第三十五講抗腫瘤-課件

第四十七章

抗惡性腫瘤藥

第四十七章

抗惡性腫瘤藥

1

腫瘤（tumor）:

在各種致瘤因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。

腫瘤（tumor）:2腫瘤分類:

良性腫瘤

緩慢、膨脹性生長，壓迫周圍組織形成包膜

惡性腫瘤(cancer)

生長速度快，常侵入周圍的正常組織，分界不清。瘤細胞容易從瘤體脫落，轉(zhuǎn)移

腫瘤分類:3

惡性腫瘤是危害人類健康的嚴(yán)重疾病。在許多國家和地區(qū)，癌癥的死亡率僅次于心血管系統(tǒng)疾病。

原因惡性腫瘤是危害人類健康的嚴(yán)重疾病4

胃癌、食管癌、肝癌、大腸癌、肺癌、宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤常見惡性腫瘤：常見惡性腫瘤：5手術(shù)治療放射治療藥物治療免疫治療基因治療

惡性腫瘤治療手段：手術(shù)治療惡性腫瘤治療手段：6

芥子氣首先是在第一次世界大戰(zhàn)中被作為武器使用的。1942年，芥子氣被用于治療小鼠淋巴瘤，取得了明顯的效果。1943年，Gilman等首先將氮芥應(yīng)用于人淋巴瘤，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療的序幕?；煾拍罱孀託馐紫仁窃诘谝淮问澜绱髴?zhàn)中被作為武7化療適應(yīng)癥：造血系統(tǒng)惡性腫瘤對化療較敏感的實體瘤實體瘤手術(shù)或放療后的鞏固治療晚期實體瘤化療適應(yīng)癥：造血系統(tǒng)惡性腫瘤8腫瘤化療的兩大障礙耐藥性毒性大:

造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、發(fā)曩

原因，與微生物化療比較，對策腫瘤化療的兩大障礙耐藥性原因，與微生物化療比較，9

第一節(jié)惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

第一節(jié)10一抗惡性腫瘤藥的分類

一抗惡性腫瘤藥的分類11

烷化劑：氮芥類抗代謝藥：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物抗腫瘤抗生素：絲裂霉素、博來霉素抗腫瘤植物藥：長春堿、喜樹堿、鬼臼毒素、紫杉醇激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、他莫昔芬雜類：鉑類配合物，砷劑（一）根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源（一）根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源12干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程的藥物干擾蛋白質(zhì)合成的藥物影響激素平衡，抑制腫瘤的藥物(二)根據(jù)抗腫瘤作用機制干擾核酸生物合成的藥物(二)根據(jù)抗腫瘤作用機制13二抗腫瘤作用的藥理作用機制二抗腫瘤作用的藥理作用機制14干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡

抗腫瘤作用的生化機制抗腫瘤作用的生化機制151干擾核酸生物合成(屬抗代謝藥)

在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成:二氫葉酸還原酶抑制藥胸苷酸合成酶抑制劑嘌呤核苷酸互變抑制藥核苷酸還原酶抑制劑DNA多聚酶抑制藥

第三十五講抗腫瘤-課件162直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能DNA交聯(lián)劑:烷化劑破壞DNA：鉑類配合物抗生素類(絲裂霉素、博萊霉素）拓撲異構(gòu)酶抑制劑（喜樹堿類、鬼臼毒素衍生物）2直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能173干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成

放線菌素、多柔比星屬于抗生素類3干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成184干擾蛋白質(zhì)合成與功能微管蛋白活性抑制藥干擾核蛋白體功能藥物影響氨基酸供應(yīng)的藥物4干擾蛋白質(zhì)合成與功能195影響激素平衡雌激素類雄激素類他莫昔芬用于某些激素依賴性腫瘤。5影響激素平衡20天然耐藥性獲得耐藥性

三耐藥性機制三耐藥性機制21

第二節(jié)

常用抗腫瘤藥物

第二節(jié)

常用抗腫瘤藥物

22

一干擾核酸生物合成的藥物

又稱抗代謝藥抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與嘌呤、嘧啶或葉酸相似,從而干擾腫瘤細胞核酸的合成,阻止細胞的分裂繁殖。

一干擾核酸生物合成的藥物

又稱抗代謝藥23甲氨喋呤

（methotrexate，MTX）

1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨喋呤

（methotrexate，MTX）

124

甲氨喋呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能抑制二氫葉酸還原酶,阻止葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,脫氧尿苷酸不能甲基化為脫氧胸苷酸。

甲氨喋呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能抑制25第三十五講抗腫瘤-課件26

5-氟尿嘧啶

（fluorouracil，5-FU）2.胸苷酸合成酶抑制劑5-氟尿嘧啶

（fluorouracil，527

5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?阻止DNA合成。

5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧28dUMP

dTMPdTMP合成酶5-Fu×dUMPdTMPdTMP合成酶5-Fu×29

巰基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥巰基嘌呤3.嘌呤核苷酸互變抑制30

進入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成。

進31

嘌呤前體肌苷酸腺苷酸鳥苷酸dAMPdGMP6-MP×嘌呤前體dGMP6-MP×324.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide，HU）4.核苷酸還原酶抑制劑33CMPdCMP核苷酸還原酶HU×CMPdCMP核苷酸還原酶HU×34

阿糖胞苷

（cytarabine，Ara-C）5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷

（cytarabine，Ara-C）5.35

阿糖胞苷在體內(nèi)被磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成。

阿糖胞苷在體內(nèi)被磷酸化為二或三磷酸阿糖胞36dAMPdTMPdCMPdGMPDNA+++DNA多聚酶Ara-C×dAMPdTMPdCMPdGMPDNA+++DNA多聚酶Ar37二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物

二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物

38

具有活潑的烷基，能與DNA的某些基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害。1烷化劑

（alkylatingagents）1烷化劑（alkylatingagents）39

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）環(huán)磷酰胺40

CTX體外無活性，進入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化而發(fā)揮抗腫瘤作用。

CTX體外無活性，進412破壞DNA的鉑類配合物2破壞DNA的鉑類配合物42

順鉑（cisplatin）

與DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié),破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。順鉑（cisplatin）433破壞DNA的抗生素

絲裂霉素（mitomycinC）

與DNA鳥嘌呤發(fā)生共價結(jié)合,形成交叉聯(lián)結(jié),阻止DNA復(fù)制。3破壞DNA的抗生素與DNA鳥嘌呤發(fā)44喜樹堿類鬼臼毒素衍生物4拓撲異構(gòu)酶抑制藥喜樹堿類4拓撲異構(gòu)酶抑制藥45

喜樹堿類

喜樹堿（camptothecine，CPT）

羥基喜樹堿（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）

拓撲特肯（topotecan,TPT)

DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑喜樹堿類DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑46鬼臼毒素衍生物依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide）拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑鬼臼毒素衍生物拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑47三干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物

三干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA48放線菌素D

（dactinomycin，DACT）

能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的G-C堿基對之間,與DNA結(jié)合形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA的合成。

放線菌素D

（dactinomycin，DA49阻止RNA轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制多柔比星（adriamycin，ADM）阻止RNA轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制多柔比星50

四影響蛋白質(zhì)合成的藥物

四影響蛋白質(zhì)合成的藥物51長春堿類

從長春花植物中提出的生物堿。

長春堿（vinblastine）

長春新堿（vincristin）長春堿類

從長春花植物中提出的生物堿。52

與微管蛋白結(jié)合,阻止微管聚合，使紡綞絲不能形成,從而抑制有絲分裂。

作用于M期，屬細胞周期特異性藥物。與微管蛋白結(jié)合,阻止微管聚合，使紡綞絲不能形成,53

紫杉醇（paclitaxel）

紫杉特爾（taxotere）

紫杉醇類能促進微管聚合并抑制其解聚，使紡錘體失去正常功能。紫杉醇類能促進微管聚合并抑制其解聚，使紡錘體失去正常功54三尖杉生物堿類

三尖杉酯堿（harringtonine）

高三尖杉酯堿（homoharringtonine）分解核蛋白體，干擾核蛋白體功能。干擾核蛋白體功能藥物三尖杉生物堿類干擾核蛋白體功能藥物55

L-門冬酰胺酶（L-asparaginase）通過水解血清中的門冬酰胺，使腫瘤細胞缺乏這一重要氨基酸的供應(yīng)。影響氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-門冬酰胺酶（L-asparaginase）影響氨基酸供56對激素依賴性腫瘤有效無骨髓抑制

五激素類對激素依賴性腫瘤有效五激素類57雌激素類

己烯雌酚通過減少雄激素分泌和直接對抗雄激素產(chǎn)生抗惡性腫瘤作用。用于前列腺癌雌激素類己烯雌酚58丙酸睪丸酮（testosteronepropionate）減少雌激素的分泌和對抗雌激素發(fā)揮抗癌作用，主要用于晚期乳腺癌。雄激素類丙酸睪丸酮雄激素類59

抗雌激素藥物，主要用于乳腺癌，對雌激素受體陽性患者效果較好。抗雌激素藥他莫昔芬（tamoxifen）抗雌激素藥物，主要用于乳腺癌，對雌激素受60對淋巴細胞有溶解作用，用于治療急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤。糖皮質(zhì)激素類潑尼松（prednisone）潑尼松龍（prednisolone）對淋巴細胞有溶解作用，用于治療急性淋巴細61

第四十七章

抗惡性腫瘤藥

第四十七章

抗惡性腫瘤藥

62

腫瘤（tumor）:

在各種致瘤因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。

腫瘤（tumor）:63腫瘤分類:

良性腫瘤

緩慢、膨脹性生長，壓迫周圍組織形成包膜

惡性腫瘤(cancer)

生長速度快，常侵入周圍的正常組織，分界不清。瘤細胞容易從瘤體脫落，轉(zhuǎn)移

腫瘤分類:64

惡性腫瘤是危害人類健康的嚴(yán)重疾病。在許多國家和地區(qū)，癌癥的死亡率僅次于心血管系統(tǒng)疾病。

原因惡性腫瘤是危害人類健康的嚴(yán)重疾病65

胃癌、食管癌、肝癌、大腸癌、肺癌、宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤常見惡性腫瘤：常見惡性腫瘤：66手術(shù)治療放射治療藥物治療免疫治療基因治療

惡性腫瘤治療手段：手術(shù)治療惡性腫瘤治療手段：67

芥子氣首先是在第一次世界大戰(zhàn)中被作為武器使用的。1942年，芥子氣被用于治療小鼠淋巴瘤，取得了明顯的效果。1943年，Gilman等首先將氮芥應(yīng)用于人淋巴瘤，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療的序幕?；煾拍罱孀託馐紫仁窃诘谝淮问澜绱髴?zhàn)中被作為武68化療適應(yīng)癥：造血系統(tǒng)惡性腫瘤對化療較敏感的實體瘤實體瘤手術(shù)或放療后的鞏固治療晚期實體瘤化療適應(yīng)癥：造血系統(tǒng)惡性腫瘤69腫瘤化療的兩大障礙耐藥性毒性大:

造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、發(fā)曩

原因，與微生物化療比較，對策腫瘤化療的兩大障礙耐藥性原因，與微生物化療比較，70

第一節(jié)惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

第一節(jié)71一抗惡性腫瘤藥的分類

一抗惡性腫瘤藥的分類72

烷化劑：氮芥類抗代謝藥：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物抗腫瘤抗生素：絲裂霉素、博來霉素抗腫瘤植物藥：長春堿、喜樹堿、鬼臼毒素、紫杉醇激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、他莫昔芬雜類：鉑類配合物，砷劑（一）根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源（一）根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源73干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程的藥物干擾蛋白質(zhì)合成的藥物影響激素平衡，抑制腫瘤的藥物(二)根據(jù)抗腫瘤作用機制干擾核酸生物合成的藥物(二)根據(jù)抗腫瘤作用機制74二抗腫瘤作用的藥理作用機制二抗腫瘤作用的藥理作用機制75干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡

抗腫瘤作用的生化機制抗腫瘤作用的生化機制761干擾核酸生物合成(屬抗代謝藥)

在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成:二氫葉酸還原酶抑制藥胸苷酸合成酶抑制劑嘌呤核苷酸互變抑制藥核苷酸還原酶抑制劑DNA多聚酶抑制藥

第三十五講抗腫瘤-課件772直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能DNA交聯(lián)劑:烷化劑破壞DNA：鉑類配合物抗生素類(絲裂霉素、博萊霉素）拓撲異構(gòu)酶抑制劑（喜樹堿類、鬼臼毒素衍生物）2直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能783干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成

放線菌素、多柔比星屬于抗生素類3干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成794干擾蛋白質(zhì)合成與功能微管蛋白活性抑制藥干擾核蛋白體功能藥物影響氨基酸供應(yīng)的藥物4干擾蛋白質(zhì)合成與功能805影響激素平衡雌激素類雄激素類他莫昔芬用于某些激素依賴性腫瘤。5影響激素平衡81天然耐藥性獲得耐藥性

三耐藥性機制三耐藥性機制82

第二節(jié)

常用抗腫瘤藥物

第二節(jié)

常用抗腫瘤藥物

83

一干擾核酸生物合成的藥物

又稱抗代謝藥抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與嘌呤、嘧啶或葉酸相似,從而干擾腫瘤細胞核酸的合成,阻止細胞的分裂繁殖。

一干擾核酸生物合成的藥物

又稱抗代謝藥84甲氨喋呤

（methotrexate，MTX）

1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨喋呤

（methotrexate，MTX）

185

甲氨喋呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能抑制二氫葉酸還原酶,阻止葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,脫氧尿苷酸不能甲基化為脫氧胸苷酸。

甲氨喋呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能抑制86第三十五講抗腫瘤-課件87

5-氟尿嘧啶

（fluorouracil，5-FU）2.胸苷酸合成酶抑制劑5-氟尿嘧啶

（fluorouracil，588

5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?阻止DNA合成。

5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧89dUMP

dTMPdTMP合成酶5-Fu×dUMPdTMPdTMP合成酶5-Fu×90

巰基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥巰基嘌呤3.嘌呤核苷酸互變抑制91

進入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成。

進92

嘌呤前體肌苷酸腺苷酸鳥苷酸dAMPdGMP6-MP×嘌呤前體dGMP6-MP×934.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide，HU）4.核苷酸還原酶抑制劑94CMPdCMP核苷酸還原酶HU×CMPdCMP核苷酸還原酶HU×95

阿糖胞苷

（cytarabine，Ara-C）5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷

（cytarabine，Ara-C）5.96

阿糖胞苷在體內(nèi)被磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成。

阿糖胞苷在體內(nèi)被磷酸化為二或三磷酸阿糖胞97dAMPdTMPdCMPdGMPDNA+++DNA多聚酶Ara-C×dAMPdTMPdCMPdGMPDNA+++DNA多聚酶Ar98二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物

二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物

99

具有活潑的烷基，能與DNA的某些基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害。1烷化劑

（alkylatingagents）1烷化劑（alkylatingagents）100

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）環(huán)磷酰胺101

CTX體外無活性，進入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化而發(fā)揮抗腫瘤作用。

CTX體外無活性，進1022破壞DNA的鉑類配合物2破壞DNA的鉑類配合物103

順鉑（cisplatin）

與DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié),破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。順鉑（cisplatin）1043破壞DNA的抗生素

絲裂霉素（mitomycinC）

與DNA鳥嘌呤發(fā)生共價結(jié)合,形成交叉聯(lián)結(jié),阻止DNA復(fù)制。3破壞DNA的抗生素與DNA鳥嘌呤發(fā)105喜樹堿類鬼臼毒素衍生物4拓撲異構(gòu)酶抑制藥喜樹堿類4拓撲異構(gòu)酶抑制藥106

喜樹堿類

喜樹堿（camptothecine，CPT）

羥基喜樹堿（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）

拓撲特肯（topotecan,TPT)

DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑喜樹堿類DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑107鬼臼毒素衍生物依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide）拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑鬼臼毒素衍生物拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑108三干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物

三干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA109放線菌素D

（dactinomycin，DACT）

能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的G-C堿基對之間,與DNA結(jié)合形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA的合成。

放線菌素D

（dactinomycin，DA110阻止RNA轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制多柔比星（adriamycin，ADM）阻止RNA轉(zhuǎn)錄和D