白列表的交集陰性數(shù)據(jù)集：可能與疾病不相關(guān)蛋白從OPID蛋白列表中隨機(jī)采樣得到去掉與疾病相關(guān)部分與陽(yáng)性數(shù)據(jù)集大小一致構(gòu)建訓(xùn)練樣本陽(yáng)性數(shù)據(jù)集：網(wǎng)絡(luò)中的疾病相關(guān)蛋白②提取網(wǎng)絡(luò)特征五個(gè)網(wǎng)絡(luò)特征：連接度1N指數(shù)2N指數(shù)與致病基因的平均距離正拓?fù)湎嚓P(guān)系數(shù)②提取網(wǎng)絡(luò)特征五個(gè)網(wǎng)絡(luò)特征：網(wǎng)絡(luò)特征示意圖網(wǎng)絡(luò)特征示意圖網(wǎng)絡(luò)特征示意圖網(wǎng)絡(luò)特征示意圖③比較陽(yáng)性/陰性集網(wǎng)絡(luò)特征

陽(yáng)性集

陰性集顯著性結(jié)論:疾病相關(guān)基因具有更高的連接度，更傾向與其他的致病基因發(fā)生相互作用，致病基因之間的平均距離明顯低于非致病基因。③比較陽(yáng)性/陰性集網(wǎng)絡(luò)特征④分類疾病基因與其他基因分類效果指標(biāo)：

KNN分類方法分類結(jié)果：④分類疾病基因與其他基因⑤挖掘新的疾病相關(guān)基因應(yīng)用于5262個(gè)基因，預(yù)測(cè)有970個(gè)基因與疾病相關(guān)其中，792個(gè)基因已知與疾病相關(guān)，178個(gè)基因?yàn)樾骂A(yù)測(cè)得到。例如：TAK1，BMP基因等有待進(jìn)一步分析和驗(yàn)證⑤挖掘新的疾病相關(guān)基因應(yīng)用于5262個(gè)基因，預(yù)測(cè)有970個(gè)基基于網(wǎng)絡(luò)特征方法的特點(diǎn)數(shù)據(jù)豐富，方法簡(jiǎn)單易行，能得到大量的預(yù)測(cè)結(jié)果，方便與其他方法聯(lián)用。結(jié)果有待驗(yàn)證。蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)體現(xiàn)了蛋白質(zhì)組的系統(tǒng)水平描述，有利于人們更好的理解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生理學(xué)活動(dòng)，以及由于通路的交疊部分異常造成的多種疾病?；诰W(wǎng)絡(luò)特征方法的特點(diǎn)數(shù)據(jù)豐富，方法簡(jiǎn)單易行，能得到大量的預(yù)(3)比較蛋白質(zhì)組方法基于蛋白質(zhì)組學(xué)研究藥靶通常采用比較蛋白質(zhì)組分析方法。通過(guò)比較癌癥人群與正常人群在對(duì)應(yīng)病理組織／器官內(nèi)蛋白質(zhì)的差別，挖掘潛在的藥物靶標(biāo)。如果不能直接找到對(duì)應(yīng)的活性小分子，也可通過(guò)比較疾病樣本和正常樣本中蛋白質(zhì)的表達(dá)差異，鑒別發(fā)生異常的生物學(xué)通路。定位到相應(yīng)的生物學(xué)通路之后，再?gòu)闹写_定藥物靶標(biāo)。(3)比較蛋白質(zhì)組方法基于蛋白質(zhì)組學(xué)研究藥靶通常采用比較蛋2.4代謝組方法代謝組學(xué)是生物體內(nèi)小分子代謝物的總和，所有對(duì)生物體的影響均可反映在代謝組水平。代謝組放大了蛋白質(zhì)組的變化，更接近于組織的表型。代謝途徑的異常變化反映了生命活動(dòng)的異常，因此定量描述生物體內(nèi)代謝物動(dòng)態(tài)的多參數(shù)變化可揭示疾病的發(fā)病機(jī)制。2.4代謝組方法代謝組學(xué)是生物體內(nèi)小分子代謝物的總和，所有代謝組方法舉例代謝組學(xué)對(duì)于生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、藥物作用模式和藥物毒性研究具有重要作用。在酶網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，Sridhar等發(fā)展了一種分支定界方法，命名為OPMET，尋找優(yōu)化的酶組合(即藥物靶標(biāo))，用于抑制給定的目標(biāo)化合物并減少副作用。通過(guò)提取代謝系統(tǒng)的特征，Li等采用整數(shù)線性規(guī)劃模型在整個(gè)代謝網(wǎng)絡(luò)范圍內(nèi)尋找能夠阻止目標(biāo)化合物合成的酶集合，并盡可能的消除對(duì)非目標(biāo)化合物的影響。代謝組方法舉例代謝組學(xué)對(duì)于生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、藥物作用模式和藥物2.5系統(tǒng)生物學(xué)方法數(shù)據(jù)挖掘通路建模與仿真多組學(xué)數(shù)據(jù)的綜合應(yīng)用以網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的方法2.5系統(tǒng)生物學(xué)方法數(shù)據(jù)挖掘(1)數(shù)據(jù)挖掘盡管分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中數(shù)據(jù)庫(kù)的重要性日益增長(zhǎng)，絕大部分的科研論文并非存在與結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫(kù)的條目中。這些知識(shí)必然無(wú)法為計(jì)算機(jī)程序所理解，甚至對(duì)于人來(lái)說(shuō)都是難以發(fā)現(xiàn)的。機(jī)器學(xué)習(xí)和自然語(yǔ)言處理方面的計(jì)算方法對(duì)數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)理解將會(huì)非常有效(1)數(shù)據(jù)挖掘盡管分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中數(shù)據(jù)庫(kù)的重要性日益數(shù)據(jù)挖掘在藥靶發(fā)現(xiàn)上的應(yīng)用識(shí)別疾病相關(guān)實(shí)體如基因或蛋白質(zhì)，理解它們?cè)诩膊≈械淖饔米R(shí)別疾病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)檢測(cè)疾病相關(guān)基因之間的相互作用識(shí)別治療靶標(biāo)如基因芯片研究中的下調(diào)基因，或蛋白質(zhì)組研究中的差異蛋白質(zhì)識(shí)別診療標(biāo)志物DrugDiscoveryToday2009,14:147-154數(shù)據(jù)挖掘在藥靶發(fā)現(xiàn)上的應(yīng)用識(shí)別疾病相關(guān)實(shí)體DrugDisc限制和挑戰(zhàn)基因表達(dá)水平和蛋白水平通常并不一致，需要后續(xù)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證基因芯片數(shù)據(jù)與特定的技術(shù)平臺(tái)有關(guān)，不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果難以比較數(shù)據(jù)的可用性以及數(shù)據(jù)整合問(wèn)題限制和挑戰(zhàn)基因表達(dá)水平和蛋白水平通常并不一致，需要后續(xù)實(shí)驗(yàn)的發(fā)展中的數(shù)據(jù)挖掘方法蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)挖掘質(zhì)譜數(shù)據(jù)的大量涌現(xiàn)需要新的數(shù)據(jù)挖掘工具化學(xué)基因組數(shù)據(jù)挖掘可存活性、細(xì)胞形態(tài)學(xué)和行為數(shù)據(jù)整合的數(shù)據(jù)挖掘數(shù)據(jù)挖掘與高通量數(shù)據(jù)分析相結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘與通路數(shù)據(jù)庫(kù)相結(jié)合發(fā)展中的數(shù)據(jù)挖掘方法蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)挖掘藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)課件(2)通路建模與仿真藥物作用是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，如果不能找到合適的方法就很難確認(rèn)藥物的有效性。在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中常用的手段之一是基因敲除實(shí)驗(yàn)，其作用方式與在特定酶上的競(jìng)爭(zhēng)抑制過(guò)程完全不同。在基因敲除過(guò)程中，給定的通路可能被完全關(guān)閉，也可能由于系統(tǒng)的自身補(bǔ)償作用而只有部分的影響。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的靶向藥物可能存在效率較低的問(wèn)題。為了使藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程更貼近于真實(shí)情況，有必要將定量的建模方法引入到藥物研究領(lǐng)域，精確的模擬藥物與靶標(biāo)相互作用從而發(fā)揮藥效的過(guò)程。(2)通路建模與仿真藥物作用是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，如果不能找建模方法最常用的建模方法是確定性生化反應(yīng)描述，已成功的用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥劑反應(yīng)建模。確定性反應(yīng)的缺點(diǎn)在于缺乏可伸縮性。通常，基因組和蛋白質(zhì)組方法要處理數(shù)十甚至數(shù)百個(gè)分子之間的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，反應(yīng)參數(shù)的范圍可能包含多個(gè)跨度，超出了確定性方法的處理能力。結(jié)合反應(yīng)和線性規(guī)劃可以滿足這種需求，批量的處理大規(guī)模的復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。隨機(jī)方法能夠從根本上克服確定性方法的限制。它們是高度可伸縮性的，同時(shí)易于進(jìn)行模擬。建模方法最常用的建模方法是確定性生化反應(yīng)描述，已成功的用于藥基于模型的藥物設(shè)計(jì)一種系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)方法是：在網(wǎng)絡(luò)中模擬單個(gè)反應(yīng)的抑制過(guò)程，量化在指定觀察量上的作用效果。在代謝網(wǎng)絡(luò)中，觀察量一般是穩(wěn)態(tài)值；在信號(hào)級(jí)聯(lián)模型中，觀察量包括濃度、特征時(shí)間、信號(hào)持續(xù)時(shí)間和信號(hào)幅值等。基于模型的藥物設(shè)計(jì)一種系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)方法是：在網(wǎng)絡(luò)中模擬單個(gè)基于模型的藥物設(shè)計(jì)例如，Schulz等在系統(tǒng)生物學(xué)建模語(yǔ)言的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一款名為TIde的工具，采用普通微分方程對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行模擬，研究在網(wǎng)絡(luò)中不同位置進(jìn)行激活和抑制處理時(shí)系統(tǒng)的響應(yīng)。通過(guò)模擬不同的抑制目標(biāo)、類型和抑制劑濃度，確定一個(gè)或多個(gè)優(yōu)化的藥物靶標(biāo)?；谀Ｐ偷乃幬镌O(shè)計(jì)例如，Schulz等在系統(tǒng)生物學(xué)建模語(yǔ)言的多重建模與仿真/multiscale/多重建模與仿真http://www.wag.caltech.(3)多組學(xué)數(shù)據(jù)的綜合應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)在于"整合"，即綜合利用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究藥物對(duì)系統(tǒng)的影響，提示可能的作用靶點(diǎn)。(3)多組學(xué)數(shù)據(jù)的綜合應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)在于"整合"，即綜結(jié)合多種異質(zhì)信息發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)結(jié)合多種異質(zhì)信息發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)舉例：建立癌癥擾動(dòng)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)以發(fā)現(xiàn)凋亡藥物靶標(biāo)舉例：建立癌癥擾動(dòng)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)以發(fā)現(xiàn)凋亡藥物靶標(biāo)目標(biāo)：通過(guò)結(jié)合癌癥基因芯片數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)潛在的藥物靶標(biāo)。方法：構(gòu)建凋亡通路的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)利用基因芯片數(shù)據(jù)得到癌癥/正常的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)尋找功能獲得/缺失的Hub蛋白挖掘新的藥物靶標(biāo)目標(biāo)：通過(guò)結(jié)合癌癥基因芯片數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)潛在流程圖流程圖正常細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)癌癥細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)正常細(xì)胞中蛋白質(zhì)癌癥細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)功能獲得與缺失如果一對(duì)相互作用在正常細(xì)胞中缺失，在癌細(xì)胞中出現(xiàn)，稱為“功能獲得”；如果一對(duì)相互作用在正常細(xì)胞中出現(xiàn)，在癌細(xì)胞中缺失，稱為“功能缺失”。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)157對(duì)蛋白質(zhì)“功能獲得”，162對(duì)“功能缺失”功能獲得與缺失如果一對(duì)相互作用在正常細(xì)胞中缺失，在癌細(xì)胞中出功能獲得網(wǎng)絡(luò)功能缺失網(wǎng)絡(luò)功能獲得網(wǎng)絡(luò)功能缺失網(wǎng)絡(luò)確定候選的藥物靶標(biāo)挑選功能獲得和缺失網(wǎng)絡(luò)中的Hub蛋白質(zhì)（連接度≥8），根據(jù)其GO功能注釋，確定候選的藥物靶標(biāo)。確定候選的藥物靶標(biāo)挑選功能獲得和缺失網(wǎng)絡(luò)中的Hub蛋白質(zhì)（連發(fā)現(xiàn)的候選藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的候選藥物靶標(biāo)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)有助于藥靶發(fā)現(xiàn)此例是蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)與基因芯片數(shù)據(jù)相結(jié)合。基因組與轉(zhuǎn)錄組結(jié)合，轉(zhuǎn)錄組與代謝組結(jié)合，以及更多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合研究，對(duì)于藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)都是有益的。整合多組學(xué)數(shù)據(jù)有助于藥靶發(fā)現(xiàn)此例是蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)與基因芯(4)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上的藥靶發(fā)現(xiàn)以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶標(biāo)考慮靶標(biāo)在網(wǎng)絡(luò)中的位置組合藥靶(4)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上的藥靶發(fā)現(xiàn)以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶標(biāo)以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為靶的疾病治療

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在生命現(xiàn)象中有非常重要的作用，它的失誤會(huì)造成疾病，常見(jiàn)的疾病和問(wèn)題也與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)酒精中毒。急性酒精刺激時(shí)，大鼠小腦中cAMP含量和蛋白激酶A的活性比對(duì)照增加了80％，說(shuō)明急性酒精攝入時(shí)腺苷環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活。內(nèi)源性一氧化氮(NO)在心肌局部缺血和再灌流損傷的病理過(guò)程中起作用。這個(gè)作用通過(guò)局部缺血心肌中的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)，具體說(shuō)由cGMP介導(dǎo)。意識(shí)方面的信號(hào)也會(huì)產(chǎn)生物質(zhì)性的結(jié)果。人的精神狀態(tài)可以影響身體健康，經(jīng)常處于憂郁與悲傷狀態(tài)的人容易得癌。以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為靶的疾病治療信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在生命現(xiàn)象中有非常重要的作信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病密切相關(guān)鑒于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞增殖和分化過(guò)程中的重要、甚至決定性的作用；基于對(duì)腫瘤的細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的研究，尤其是認(rèn)識(shí)到許多癌基因的產(chǎn)物就是轉(zhuǎn)錄因子，它們對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、死亡和轉(zhuǎn)化起到非常重要的調(diào)節(jié)作用。因此，有可能設(shè)計(jì)出以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起調(diào)節(jié)介導(dǎo)作用的信號(hào)分子為靶的藥物。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病密切相關(guān)鑒于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞增殖和分化過(guò)程中考慮靶標(biāo)在網(wǎng)絡(luò)中的位置生物網(wǎng)絡(luò)具有一定的冗余性和多樣性，包括一定的反饋回路和故障安全(Fail-safe)機(jī)制。挑選候選藥靶時(shí)要考慮到其在網(wǎng)絡(luò)中的位置，優(yōu)先挑選那些處于樞紐位置能夠發(fā)揮作用的靶點(diǎn)，并且避免反饋回路對(duì)藥效進(jìn)行補(bǔ)償。考慮靶標(biāo)在網(wǎng)絡(luò)中的位置生物網(wǎng)絡(luò)具有一定的冗余性和多樣性，包括細(xì)胞凋亡通路細(xì)胞凋亡通路通路的冗余通路一通路二通路的冗余通路一通路二已知藥物靶點(diǎn)數(shù)目

對(duì)已上市的多種藥物進(jìn)行分析，僅發(fā)現(xiàn)500個(gè)左右藥物靶標(biāo)已知藥物靶點(diǎn)數(shù)目對(duì)已上市的多種藥物進(jìn)行分析，僅發(fā)現(xiàn)500個(gè)現(xiàn)有藥靶組成

當(dāng)前的新藥主要針對(duì)“酶靶”和細(xì)胞膜上的“受體靶”，共約500個(gè)，其中受體占45%，酶占28%以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中靠后位置的分子（如轉(zhuǎn)錄因子）作為藥靶，能否降低藥物副作用？現(xiàn)有藥靶組成當(dāng)前的新藥主要針對(duì)“酶靶”和細(xì)胞膜上的“受體靶藥靶在網(wǎng)絡(luò)中的位置

位置靠前

位置靠后藥靶在網(wǎng)絡(luò)中的位置位置靠前位置靠后開(kāi)發(fā)組合藥靶的意義：通常藥靶是指單一分子，但生命是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程和體系，疾病由多個(gè)動(dòng)態(tài)變化的分子及其相互作用所引起，因此有必要開(kāi)發(fā)組合藥靶。核心思想：藥物需要作用一系列疾病特異的靶分子組合才能發(fā)揮最佳的治療效果。組合藥靶開(kāi)發(fā)組合藥靶的意義：通常藥靶是指單一分子，但生命是一個(gè)復(fù)雜的組合藥靶一種疾病可能與多個(gè)基因有關(guān)，每一種基因又涉及到3-10種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)都是候選的藥靶。與疾病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部高連接度表明，基于網(wǎng)絡(luò)的診療方法應(yīng)該以整個(gè)通路作為藥靶，而不是單個(gè)蛋白質(zhì)。發(fā)現(xiàn)一組靶標(biāo)和模塊的組合，它們?cè)诓煌闹委熚恢冒l(fā)揮作用并最后集中到一個(gè)特定的通路位點(diǎn)。組合藥靶一種疾病可能與多個(gè)基因有關(guān)，每一種基因又涉及到3-1系統(tǒng)生物學(xué)提供了全新的視角疾病是一個(gè)非常復(fù)雜的生理和病理過(guò)程，涉及到多基因、多通路、多途