有機合成設(shè)計邏輯推理課件

有機合成化學(xué)第二章

有機合成設(shè)計邏輯推理---逆合成分析法2015有機合成化學(xué)第二章有機合成設(shè)計邏輯推理20151第二章作業(yè)題簡單表示逆合成分析法的基本思路掌握逆合成分析法下列概念的中英文名稱及含義即：disconection,syntheticprecursor,,disconectionapproach,syntheticequivalent,retron,transform,TGT,TM,SM,EXTGTtree,refunctionalization,FGI,FGR,FGA,FGT.了解切斷碎片的分類了解Corey逆合成分析法的五大策略第二章作業(yè)題簡單表示逆合成分析法的基本思路2第二章作業(yè)題5.寫出下列反應(yīng)的反向子和轉(zhuǎn)換

1)羥醛縮和反應(yīng)；2)Claisen縮和；

3)Michael加成；4)Diels-Alder反應(yīng)；

5)烯烴臭氧化水解反應(yīng)；6)Grignard反應(yīng)；

7)羰基的HCN加成反應(yīng)；8)Friedel-Crafts反應(yīng)；

9)Mannich反應(yīng)；10)Wittig反應(yīng)；

11)苯環(huán)上的鹵代反應(yīng)；12)Robinsonannulation。6.寫出下列切斷碎片的等效劑

第二章作業(yè)題5.寫出下列反應(yīng)的反向子和轉(zhuǎn)換3第二章作業(yè)題7.嘗試使用切斷法對下列化合物進行逆合成分析，并寫出每步切斷產(chǎn)生的碎片、離子化碎片、對應(yīng)的等效劑和和合成路線。第二章作業(yè)題7.嘗試使用切斷法對下列化合物進行逆合成分析，42-1有機合成設(shè)計及意義

2.1.1有機合成設(shè)計

通過對合成目標分子的結(jié)構(gòu)分析，選用或者從眾多的可能的合成途徑中選擇認為最有效的作為采用合成路線，這個過程就叫做有機合成設(shè)計，也有很多人叫做合成路線設(shè)計或者路線設(shè)計。

OrganicSynthesisDesignSyntheticRouteDesignRouteDesign2-1有機合成設(shè)計及意義

2.1.1有機合成設(shè)計52.1.2有機合成的目標

有機合成追求的目標是用最有效和最方便的方法制備目標化合物。有四個主要指標決定一個合成的質(zhì)量：途徑越簡捷越好。原料越便宜易得越好。產(chǎn)率、質(zhì)量越高越好。方法更便捷，廢物污染越小越好。2.1.2有機合成的目標有機合成追求的目標62.1.3有機合成設(shè)計的意義一個合成工作要達到最為理想的水平，不是隨隨便便就可以做到的，雖然影響的因素很多，但主要的還是取決于所采用的路線。因為采用的路線合適，很多其他的附屬問題跟著也就迎刃而解了，整個合成工作就會顯得精彩無比。采用的路線不好，有可能會遇上難以克服的困難，工作可能事倍功半，整個合成工作顯得拙劣、別扭，甚至合成路線就走不通，是死胡同。實際工作中，經(jīng)常碰到臨時改變路線的事例，概莫如次。可見路線對于合成的成功與否所起的作用。采用什么路線，也即路線設(shè)計，對于整個合成工作來說是第一步，是計劃，是方向，是靈魂，它決定著整個合成工作走向何處，成功與否，同時也決定著合成工作達到的水平。

2.1.3有機合成設(shè)計的意義一個合成工作要達到最為理想的水7

Synthesismustalwaysbecarriedoutbyplan,andthesyntheticfrontierscanbedefinedonlyintermofthedegreetowhichtherealisticplanningispossibleutilizingalloftheintellectualandphysicaltoolsavailable.---R.B.Woodward,1956Synthesismustalwaysb82.1.4合成事例

A.Willst?tter托品酮的合成1901年，完成的顛茄酮（托品酮，Tropinone）合成，總收率為0.75%。RichardMartinWillst?tter。1915年Noble化學(xué)獎得主（天然產(chǎn)物中的第一個化學(xué)獎。）2.1.4合成事例

A.Willst?tter托品酮9Hofmann降級法（徹底甲基化法）

胺類經(jīng)徹底甲基化（Exhaustivemethylation)后生成季銨鹽（QuaternaryAmmoniumSalt），再堿化生成季銨堿；季銨堿受熱分解，是脫出胺基上烴基的方法。分解方式視季銨堿結(jié)構(gòu)而定：CH3的H最易失去，RCH2次之，R2CH最難；含有乙基時，優(yōu)先形成乙烯；主要生成取代基最少的烯烴。Hofmann降級法（徹底甲基化法）胺類經(jīng)徹底102.1.4合成事例

B.Robinson托品酮的合成1917年報道，yield40%。SirRobertRobinson1947年Noble化學(xué)獎得主。托品酮的合成奠定了Robinson仿生合成化學(xué)創(chuàng)始人的地位。后來，舍普夫（SchpofC.）等人用緩沖法使反應(yīng)混合物的pH值保持在5，使顛茄酮的收率增加到90%。2.1.4合成事例

B.Robinson托品酮的合成11MannichReaction

甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲胺鹽酸鹽）和至少含一個活性氫的化合物（甲基酮、-酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一個CH的炔等）縮合成酮胺（MannichBase)鹽酸鹽。

反應(yīng)一般在水、乙醇等溶劑中，弱堿性、室溫條件下進行。1912年，Mannich報道此反應(yīng)。反應(yīng)機理：MannichReaction甲醛（或其他醛）、氨12MannichReactionMannichReaction13

Robinson

utilizedatandemsequenceinasimpleone-potprocedurewhichinvolvestwoconsecutiveMannichreactions:thefirstoneinaninter-andthesecondoneinanintramolecularfashion.Inaway,thetotalsynthesisoftropinonebyRobinsonwasquiteaheadofitstimebothintermsofeleganceandlogic.WiththissynthesisRobinsonintroducedaestheticsintototalsynthesis,andartbecamepartoftheendeavor.Robinsonutilizedatand142.1.4合成事例

C.環(huán)辛四烯的合成1911-1913年Willst?tter合成方法

100Kg石榴皮提取的假石榴堿作原料，最終得3.4Kg環(huán)辛四烯。ReppeReaction（1948年）2.1.4合成事例

C.環(huán)辛四烯的合成191152.1.4合成事典的啟示路線對合成工作的重要性巧妙路線的藝術(shù)特質(zhì)路線設(shè)計中策略選用骨架相同或者相近的原料官能團轉(zhuǎn)化逐步合成法（StepwiseElongation）片斷組合法（FragmentCondensation）生源合成學(xué)習(xí)應(yīng)用新反應(yīng)的作用2.1.4合成事典的啟示路線對合成工作的重要性162.1.4學(xué)習(xí)有機合成設(shè)計的目的學(xué)習(xí)有機合成設(shè)計不僅僅因為合成路線是合成工作的第一步，也是關(guān)鍵的一步，路線一旦設(shè)計的拙劣，就無法取得圓滿的結(jié)果，為此路線設(shè)計的能力是每個有機合成工作者必須具備的。另外，對于一個科學(xué)工作者來說，思路正確與否是決定其科研命運的緊要因素，而路線設(shè)計訓(xùn)練正是增強思維能力的一種非常重要的手段。設(shè)計合成路線，不僅需要運用有機化學(xué)的知識和技巧，還需要做創(chuàng)造性的思考，在此邏輯推理和直覺判斷都是不可缺少的。反過來，通過路線設(shè)計訓(xùn)練，恰好又能培養(yǎng)這方面的能力。2.1.4學(xué)習(xí)有機合成設(shè)計的目的學(xué)習(xí)有機合成設(shè)計不僅僅因為172.2Corey的逆合成分析法

（RestrosyntheticAnalysis

）反合成分析理論（AntitheticAnalysis）J.Am.Chem.Soc.1964,84,478.

GeneralMethodsforTheConstructionofComplexMoleculesPure&AppliedChemistry.1967,14(1),19.

TheLogicofChemicalSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.1989.2.2Corey的逆合成分析法

（Restrosynthe182.2.1逆合成分析法基本思路逆合成分析的過程RestrosyntheticAnalysis.Aproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictargetmoleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructurealongapathwaywhichutimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.2.2.1逆合成分析法基本思路逆合成分析的過程Restro19第一步：對目標分子的結(jié)構(gòu)特征、已知相關(guān)結(jié)構(gòu)特征進行收集和分析。

合成目標（Synthetictarget,Corey等簡寫為TGT)

有些書里叫做目標分子(TargetMolecule,簡寫為TM）第二步：根據(jù)某反應(yīng)的結(jié)構(gòu)變化特征，對TGT的某一個或多個化學(xué)鍵進行想象中的切斷（Disconnection），產(chǎn)生比TGT結(jié)構(gòu)更為簡單或者更小的一個或多個化合物（Corey稱之為合成前體syntheticprecursor）。這個過程稱為轉(zhuǎn)換（transform）。第三步：再對得到的前體在進行類似的分析、切斷、轉(zhuǎn)換，又得到前體的前體（結(jié)構(gòu)更為簡單的化合物），這樣的轉(zhuǎn)換進行下去，直到獲得的前體是簡單的有商品出售的有機化合物為止，即最后一個前體即是原料（StartingMaterial,簡稱為SM）。第一步：對目標分子的結(jié)構(gòu)特征、已知相關(guān)結(jié)構(gòu)特征進行收集和分析202.2.2切斷(Disconnection

)

逆合成分析的切斷是人為想象的，切斷產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)碎片可以不是穩(wěn)定存在的結(jié)構(gòu)。切斷又不是任意的，結(jié)構(gòu)碎片必須能通過已知或者合理且有可能實現(xiàn)的操作連接起來。結(jié)構(gòu)碎片可以不是穩(wěn)定存在的，就是說它們根本不可能直接作為原料來投入反應(yīng)的。那么實際應(yīng)用的應(yīng)該是與之相對應(yīng)的、能夠起相同的反應(yīng)功能的試劑或化合物，稱為合成等當(dāng)體或合成等效劑（Syntheticequivalent）。

成鍵電子對如何分配？

equivalent2.2.2切斷(Disconnection)21TheBondPolarizationModel

ThesitesmarkeddrepresentdonorsitesornuclephilicatomsThesitesmarkedaareacceptorsitesandelectrophilic

atomsBondpolarizationinducedbytheheteroatomextendsdownthecarbonchainduetotheusualinductiveeffectsthatareacombinationofthrough-spaceandthrough-bondeffects.Theelectrophiliccarbon(C1)adjacenttoXisdesignatedanacceptoratomsinceproximitytotheelectronegativeatom(X)inducestheoppositepolarity.Similarly,C2isadonoratoms,butweakerthanX,andC3isaweakacceptoratom.Asapracticalmatter,theeffectisnegligiblebeyondC4andwillignored.TheBondPolarizationModelTh22

單從C-C切斷來看，成鍵電子對歸屬不同，可產(chǎn)生四種結(jié)構(gòu)碎片：正電性的稱為受體碎片（acceptorfragment）或簡化為a；負電性的稱為供體碎片（donor

fragment）或簡化為d；自由基的稱為自由基碎片（radical

fragment）或簡化為r；中性的稱為電子碎片（electron

fragment）或簡化為e。（周環(huán)反應(yīng)中）。由于絕大多數(shù)有機反應(yīng)是極性或離子性反應(yīng)，所以a和d合成子特別重要。

FragmentFragment合成子SynthonEquivalent等效劑等效劑等于在碎片的非成鍵電子對處引入電性相反的取代基單從C-C切斷來看，成鍵電子對歸屬不同，可23FragmentEquivalentFragmentEquivalentPhCH2+PhCH2BrPhCH2-PhCH2MgBrCH3CH2+CH3CH2BrCH3CH2-CH3CH2MgBrPhCH2CH+-OHPhCH2CHOCH3CH2CH+-OHCH3CH2CHO??DisconnectionApproach切斷法

FragmentEquivalentFragmentEqui24FragmentsIonicFragmentsEquivalentsItisoftendifficulttohandleandprepareα-chloroketoneEnolatealkylationisperferedFragmentsIonicFragmentsEquiv25Thefollowroutecanbeobtainedbytheretrosynthesisbasedondisconnection2.Theroute1isconsideredbetterthantheroute2sinceitinvolvessimplereagentsandisshorter.作業(yè)：列出此路線逆合成中的切斷碎片和對應(yīng)的等效劑Thefollowroutecanbeobtain262.2.3合成樹和合成策略

由于一個TGT可考慮切斷的化學(xué)鍵會不止一個，轉(zhuǎn)換可能不止一種情況，所以產(chǎn)生的前體會不止一個。當(dāng)然前體也會有這種情況，即可能會產(chǎn)生多個前體的前體。這樣分析的結(jié)果是得到一個合成樹（SyntheticTree，Corey稱之為Ex-TargetTree或者EXTGTtree）。

為了不至于產(chǎn)生這樣的結(jié)果，需要引入一些對分析具有指導(dǎo)性、指向性的要點，這些東西Corey稱之為逆合成分析的策略（Strategiesforcontrolandguidanceinretrosyntheticanalysis）。這些策略確切地說就是用來給于逆合成分析時的啟發(fā)，簡化合成問題，旨在得到最有效合理的一條反應(yīng)路線。2.2.3合成樹和合成策略由于一個TGT可272.2.4轉(zhuǎn)換(Transform)

和反向子(Retron)Transform.Theexactreverseofasyntheticreactionsuchthatwhenappliedtothestructureofareactionproductitresultsinthegenerationofreactantstructure(s).

切斷產(chǎn)生碎片并找到等效劑（合成前體）的過程。Retron.Theminimalsubstructuralelementinatargetstructurewhichkeysthedirectapplicationofatransformtogenerateasyntheticprecursor.

反向子，反合成元，即發(fā)生轉(zhuǎn)換所涉及到的最小的結(jié)構(gòu)單元。

2.2.4轉(zhuǎn)換(Transform)

28Diels-AlderReaction

二烯合成（DieneSynthesis）

含有雙鍵或三鍵的不飽和化合物能與鏈狀或環(huán)狀的含共軛雙鍵系的化合物起1，4加成反應(yīng)，生成六員的環(huán)烯化合物。反應(yīng)極易進行，甚至不需催化劑，加熱即可，而且產(chǎn)率高。

共軛雙鍵系化合物，簡稱二烯物（Diene），單不飽和鍵的化合物簡稱親二烯物（Dienophile）。協(xié)同反應(yīng)過渡態(tài)要求雙烯采用S-順式構(gòu)象。二烯物和親二烯物平行接近優(yōu)先內(nèi)式(endo)過渡態(tài)。Diels-AlderReaction

二烯合成（Di29含有吸電子基團的親二烯物和含有給電子基團的二烯物反應(yīng)比較容易進行。含有吸電子基團的親二烯物和含有給電子基團的二烯物反應(yīng)比較容易30含有給電子基團的親二烯物，反應(yīng)難以進行。單獨的二烯和親二烯物也難反應(yīng)。環(huán)中的雙烯含有給電子基團的親二烯物，反應(yīng)難以進行。單獨的二烯和親二烯物31分子內(nèi)DA反應(yīng)分子內(nèi)DA反應(yīng)32

RetronofDiels-AlderTf

由此可見，D-A轉(zhuǎn)換會有很多種，這樣的Retron就會有許多回推結(jié)果，像這樣的Retron，Corey稱之為SupraRetron。

Astucturalsubunitintargetmoleculewhichconsistsnotonlyofacompleteretronforaparticulartransformbutalsoofadditionalstructuralelementswhichsignaltheapplicabilityandeffectivenessofthattransform.Asupraretroncontainsancillarykeyinggroupinadditiontothoseofthebasicorminimalretron.RetronofDiels-AlderTf33CatalyticHydrogenationTfSimmons-SmithTf

TGT中并沒有Retron，雖有六員環(huán)但沒有了雙鍵。但是如果再利用一些Tf將之轉(zhuǎn)變一下，就會出現(xiàn)Retron，而容易回推。像這樣的情況，Corey稱之為PartialRetron（不完全反向子）CatalyticHydrogenationTfSimm34OR

？Diels-Alder反應(yīng)是通過環(huán)狀過渡態(tài)協(xié)同并按順式原理（即雙烯及親雙烯的立體化學(xué)仍然保留在加成物中）進行的?！蘋RDiels-Alder反應(yīng)是通過環(huán)狀過渡態(tài)協(xié)35一些重要C-C鍵變化的轉(zhuǎn)換

這些轉(zhuǎn)換共同特點：分子骨架（molecularskeleton）發(fā)生了變化。一些重要C-C鍵變化的轉(zhuǎn)換這些轉(zhuǎn)換共同特點：36

這些轉(zhuǎn)換都是以H取代了官能團，沒有發(fā)生分子骨架的變化，同樣可以起到簡化TGT的作用。有些轉(zhuǎn)換并不能簡化TGT的結(jié)構(gòu)，相反有時還會增加TGT的復(fù)雜性，但是這個轉(zhuǎn)換卻會引起下步轉(zhuǎn)換的容易進行，即轉(zhuǎn)換是將PartialRetron復(fù)原、完善的過程。這些轉(zhuǎn)換的使用非常像幾何的輔助線，正所謂“以退為進”，先復(fù)雜后簡單。C-X鍵變化的轉(zhuǎn)換這些轉(zhuǎn)換都是以H取代了官能團，沒有發(fā)生分子骨架37分子骨架C-C鍵和官能團均變化的轉(zhuǎn)換ClaisenRearrangementTfBeckmannRearrangementTfPinacolRearrangementTfPrecursor(S)TransformRetronTGT分子骨架C-C鍵和官能團均變化的轉(zhuǎn)換ClaisenRear382.2.5再官能團化和官能團互換回推時，官能團往往需要改變，這類轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱為再官能團化（Refunctionalization)。官能團互換(FGI，F(xiàn)unctionalGroupInterchange）2.2.5再官能團化和官能團互換回推時，官能團往往需要改變39

TGT中的官能團通過移位來使回推簡化。尤其是雙鍵移位，可導(dǎo)致多種轉(zhuǎn)換。這樣的轉(zhuǎn)換稱為官能團移位FGT（FunctionalGroupTranspose）。TGT中的官能團通過移位來使回推簡化。尤其是雙40

有時為了完成轉(zhuǎn)換要引入新的或者除去原來的結(jié)構(gòu)元素，當(dāng)引入新的官能團時，轉(zhuǎn)換稱之為官能團引入（FGA,FunctionalGroupAddition）；當(dāng)除去原來的官能團時，稱之為官能團除去（FGR,FunctionalGroupRemovement）。有時為了完成轉(zhuǎn)換要引入新的或者除去原來的結(jié)構(gòu)元412.2.5Corey五大策略

基于轉(zhuǎn)換策略（Transform-basedStrategies）首先盡可能從目標分子中尋找Retron，尤其是SupraRetron，實現(xiàn)關(guān)鍵轉(zhuǎn)換（PowerfulTf.）結(jié)構(gòu)—目標策略（structure-goalstrategies）從TGT的結(jié)構(gòu)中，認出可能的起始原料或者關(guān)鍵的合成中間體，將會大大的縮小逆合成分析的范圍。拓撲邏輯策略（TopologicalStrategies）首先要切斷一些特殊的鍵（環(huán)或橋鍵），對應(yīng)的轉(zhuǎn)換往往是分子重排反應(yīng)，起到較大的簡化作用。立體化學(xué)策略（stereochemicalstrategies）利用特定的立體化學(xué)Tf或者減少立體中心。官能團導(dǎo)向策略（Functionalgroup-basedstrategies）逆合成分析重點考慮TGT的FG，進行再官能團化，像FGI、FGT、FGA、FGR，引入控制和導(dǎo)向因素。2.2.5Corey五大策略基于轉(zhuǎn)換策略（Transfo42合成與逆合成分析過程對比合成逆合成分析合成是實驗室中實際的操作過程逆合成分析是反向的邏輯推理單箭頭表示以雙箭頭表示過程成為反應(yīng)過程稱為轉(zhuǎn)換起始原料中的特定活性基團是反應(yīng)的關(guān)鍵，它使反應(yīng)物活化以完成活化。過程相應(yīng)的亞單元或反向子是轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵，轉(zhuǎn)換是用在目標分子上的。通過反應(yīng)使SM發(fā)生骨架和官能團的變化，逐步復(fù)雜而接近TGT依靠轉(zhuǎn)化和策略選擇前體，逐步簡單而接近SM合成與逆合成分析過程對比合成逆合成分析合成是實驗室中實際的操432.2.6計算機輔助有機合成設(shè)計（CAOS）ComputerAssistedOrganicSynthesis：查閱化學(xué)合成文獻或從反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中檢索已知反應(yīng)；幫助設(shè)計與評價合成路線；實現(xiàn)合成操作的部分自動化乃至全自動化；幫助有機化學(xué)家管理實驗室；輔助有機合成的教學(xué)。2.2.6計算機輔助有機合成設(shè)計（CAOS）Comput44

1963年，G.E.Uleduts最早提出計算機推導(dǎo)目標分子的各種可能合成路線的設(shè)想。

1969年，Corey和他的學(xué)生W.T.Wipke編寫并成功運行了第一個計算機輔助有機合成路線設(shè)計程序（OCSSD）（OrganicChemicalSynthesisSimulation的縮寫）。OCSS的建立，標志著計算機輔助有機合成路線設(shè)計這一交叉學(xué)科的誕生。該系統(tǒng)經(jīng)Corey研究組的不斷改進，發(fā)展成為后來的LHASA系統(tǒng)。

CAOS屬于專家系統(tǒng)軟件，其實質(zhì)是，通過分析合成化學(xué)家在整個合成工作中扮演的角色及其邏輯思維過程，并將其條理化，總結(jié)出一些通用的合成策略和實現(xiàn)這些策略所用的分析方式，同時將之以一定的形式進行編碼輸入計算機，用計算機模擬某些“智能”，推導(dǎo)合成路線。目前，發(fā)表的CAOS專家系統(tǒng)軟件約有50多個。比較有名的有：Wipke的SECS，Barone的SOS,J.Ugi的CICLOPS和EROS,Gelernter的SYNCHEM,Hendrickson的SYNGEN等。中國科技大學(xué)張懋森教授的USTC

1963年，G.E.Uleduts最早提出計算45

根據(jù)系統(tǒng)推理機制的差異，可分為逆合成型和合成型。逆合成型是按逆合成分析法的基本思路，利用知識庫中的反應(yīng)，推出原料。合成型是從原料開始，經(jīng)推理而得到合成路線。根據(jù)系統(tǒng)是否需要已知反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，可分為經(jīng)驗型和非經(jīng)驗型。根據(jù)系統(tǒng)是否需要用戶干預(yù)，可分為一步與多步程序。一步程序運行時，由用戶確定合成策略，并選擇對何種前體進行進一步研究。多步程序運行時無需用戶干預(yù)，只需輸入TGT，程序便自動完成路線設(shè)計。

LHASA系統(tǒng)屬于逆合成型的、經(jīng)驗型的一步程序。

LHASA提供6種策略。用戶選擇一種策略，系統(tǒng)即開始對TGT進行逆合成分析。首先，從知識庫中找出關(guān)鍵Retron與TGT匹配，若成功，即實施Tf，產(chǎn)生一個或多個Precursor。然后由用戶再選擇有希望的Precursor逐一進行逆合成分析。最終結(jié)果是EXTGTtree，再由用戶選擇擬采用的合成路線。

LHASA是目前唯一獲得工業(yè)應(yīng)用的系統(tǒng)。根據(jù)系統(tǒng)推理機制的差異，可分為逆合成型和合成型46J.Chem.Inf.Model.,Vol.49,No.3,2009,593-602J.Chem.Inf.Model.,Vol.49,472.2.7Corey簡介

Elias.JamesCorey伊萊亞斯·詹姆士·科里1928年7月12日生于美國馬薩諸塞州的梅休因。1945年17歲進入麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)，專業(yè)是電機工程，后來，通過選修化學(xué)方面的課程而產(chǎn)生興趣，因此選擇有機合成作為自己的終身職業(yè)。大學(xué)畢業(yè)后，就成為約翰·G希恩指導(dǎo)下的研究生，為毒霉素的人工合成這一不朽的工作作出了貢獻。1951年23歲獲取麻省理工學(xué)院博士學(xué)位。1951年—1959年再美國伊利諾斯大學(xué)工作。1959年31歲起任Harvard大學(xué)教授至今。從此就致力于天然產(chǎn)物的人工化學(xué)合成。到目前為止，他的小組已合成了成百種重要的天然產(chǎn)物，包括萜類化合物、生物堿、激素、抗生素、毒素等。主要著名的合成工作有：赤霉酸、銀杏內(nèi)酯、前列腺素等。1964年提出逆合成分析法。1969年與Wipke完成OCSS。1990年10月17日被瑞典皇家科學(xué)院授予諾貝爾化學(xué)獎，是年62歲，以表彰他在有機合成的理論和方法學(xué)方面的貢獻和眾多天然物的合成。2.2.7Corey簡介Elias.JamesCore48有機合成化學(xué)第二章

有機合成設(shè)計邏輯推理---逆合成分析法2015有機合成化學(xué)第二章有機合成設(shè)計邏輯推理201549第二章作業(yè)題簡單表示逆合成分析法的基本思路掌握逆合成分析法下列概念的中英文名稱及含義即：disconection,syntheticprecursor,,disconectionapproach,syntheticequivalent,retron,transform,TGT,TM,SM,EXTGTtree,refunctionalization,FGI,FGR,FGA,FGT.了解切斷碎片的分類了解Corey逆合成分析法的五大策略第二章作業(yè)題簡單表示逆合成分析法的基本思路50第二章作業(yè)題5.寫出下列反應(yīng)的反向子和轉(zhuǎn)換

1)羥醛縮和反應(yīng)；2)Claisen縮和；

3)Michael加成；4)Diels-Alder反應(yīng)；

5)烯烴臭氧化水解反應(yīng)；6)Grignard反應(yīng)；

7)羰基的HCN加成反應(yīng)；8)Friedel-Crafts反應(yīng)；

9)Mannich反應(yīng)；10)Wittig反應(yīng)；

11)苯環(huán)上的鹵代反應(yīng)；12)Robinsonannulation。6.寫出下列切斷碎片的等效劑

第二章作業(yè)題5.寫出下列反應(yīng)的反向子和轉(zhuǎn)換51第二章作業(yè)題7.嘗試使用切斷法對下列化合物進行逆合成分析，并寫出每步切斷產(chǎn)生的碎片、離子化碎片、對應(yīng)的等效劑和和合成路線。第二章作業(yè)題7.嘗試使用切斷法對下列化合物進行逆合成分析，522-1有機合成設(shè)計及意義

2.1.1有機合成設(shè)計

通過對合成目標分子的結(jié)構(gòu)分析，選用或者從眾多的可能的合成途徑中選擇認為最有效的作為采用合成路線，這個過程就叫做有機合成設(shè)計，也有很多人叫做合成路線設(shè)計或者路線設(shè)計。

OrganicSynthesisDesignSyntheticRouteDesignRouteDesign2-1有機合成設(shè)計及意義

2.1.1有機合成設(shè)計532.1.2有機合成的目標

有機合成追求的目標是用最有效和最方便的方法制備目標化合物。有四個主要指標決定一個合成的質(zhì)量：途徑越簡捷越好。原料越便宜易得越好。產(chǎn)率、質(zhì)量越高越好。方法更便捷，廢物污染越小越好。2.1.2有機合成的目標有機合成追求的目標542.1.3有機合成設(shè)計的意義一個合成工作要達到最為理想的水平，不是隨隨便便就可以做到的，雖然影響的因素很多，但主要的還是取決于所采用的路線。因為采用的路線合適，很多其他的附屬問題跟著也就迎刃而解了，整個合成工作就會顯得精彩無比。采用的路線不好，有可能會遇上難以克服的困難，工作可能事倍功半，整個合成工作顯得拙劣、別扭，甚至合成路線就走不通，是死胡同。實際工作中，經(jīng)常碰到臨時改變路線的事例，概莫如次?？梢娐肪€對于合成的成功與否所起的作用。采用什么路線，也即路線設(shè)計，對于整個合成工作來說是第一步，是計劃，是方向，是靈魂，它決定著整個合成工作走向何處，成功與否，同時也決定著合成工作達到的水平。

2.1.3有機合成設(shè)計的意義一個合成工作要達到最為理想的水55

Synthesismustalwaysbecarriedoutbyplan,andthesyntheticfrontierscanbedefinedonlyintermofthedegreetowhichtherealisticplanningispossibleutilizingalloftheintellectualandphysicaltoolsavailable.---R.B.Woodward,1956Synthesismustalwaysb562.1.4合成事例

A.Willst?tter托品酮的合成1901年，完成的顛茄酮（托品酮，Tropinone）合成，總收率為0.75%。RichardMartinWillst?tter。1915年Noble化學(xué)獎得主（天然產(chǎn)物中的第一個化學(xué)獎。）2.1.4合成事例

A.Willst?tter托品酮57Hofmann降級法（徹底甲基化法）

胺類經(jīng)徹底甲基化（Exhaustivemethylation)后生成季銨鹽（QuaternaryAmmoniumSalt），再堿化生成季銨堿；季銨堿受熱分解，是脫出胺基上烴基的方法。分解方式視季銨堿結(jié)構(gòu)而定：CH3的H最易失去，RCH2次之，R2CH最難；含有乙基時，優(yōu)先形成乙烯；主要生成取代基最少的烯烴。Hofmann降級法（徹底甲基化法）胺類經(jīng)徹底582.1.4合成事例

B.Robinson托品酮的合成1917年報道，yield40%。SirRobertRobinson1947年Noble化學(xué)獎得主。托品酮的合成奠定了Robinson仿生合成化學(xué)創(chuàng)始人的地位。后來，舍普夫（SchpofC.）等人用緩沖法使反應(yīng)混合物的pH值保持在5，使顛茄酮的收率增加到90%。2.1.4合成事例

B.Robinson托品酮的合成59MannichReaction

甲醛（或其他醛）、氨或胺（通常是伯、仲胺鹽酸鹽）和至少含一個活性氫的化合物（甲基酮、-酮酸酯、氰基酸酯、硝基烷或含一個CH的炔等）縮合成酮胺（MannichBase)鹽酸鹽。

反應(yīng)一般在水、乙醇等溶劑中，弱堿性、室溫條件下進行。1912年，Mannich報道此反應(yīng)。反應(yīng)機理：MannichReaction甲醛（或其他醛）、氨60MannichReactionMannichReaction61

Robinson

utilizedatandemsequenceinasimpleone-potprocedurewhichinvolvestwoconsecutiveMannichreactions:thefirstoneinaninter-andthesecondoneinanintramolecularfashion.Inaway,thetotalsynthesisoftropinonebyRobinsonwasquiteaheadofitstimebothintermsofeleganceandlogic.WiththissynthesisRobinsonintroducedaestheticsintototalsynthesis,andartbecamepartoftheendeavor.Robinsonutilizedatand622.1.4合成事例

C.環(huán)辛四烯的合成1911-1913年Willst?tter合成方法

100Kg石榴皮提取的假石榴堿作原料，最終得3.4Kg環(huán)辛四烯。ReppeReaction（1948年）2.1.4合成事例

C.環(huán)辛四烯的合成191632.1.4合成事典的啟示路線對合成工作的重要性巧妙路線的藝術(shù)特質(zhì)路線設(shè)計中策略選用骨架相同或者相近的原料官能團轉(zhuǎn)化逐步合成法（StepwiseElongation）片斷組合法（FragmentCondensation）生源合成學(xué)習(xí)應(yīng)用新反應(yīng)的作用2.1.4合成事典的啟示路線對合成工作的重要性642.1.4學(xué)習(xí)有機合成設(shè)計的目的學(xué)習(xí)有機合成設(shè)計不僅僅因為合成路線是合成工作的第一步，也是關(guān)鍵的一步，路線一旦設(shè)計的拙劣，就無法取得圓滿的結(jié)果，為此路線設(shè)計的能力是每個有機合成工作者必須具備的。另外，對于一個科學(xué)工作者來說，思路正確與否是決定其科研命運的緊要因素，而路線設(shè)計訓(xùn)練正是增強思維能力的一種非常重要的手段。設(shè)計合成路線，不僅需要運用有機化學(xué)的知識和技巧，還需要做創(chuàng)造性的思考，在此邏輯推理和直覺判斷都是不可缺少的。反過來，通過路線設(shè)計訓(xùn)練，恰好又能培養(yǎng)這方面的能力。2.1.4學(xué)習(xí)有機合成設(shè)計的目的學(xué)習(xí)有機合成設(shè)計不僅僅因為652.2Corey的逆合成分析法

（RestrosyntheticAnalysis

）反合成分析理論（AntitheticAnalysis）J.Am.Chem.Soc.1964,84,478.

GeneralMethodsforTheConstructionofComplexMoleculesPure&AppliedChemistry.1967,14(1),19.

TheLogicofChemicalSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.1989.2.2Corey的逆合成分析法

（Restrosynthe662.2.1逆合成分析法基本思路逆合成分析的過程RestrosyntheticAnalysis.Aproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictargetmoleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructurealongapathwaywhichutimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.2.2.1逆合成分析法基本思路逆合成分析的過程Restro67第一步：對目標分子的結(jié)構(gòu)特征、已知相關(guān)結(jié)構(gòu)特征進行收集和分析。

合成目標（Synthetictarget,Corey等簡寫為TGT)

有些書里叫做目標分子(TargetMolecule,簡寫為TM）第二步：根據(jù)某反應(yīng)的結(jié)構(gòu)變化特征，對TGT的某一個或多個化學(xué)鍵進行想象中的切斷（Disconnection），產(chǎn)生比TGT結(jié)構(gòu)更為簡單或者更小的一個或多個化合物（Corey稱之為合成前體syntheticprecursor）。這個過程稱為轉(zhuǎn)換（transform）。第三步：再對得到的前體在進行類似的分析、切斷、轉(zhuǎn)換，又得到前體的前體（結(jié)構(gòu)更為簡單的化合物），這樣的轉(zhuǎn)換進行下去，直到獲得的前體是簡單的有商品出售的有機化合物為止，即最后一個前體即是原料（StartingMaterial,簡稱為SM）。第一步：對目標分子的結(jié)構(gòu)特征、已知相關(guān)結(jié)構(gòu)特征進行收集和分析682.2.2切斷(Disconnection

)

逆合成分析的切斷是人為想象的，切斷產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)碎片可以不是穩(wěn)定存在的結(jié)構(gòu)。切斷又不是任意的，結(jié)構(gòu)碎片必須能通過已知或者合理且有可能實現(xiàn)的操作連接起來。結(jié)構(gòu)碎片可以不是穩(wěn)定存在的，就是說它們根本不可能直接作為原料來投入反應(yīng)的。那么實際應(yīng)用的應(yīng)該是與之相對應(yīng)的、能夠起相同的反應(yīng)功能的試劑或化合物，稱為合成等當(dāng)體或合成等效劑（Syntheticequivalent）。

成鍵電子對如何分配？

equivalent2.2.2切斷(Disconnection)69TheBondPolarizationModel

ThesitesmarkeddrepresentdonorsitesornuclephilicatomsThesitesmarkedaareacceptorsitesandelectrophilic

atomsBondpolarizationinducedbytheheteroatomextendsdownthecarbonchainduetotheusualinductiveeffectsthatareacombinationofthrough-spaceandthrough-bondeffects.Theelectrophiliccarbon(C1)adjacenttoXisdesignatedanacceptoratomsinceproximitytotheelectronegativeatom(X)inducestheoppositepolarity.Similarly,C2isadonoratoms,butweakerthanX,andC3isaweakacceptoratom.Asapracticalmatter,theeffectisnegligiblebeyondC4andwillignored.TheBondPolarizationModelTh70

單從C-C切斷來看，成鍵電子對歸屬不同，可產(chǎn)生四種結(jié)構(gòu)碎片：正電性的稱為受體碎片（acceptorfragment）或簡化為a；負電性的稱為供體碎片（donor

fragment）或簡化為d；自由基的稱為自由基碎片（radical

fragment）或簡化為r；中性的稱為電子碎片（electron

fragment）或簡化為e。（周環(huán)反應(yīng)中）。由于絕大多數(shù)有機反應(yīng)是極性或離子性反應(yīng)，所以a和d合成子特別重要。

FragmentFragment合成子SynthonEquivalent等效劑等效劑等于在碎片的非成鍵電子對處引入電性相反的取代基單從C-C切斷來看，成鍵電子對歸屬不同，可71FragmentEquivalentFragmentEquivalentPhCH2+PhCH2BrPhCH2-PhCH2MgBrCH3CH2+CH3CH2BrCH3CH2-CH3CH2MgBrPhCH2CH+-OHPhCH2CHOCH3CH2CH+-OHCH3CH2CHO??DisconnectionApproach切斷法

FragmentEquivalentFragmentEqui72FragmentsIonicFragmentsEquivalentsItisoftendifficulttohandleandprepareα-chloroketoneEnolatealkylationisperferedFragmentsIonicFragmentsEquiv73Thefollowroutecanbeobtainedbytheretrosynthesisbasedondisconnection2.Theroute1isconsideredbetterthantheroute2sinceitinvolvessimplereagentsandisshorter.作業(yè)：列出此路線逆合成中的切斷碎片和對應(yīng)的等效劑Thefollowroutecanbeobtain742.2.3合成樹和合成策略

由于一個TGT可考慮切斷的化學(xué)鍵會不止一個，轉(zhuǎn)換可能不止一種情況，所以產(chǎn)生的前體會不止一個。當(dāng)然前體也會有這種情況，即可能會產(chǎn)生多個前體的前體。這樣分析的結(jié)果是得到一個合成樹（SyntheticTree，Corey稱之為Ex-TargetTree或者EXTGTtree）。

為了不至于產(chǎn)生這樣的結(jié)果，需要引入一些對分析具有指導(dǎo)性、指向性的要點，這些東西Corey稱之為逆合成分析的策略（Strategiesforcontrolandguidanceinretrosyntheticanalysis）。這些策略確切地說就是用來給于逆合成分析時的啟發(fā)，簡化合成問題，旨在得到最有效合理的一條反應(yīng)路線。2.2.3合成樹和合成策略由于一個TGT可752.2.4轉(zhuǎn)換(Transform)

和反向子(Retron)Transform.Theexactreverseofasyntheticreactionsuchthatwhenappliedtothestructureofareactionproductitresultsinthegenerationofreactantstructure(s).

切斷產(chǎn)生碎片并找到等效劑（合成前體）的過程。Retron.Theminimalsubstructuralelementinatargetstructurewhichkeysthedirectapplicationofatransformtogenerateasyntheticprecursor.

反向子，反合成元，即發(fā)生轉(zhuǎn)換所涉及到的最小的結(jié)構(gòu)單元。

2.2.4轉(zhuǎn)換(Transform)

76Diels-AlderReaction

二烯合成（DieneSynthesis）

含有雙鍵或三鍵的不飽和化合物能與鏈狀或環(huán)狀的含共軛雙鍵系的化合物起1，4加成反應(yīng)，生成六員的環(huán)烯化合物。反應(yīng)極易進行，甚至不需催化劑，加熱即可，而且產(chǎn)率高。

共軛雙鍵系化合物，簡稱二烯物（Diene），單不飽和鍵的化合物簡稱親二烯物（Dienophile）。協(xié)同反應(yīng)過渡態(tài)要求雙烯采用S-順式構(gòu)象。二烯物和親二烯物平行接近優(yōu)先內(nèi)式(endo)過渡態(tài)。Diels-AlderReaction

二烯合成（Di77含有吸電子基團的親二烯物和含有給電子基團的二烯物反應(yīng)比較容易進行。含有吸電子基團的親二烯物和含有給電子基團的二烯物反應(yīng)比較容易78含有給電子基團的親二烯物，反應(yīng)難以進行。單獨的二烯和親二烯物也難反應(yīng)。環(huán)中的雙烯含有給電子基團的親二烯物，反應(yīng)難以進行。單獨的二烯和親二烯物79分子內(nèi)DA反應(yīng)分子內(nèi)DA反應(yīng)80

RetronofDiels-AlderTf

由此可見，D-A轉(zhuǎn)換會有很多種，這樣的Retron就會有許多回推結(jié)果，像這樣的Retron，Corey稱之為SupraRetron。

Astucturalsubunitintargetmoleculewhichconsistsnotonlyofacompleteretronforaparticulartransformbutalsoofadditionalstructuralelementswhichsignaltheapplicabilityandeffectivenessofthattransform.Asupraretroncontainsancillarykeyinggroupinadditiontothoseofthebasicorminimalretron.RetronofDiels-AlderTf81CatalyticHydrogenationTfSimmons-SmithTf

TGT中并沒有Retron，雖有六員環(huán)但沒有了雙鍵。但是如果再利用一些Tf將之轉(zhuǎn)變一下，就會出現(xiàn)Retron，而容易回推。像這樣的情況，Corey稱之為PartialRetron（不完全反向子）CatalyticHydrogenationTfSimm82OR

？Diels-Alder反應(yīng)是通過環(huán)狀過渡態(tài)協(xié)同并按順式原理（即雙烯及親雙烯的立體化學(xué)仍然保留在加成物中）進行的?！蘋RDiels-Alder反應(yīng)是通過環(huán)狀過渡態(tài)協(xié)83一些重要C-C鍵變化的轉(zhuǎn)換

這些轉(zhuǎn)換共同特點：分子骨架（molecularskeleton）發(fā)生了變化。一些重要C-C鍵變化的轉(zhuǎn)換這些轉(zhuǎn)換共同特點：84

這些轉(zhuǎn)換都是以H取代了官能團，沒有發(fā)生分子骨架的變化，同樣可以起到簡化TGT的作用。有些轉(zhuǎn)換并不能簡化TGT的結(jié)構(gòu)，相反有時還會增加TGT的復(fù)雜性，但是這個轉(zhuǎn)換卻會引起下步轉(zhuǎn)換的容易進行，即轉(zhuǎn)換是將PartialRetron復(fù)原、完善的過程。這些轉(zhuǎn)換的使用非常像幾何的輔助線，正所謂“以退為進”，先復(fù)雜后簡單。C-X鍵變化的轉(zhuǎn)換這些轉(zhuǎn)換都是以H取代了官能團，沒有發(fā)生分子骨架85分子骨架C-C鍵和官能團均變化的轉(zhuǎn)換ClaisenRearrangementTfBeckmannRearrangementTfPinacolRearrangementTfPrecursor(S)TransformRetronTGT分子骨架C-C鍵和官能團均變化的轉(zhuǎn)換ClaisenRear862.2.5再官能團化和官能團互換回推時，官能團往往需要改變，這類轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱為再官能團化（Refunctionalization)。官能團互換(FGI，F(xiàn)unctionalGroupInterchange）2.2.5再官能團化和官能團互換回推時，官能團往往需要改變87

TGT中的官能團通過移位來使回推簡化。尤其是雙鍵移位，可導(dǎo)致多種轉(zhuǎn)換。這樣的轉(zhuǎn)換稱為官能團移位FGT（FunctionalGroupTranspose）。TGT中的官能團通過移位來使回推簡化。尤其是雙88

有時為了完成轉(zhuǎn)換要引入新的或者除去原來的結(jié)構(gòu)元素，當(dāng)引入新的官能團時，轉(zhuǎn)換稱之為官能團引入（FGA,FunctionalGroupAddition）；當(dāng)除去原來的官能團時，稱之為官能團除去（FGR,FunctionalGroupRemovement）。有時為了完成轉(zhuǎn)換要引入新的或者除去原來的結(jié)構(gòu)元892.2.5Corey五大策略

基于轉(zhuǎn)換策略（Transform-basedStrategies）首先盡