綜合征教學(xué)講解課件

概述共濟失調(diào)性毛細血管擴張綜合征（Ataxia-telangiectasia，AT）是一種較少見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為0.5～1.0/10萬人口。它是累及神經(jīng)、血管、皮膚、單核巨噬細胞系統(tǒng)、內(nèi)分泌的原發(fā)性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了該病，Boder和Sedgwick（1977）綜述分析了該病例，命名為AT，又稱Louis-Bar綜合征。概述共濟失調(diào)性毛細血管擴張綜合征（Ataxia-tel1發(fā)病機制

AT是一種染色體不穩(wěn)定綜合征，具有自發(fā)性染色體斷裂和重排的特征，常見有t（14q+；14q-），即同源14號染色體易位，也有14號染色體與7、8號或X染色體易位的現(xiàn)象。染色體斷裂點多見于14q11～q12、7p13～p15和7q32～q35。發(fā)病機制AT是一種染色體不穩(wěn)定綜合征，具有自發(fā)性染色體2ATM基因位于1lq22～q23，全長150kb，編碼序列12kb，共有66個外顯子，外顯子長度243至634bp不等，內(nèi)含子大小從100bp至1lkb不等；1a和1b為選擇性剪切位點，在不同的轉(zhuǎn)錄中起作用，第4外顯子為第一個編碼外顯子；5/和3/端各有1個非翻譯區(qū)（UTR），表現(xiàn)為強烈的可變性；該基因開放閱讀框（ORF）有9168個核苷酸，編碼一個有3056個氨基酸殘基，分子量350000的蛋白質(zhì)。ATM基因位于1lq22～q23，全長150kb，編碼序列13ATM基因主要特點：ATM基因突變位點可見于整個ATM基因，無突變熱點。（包括確實突變、剪切突變、插入突變、框內(nèi)缺失等）ATM基因是發(fā)現(xiàn)的外顯子最多的人類基因之一，也是最重要的基因之一，它被視為看家基因。ATM基因主要特點：4ATM基因主要功能：

與DNA損傷修復(fù)有關(guān)；對細胞周期有調(diào)控作用；可控制免疫細胞對抗原的反應(yīng)；可介導(dǎo)細胞對胰島素的反應(yīng)；可能與性成熟有關(guān)。

ATM基因主要功能：5損傷監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)假說：

ATM基因蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)途徑，該途徑可導(dǎo)致多種不同的結(jié)果，如細胞周期緩進、DNA修復(fù)、細胞凋亡等。有些AT患者可能出現(xiàn)兩個缺陷：①細胞周期調(diào)控缺陷，導(dǎo)致細胞周期不能緩進而修復(fù)受損的DNA；②DNA修復(fù)機制缺陷。兩者均造成遺傳不穩(wěn)定性，易患癌癥和抗射線作用障礙。而細胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。該假說解釋了AT患者的表型。損傷監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)假說：ATM基因蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成一條信號轉(zhuǎn)6臨床表現(xiàn)

AT是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷的綜合征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，預(yù)后不良，2/3死于20歲以前。常見異常偶發(fā)異常臨床表現(xiàn)AT是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷的7常見異常：生長發(fā)育：生長發(fā)育缺陷；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：進行性共濟失調(diào)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能退化，尤其是小腦；皮膚和結(jié)膜：球結(jié)膜毛細血管擴張，以后出現(xiàn)在鼻梁、耳廓和其他部位；呼吸系統(tǒng)：粘膜炎癥，常見呼吸道感染和支氣管擴張；免疫系統(tǒng)：細胞免疫缺陷伴胸腺發(fā)育不良，扁桃體和腺樣淋巴組織發(fā)育不良，淋巴細胞減少，血清和分泌型IgA、IgE降低或缺少，并出現(xiàn)低分子量的IgM。常見異常：生長發(fā)育：生長發(fā)育缺陷；8皮膚和頭發(fā)：皮膚或頭發(fā)色素沉著區(qū)域變異，有牛奶咖啡斑，硬皮病變；淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)：大約10%患者有惡性腫瘤，包括白血病、肉瘤和霍奇金病。性腺：性腺發(fā)育不全伴卵巢發(fā)育不全或缺少，卵巢無性細胞瘤或發(fā)育不良，不孕。其他偶發(fā)異常：皮膚和頭發(fā)：皮膚或頭發(fā)色素沉著區(qū)域變異，有牛奶咖啡斑，硬皮病9球結(jié)膜毛細血管擴張女性患者球結(jié)膜毛細血管擴張女性患者10檢查外周血檢查：①血清α-甲胎球蛋白增高；②低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，IgM略高；③外周血淋巴細胞數(shù)量減少及功能異常，如淋巴細胞對植物血凝素的轉(zhuǎn)化率和E-玫瑰花實驗的形成率均降低；④血清糖耐量試驗異常，但無尿酮及尿糖；⑤外周血淋巴細胞培養(yǎng)可見染色體斷裂、移位。檢查外周血檢查：11檢查腦脊液檢查：早期肌電圖：提示神經(jīng)誘發(fā)電位幅度降低，中晚期出現(xiàn)運動和感覺傳導(dǎo)速度減慢。頭顱CT和MRI：均提示不同程度的小腦萎縮、第4腦室擴大。檢查腦脊液檢查：12診斷治療

AT診斷：

AT診斷是基于典型的臨床表現(xiàn)和以上檢查，特別是血清α-甲胎球蛋白、IgA、IgE的檢測和頭顱MRI檢查。皮膚成纖維細胞培養(yǎng)后經(jīng)7射線照射證實DNA修復(fù)功能有缺陷有確診意義。診斷治療AT診斷：13診斷治療基因診斷和產(chǎn)前診斷：先證者確診后，對其同胞兄妹行癥狀前診斷或?qū)μ盒挟a(chǎn)前診斷是可行的。抽提胎兒羊水gDNA及待證者、先證者及父母外周血gDNA，經(jīng)D11S1818、D11S1819、D11S2179三對（CA）n引物擴增，行連鎖分析，判斷胎兒及待證者是否遺傳了兩條致病染色體。診斷治療基因診斷和產(chǎn)前診斷：14鑒別1．Friedreich共濟失調(diào)

該病雖有進行性加重的小腦共濟失調(diào)，尚有足趾畸形、脊柱側(cè)彎和心臟疾患等異常改變，但無毛細血管擴張及皮膚、毛發(fā)的早老性變化，亦無血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。2．小腦視網(wǎng)膜血管瘤?。╲onHippal-Lindau?。┰摬∮械湫偷囊暰W(wǎng)膜病變（視網(wǎng)膜動、靜脈擴大及視網(wǎng)膜血管瘤）以茲鑒別。3．Hartnup病該病有小腦性共濟失調(diào)，但為陣發(fā)性，癥狀間歇出現(xiàn)，常有光敏感性糙皮病樣皮疹及腎性氨基酸尿以與AT相鑒別。鑒別1．Friedreich共濟失調(diào)

該病雖有進行性加重的小15預(yù)防遺傳病治療困難，應(yīng)進行遺傳咨詢。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚、攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。預(yù)防感染用丙種球蛋白，用抗生素治療感染。減少放射檢查。散發(fā)者早期診治，可延長存活期。預(yù)防遺傳病治療困難，應(yīng)進行遺傳咨詢。預(yù)防措施包括避免近16Thank

you?。?！Thank

you?。?！17概述共濟失調(diào)性毛細血管擴張綜合征（Ataxia-telangiectasia，AT）是一種較少見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為0.5～1.0/10萬人口。它是累及神經(jīng)、血管、皮膚、單核巨噬細胞系統(tǒng)、內(nèi)分泌的原發(fā)性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了該病，Boder和Sedgwick（1977）綜述分析了該病例，命名為AT，又稱Louis-Bar綜合征。概述共濟失調(diào)性毛細血管擴張綜合征（Ataxia-tel18發(fā)病機制

AT是一種染色體不穩(wěn)定綜合征，具有自發(fā)性染色體斷裂和重排的特征，常見有t（14q+；14q-），即同源14號染色體易位，也有14號染色體與7、8號或X染色體易位的現(xiàn)象。染色體斷裂點多見于14q11～q12、7p13～p15和7q32～q35。發(fā)病機制AT是一種染色體不穩(wěn)定綜合征，具有自發(fā)性染色體19ATM基因位于1lq22～q23，全長150kb，編碼序列12kb，共有66個外顯子，外顯子長度243至634bp不等，內(nèi)含子大小從100bp至1lkb不等；1a和1b為選擇性剪切位點，在不同的轉(zhuǎn)錄中起作用，第4外顯子為第一個編碼外顯子；5/和3/端各有1個非翻譯區(qū)（UTR），表現(xiàn)為強烈的可變性；該基因開放閱讀框（ORF）有9168個核苷酸，編碼一個有3056個氨基酸殘基，分子量350000的蛋白質(zhì)。ATM基因位于1lq22～q23，全長150kb，編碼序列120ATM基因主要特點：ATM基因突變位點可見于整個ATM基因，無突變熱點。（包括確實突變、剪切突變、插入突變、框內(nèi)缺失等）ATM基因是發(fā)現(xiàn)的外顯子最多的人類基因之一，也是最重要的基因之一，它被視為看家基因。ATM基因主要特點：21ATM基因主要功能：

與DNA損傷修復(fù)有關(guān)；對細胞周期有調(diào)控作用；可控制免疫細胞對抗原的反應(yīng)；可介導(dǎo)細胞對胰島素的反應(yīng)；可能與性成熟有關(guān)。

ATM基因主要功能：22損傷監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)假說：

ATM基因蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)途徑，該途徑可導(dǎo)致多種不同的結(jié)果，如細胞周期緩進、DNA修復(fù)、細胞凋亡等。有些AT患者可能出現(xiàn)兩個缺陷：①細胞周期調(diào)控缺陷，導(dǎo)致細胞周期不能緩進而修復(fù)受損的DNA；②DNA修復(fù)機制缺陷。兩者均造成遺傳不穩(wěn)定性，易患癌癥和抗射線作用障礙。而細胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。該假說解釋了AT患者的表型。損傷監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)假說：ATM基因蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成一條信號轉(zhuǎn)23臨床表現(xiàn)

AT是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷的綜合征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，預(yù)后不良，2/3死于20歲以前。常見異常偶發(fā)異常臨床表現(xiàn)AT是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷的24常見異常：生長發(fā)育：生長發(fā)育缺陷；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：進行性共濟失調(diào)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能退化，尤其是小腦；皮膚和結(jié)膜：球結(jié)膜毛細血管擴張，以后出現(xiàn)在鼻梁、耳廓和其他部位；呼吸系統(tǒng)：粘膜炎癥，常見呼吸道感染和支氣管擴張；免疫系統(tǒng)：細胞免疫缺陷伴胸腺發(fā)育不良，扁桃體和腺樣淋巴組織發(fā)育不良，淋巴細胞減少，血清和分泌型IgA、IgE降低或缺少，并出現(xiàn)低分子量的IgM。常見異常：生長發(fā)育：生長發(fā)育缺陷；25皮膚和頭發(fā)：皮膚或頭發(fā)色素沉著區(qū)域變異，有牛奶咖啡斑，硬皮病變；淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)：大約10%患者有惡性腫瘤，包括白血病、肉瘤和霍奇金病。性腺：性腺發(fā)育不全伴卵巢發(fā)育不全或缺少，卵巢無性細胞瘤或發(fā)育不良，不孕。其他偶發(fā)異常：皮膚和頭發(fā)：皮膚或頭發(fā)色素沉著區(qū)域變異，有牛奶咖啡斑，硬皮病26球結(jié)膜毛細血管擴張女性患者球結(jié)膜毛細血管擴張女性患者27檢查外周血檢查：①血清α-甲胎球蛋白增高；②低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，IgM略高；③外周血淋巴細胞數(shù)量減少及功能異常，如淋巴細胞對植物血凝素的轉(zhuǎn)化率和E-玫瑰花實驗的形成率均降低；④血清糖耐量試驗異常，但無尿酮及尿糖；⑤外周血淋巴細胞培養(yǎng)可見染色體斷裂、移位。檢查外周血檢查：28檢查腦脊液檢查：早期肌電圖：提示神經(jīng)誘發(fā)電位幅度降低，中晚期出現(xiàn)運動和感覺傳導(dǎo)速度減慢。頭顱CT和MRI：均提示不同程度的小腦萎縮、第4腦室擴大。檢查腦脊液檢查：29診斷治療

AT診斷：

AT診斷是基于典型的臨床表現(xiàn)和以上檢查，特別是血清α-甲胎球蛋白、IgA、IgE的檢測和頭顱MRI檢查。皮膚成纖維細胞培養(yǎng)后經(jīng)7射線照射證實DNA修復(fù)功能有缺陷有確診意義。診斷治療AT診斷：30診斷治療基因診斷和產(chǎn)前診斷：先證者確診后，對其同胞兄妹行癥狀前診斷或?qū)μ盒挟a(chǎn)前診斷是可行的。抽提胎兒羊水gDNA及待證者、先證者及父母外周血gDNA，經(jīng)D11S1818、D11S1819、D11S2179三對（CA）n引物擴增，行連鎖分析，判斷胎兒及待證者是否遺傳了兩條致病染色體。診斷治療基因診斷和產(chǎn)前診斷：31鑒別1．Friedreich共濟失調(diào)

該病雖有進行性加重的小腦共濟失調(diào)，尚有足趾畸形、脊柱側(cè)彎和心臟疾患等異常改變，但無毛細血管擴張及皮膚、毛發(fā)的早老性變化，亦無血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。2．小腦視網(wǎng)膜血管瘤?。╲onHippal-Lindau?。┰摬∮械湫偷囊暰W(wǎng)膜病變（視網(wǎng)膜動、靜脈擴大及視網(wǎng)膜血管瘤）以茲鑒別。3．Hartnup病該