質(zhì)量源于設(shè)計QbD課件

質(zhì)量源于設(shè)計——QbD蔣建蘭副教授2013年6月質(zhì)量源于設(shè)計——QbD蔣建蘭副教授1QbD理念的起源質(zhì)量源于設(shè)計的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。當(dāng)人們已經(jīng)普遍接受藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢測出來的質(zhì)量理念之后，美國制藥業(yè)近年來開始談?wù)換bD。QbD理念的起源質(zhì)量源于設(shè)計的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代T2質(zhì)量概念變遷QbT質(zhì)量源于檢驗檢驗只是一種事后的行為；檢驗時只能抽取一定量的藥品。QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計

若藥品研發(fā)初始階段，生產(chǎn)工藝未經(jīng)充分優(yōu)化、篩選、驗證，則即使嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證產(chǎn)品質(zhì)量

將藥品的質(zhì)量控制點進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計與開發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計不合理而可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。質(zhì)量概念變遷QbT檢驗只是一種事后的行為；QbPQbD若藥3QbD概念的提出QbD源于藥品設(shè)計、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的提出并非一蹴而就，而是伴隨著制藥生產(chǎn)企業(yè)的痛苦磨難與慢慢摸索。此前的很長一段時間里，制藥企業(yè)的各個部門之間，如研發(fā)、生產(chǎn)、工藝、設(shè)施設(shè)備、工程、項目管理等都是各司其職少有往來。當(dāng)完成各自的部分交付下一環(huán)節(jié)時，經(jīng)常會出現(xiàn)不和諧之處，需要進(jìn)行再磨合，甚至返工，延誤生產(chǎn)的進(jìn)程[。最嚴(yán)重的是有時會導(dǎo)致生產(chǎn)工藝的改變，不僅耽誤時間，而且造成極大的資源浪費。由此引發(fā)的思考就是，如果將可能出現(xiàn)的所有問題提前考慮，將所有潛在風(fēng)險因素融入產(chǎn)品的研發(fā)和設(shè)計，就可以在后續(xù)的生產(chǎn)中避免很多問題。QbD概念的提出QbD源于藥品設(shè)計、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的4基于以上方面考慮，美國FDA在2004年《PharmaceuticalCGMPsforthe21stcentury–ARiskBasedApproach》報告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(IntemationalConfcrenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRcg：istrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）納入質(zhì)量體系中。在ICH質(zhì)量體系框圖中，明確提出了要想達(dá)到理想的質(zhì)量控制狀態(tài)，必須從藥物研發(fā)以及質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。其中Q8部分明確說明質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計賦予的。QbD理念貫穿于藥品整個生命周期，對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量管理、上市、退市等進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范化的管理?；谝陨戏矫婵紤]，美國FDA在2004年《Pharmaceu5QbD與各部門的關(guān)聯(lián)QbD技術(shù)質(zhì)控運營開發(fā)研發(fā)規(guī)范質(zhì)管工程QbD與各部門的關(guān)聯(lián)QbD技術(shù)質(zhì)控運營開發(fā)研發(fā)規(guī)范質(zhì)管工程6whatisQbD?QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)的起點，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過試驗設(shè)計，研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設(shè)計空間(DesignSpace)。并根據(jù)設(shè)計空間，建立質(zhì)量風(fēng)險管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系。實施QbD是將過程分析技術(shù)與風(fēng)險管理綜合應(yīng)用于藥品工藝開發(fā)的過程，它的目的不是消滅生產(chǎn)過程中的偏差，而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。whatisQbD?QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作7QbD體系ClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhere通過持續(xù)監(jiān)控和修改工藝以保持質(zhì)量的恒定

掌握原材料因素和工藝參數(shù)對于CQAs的影響

確認(rèn)和控制來自原材料和工藝中的變量

風(fēng)險評估風(fēng)險控制產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CQAs）的確認(rèn)

設(shè)計處方工藝使CQAs重現(xiàn)性與耐用性符合要求QbD體系Clicktoaddtitleinher8實施QbD的步驟（1）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及其他質(zhì)量相關(guān)性質(zhì)

產(chǎn)品理解（2）利用風(fēng)險分析，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameters，CPP）、起始物料屬性與CQA之間的關(guān)系；

（3）開發(fā)出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的設(shè)計空間（DesignSpace）；

過程理解（4）開發(fā)出控制策略（ControlStrategy），形成控制空間（ControlSpace）

（5）大生產(chǎn)開始后，對生產(chǎn)過程進(jìn)行實時檢測和控制，持續(xù)改進(jìn)工藝，保證質(zhì)量的穩(wěn)定性。

過程控制

實施QbD的步驟（1）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括理化性質(zhì)、9實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解10產(chǎn)品理解步驟

StepsforProductUnderstanding 1.確定所有可能影響產(chǎn)品藥效的原料和輔料的屬性 2.使用風(fēng)險評估確定高風(fēng)險原輔料的屬性 3.確定待研究屬性的水平或范圍 4.使用DoE來設(shè)計實驗 5.進(jìn)行實際的實驗 6.分析實驗結(jié)果數(shù)據(jù)，確定這些屬性參數(shù)的合適范圍（設(shè)計空間）產(chǎn)品理解步驟

StepsforProductUnder11實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解12過程理解

ProcessUnderstanding關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（criticalqualityattributes，CQAs）是一類物理，化學(xué)，生物，或微生物的特性，應(yīng)使其保持在一合適的限度，范圍，或分布以保證預(yù)期的質(zhì)量．關(guān)鍵物料參數(shù)（CriticalMaterialAttribute,CMA）是輸入物料的物理，化學(xué)，生物，或微生物的特性，應(yīng)使其保持在一合適的限度，范圍，或分布以保證原料，輔料及過程物料達(dá)預(yù)期的質(zhì)量。關(guān)鍵工藝參數(shù)（criticalprocessparameter，CPP）一過程任何可測量的輸入（輸入物料屬性或操作參數(shù)）或輸出（過程狀態(tài)變量或操作參數(shù)），其變化會對關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，因而須對其進(jìn)行控制以獲得所需的產(chǎn)品質(zhì)量和過程的穩(wěn)定性。過程理解

ProcessUnderstanding關(guān)鍵質(zhì)量13CMA,CPP和

CQA的關(guān)系制藥單元操作CMAs輸入物料CQAs輸出物料或產(chǎn)品CPPs輸出物料的CQA也可能成為CMA，若它成為另一單元操作的輸入物料CMA,CPP和CQA的關(guān)系制藥CMAs輸入物料CQA14過程理解:

將

CMAs

和

CPPs

與

CQAs聯(lián)系起來過程理解:

將CMAs和CPPs與CQAs聯(lián)系起15過程理解步驟1.確定所有可能影響過程效果的過程參數(shù)和物料屬性2使用風(fēng)險評估來確定高風(fēng)險參數(shù)（屬性）3.確定這些高風(fēng)險參數(shù)和屬性的水平或范圍4.使用恰當(dāng)?shù)腄OE來設(shè)計實驗5.進(jìn)行實際實驗6.分析實驗結(jié)果數(shù)據(jù)來確定過程參數(shù)或物料屬性是否是關(guān)鍵參數(shù) ——若過程參數(shù)或物料屬性的實際改變能夠?qū)е庐a(chǎn)品不符合CQAs的要求，則其為關(guān)鍵參數(shù) ——對關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩?，確定可接受變化范圍（即設(shè)計空間）；而對非關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩?，可接受的變化范圍為我們所研究的范圍。過程理解步驟1.確定所有可能影響過程效果的過程參數(shù)和物料屬性16設(shè)計空間（DesignSpace）設(shè)計空間就是已被證明的穩(wěn)健可靠的物料及工藝變量參數(shù)及其交互作用的多維組合,即各種影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)范圍的組合。因此，設(shè)計空間的建立是質(zhì)量控制的重要保證。

一般按照從外向內(nèi)的順序進(jìn)行設(shè)計空間的探索。首先，根據(jù)經(jīng)驗、知識、資料或文獻(xiàn)等得到一個理論空間，方法開發(fā)過程中可能得到多個控制空間，不同的控制空間有不同的控制策略，這些控制空間總稱就是理論空間。而在理論空間之內(nèi)存在一個保證方法穩(wěn)健性和耐用性的設(shè)計空間；在設(shè)計空間內(nèi)通過實驗設(shè)計和驗證得到一個穩(wěn)健的操作空間；而按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定在操作空間內(nèi)確定一個嚴(yán)格的控制空間，屬于一個比較公認(rèn)的質(zhì)量控制范圍。然而不同條件下，不排除此空間失敗的可能。于是，需要制定完善的控制策略。設(shè)計空間（DesignSpace）設(shè)計空間就是已被證17DS設(shè)計空間的好處在于提供更大的操作范圍,在這個范圍內(nèi),材料的屬性和工藝參數(shù)可以無需補(bǔ)充申請進(jìn)行變化,因此,在設(shè)計空間范圍內(nèi)改變操作無需申報,如設(shè)計空間與生產(chǎn)規(guī)?；蛟O(shè)備無關(guān)，在可能的生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備或地點變更無需補(bǔ)充申請。這對于工業(yè)界是一個很大的誘惑。實驗室或中試規(guī)模下得到的設(shè)計空間可用于商業(yè)規(guī)模，但需在生產(chǎn)規(guī)模下得到驗證。若操作條件已不在設(shè)計空間內(nèi)，則認(rèn)為設(shè)計空間發(fā)生了改變，通常需要申請批準(zhǔn)過程改變。DS設(shè)計空間的好處在于提供更大的操作范圍,在這個范圍內(nèi),材料18ScaleEffectonDesignSpaceScaleEffectonDesignSpace19DesignSpaceofWhat?實驗室規(guī)模設(shè)計空間中試規(guī)模設(shè)計空間商業(yè)規(guī)模設(shè)計空間只有商業(yè)規(guī)模設(shè)計空間才具有ICHQ8(R2)所定義的有意義的“彈性監(jiān)管”。DesignSpaceofWhat?實驗室規(guī)模設(shè)計空間20初步已實施的QBD方案中提出了一些設(shè)計空間的方法，例如，首先根據(jù)擬定的建模徑給出設(shè)計空間模型,然后給出經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗的試驗設(shè)計，當(dāng)然此設(shè)計隨研發(fā)時間點不斷變化,最終形成設(shè)計空間。FDA認(rèn)為針對設(shè)計方案的預(yù)設(shè)定性和靈活性，需要采用新的審評方式來保證審評質(zhì)量。同時也提出，由于存在著實驗室、中試規(guī)模的數(shù)據(jù)是否可代表大生產(chǎn)數(shù)據(jù)、多變量之間的相互影響是否包括等不確定的因素，目前的設(shè)計空間只能是建立在有限的信息之上，不能完全被確定。而不確定的設(shè)計空間可能引發(fā)變更的風(fēng)險，例如變更的影響程度也許無法被設(shè)計空間預(yù)期并確認(rèn)。據(jù)此FDA認(rèn)為設(shè)計空間有其應(yīng)用價值，但還需進(jìn)一步完善。初步已實施的QBD方案中提出了一些設(shè)計空間的方法，例如，首先21實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解22

控制策略（controlstrategyor

normaloperatingranges)

ICHQ8對控制策略的定義為“源自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫獾囊唤M規(guī)劃過的控制，用于保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可包括與原料藥和藥用物質(zhì)及組分，設(shè)施和設(shè)備運行條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，和監(jiān)控與控制的關(guān)聯(lián)方法與頻次相關(guān)的參數(shù)的屬性”。控制策略是基于對方法的風(fēng)險分析與控制而建立的，它的目的是保證方法的有效性和耐用性。在關(guān)鍵物料性質(zhì)和關(guān)鍵過程參數(shù)的上下限范圍內(nèi)，在生產(chǎn)過程中對這些參數(shù)進(jìn)行控制以保證再現(xiàn)性。控制空間應(yīng)該在設(shè)計空間內(nèi)。若控制空間比設(shè)計空間小，則認(rèn)為此過程穩(wěn)定有效。

控制策略（controlstrategyor

nor23過程控制

ICHQ8ControlStrategy輸入物料控制（規(guī)格）產(chǎn)品控制（規(guī)格）生產(chǎn)過程（單元操作）控制過程中控制或用實施檢測代替終端產(chǎn)品測試驗證多變量預(yù)測模型的監(jiān)控程序（如每隔一定時間進(jìn)行完整產(chǎn)品檢測）過程控制

ICHQ8ControlStrategy輸入24ControlStrategieslevel1：大量終端產(chǎn)品檢驗+固定的關(guān)鍵過程參數(shù)(CPPs)level2：少量終端產(chǎn)品檢驗+在操作空間內(nèi)的靈活的生產(chǎn)過程level3：PAT,實時自動“工程控制”+靈活生產(chǎn)過程控制水平自由水平增加ControlStrategieslevel1：大量終端產(chǎn)25實驗設(shè)計

DesignofExperiment(DoE)DOE（DesignofExperiment）試驗設(shè)計是一種科學(xué)安排實驗和分析實驗數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計方法，用來確定過程輸入（原料屬性和CPP）和輸出（CQAs如溶解度和溶解性）關(guān)系。優(yōu)點：1.能夠量化變量的作用，了解變量之間的相互聯(lián)系并確定顯著變量；2.能減少試驗次數(shù)，縮短研發(fā)時間，降低成本，還可按項目要求擴(kuò)大或縮小試驗規(guī)模；3.而且可以優(yōu)化關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的設(shè)置，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型和預(yù)測產(chǎn)品或過程的性能。實驗設(shè)計

DesignofExperiment(DoE26DOE設(shè)計流程第一步，確定因素與響應(yīng)；第二步，計算設(shè)計以從試驗中獲得最大信息量；第三步，使用設(shè)計設(shè)定因素，測量每次試驗的響應(yīng)；第四步，計算數(shù)學(xué)模型對于試驗數(shù)據(jù)的最佳擬合；第五步，使用模型查找為獲得目標(biāo)響應(yīng)和最小變異的最佳因素設(shè)置。DOE設(shè)計流程第一步，確定因素與響應(yīng)；27DoE每一單元操作都有很多輸入變量和CQAs，我們無法對其所有進(jìn)行試驗研究。所以，研究人員需使用之前的知識以及風(fēng)險管理理念來確定實驗設(shè)計所需的關(guān)鍵輸入和輸出變量及過程參數(shù)。DoE舉例如下：–PlackettandBurmandesign–Factorialdesign–Centralcompositedesign–Box-Behnkendesign–D-optimalDOE–etc.DoE每一單元操作都有很多輸入變量和CQAs，我們無法對其所28由于控制空間和設(shè)計空間的開發(fā)是建立在工藝研發(fā)和生產(chǎn)制造小組先前的實驗和產(chǎn)品知識基礎(chǔ)上的，是小規(guī)模或中等規(guī)模的實驗，其生產(chǎn)環(huán)境和商業(yè)生產(chǎn)有很大的不同，所以在大生產(chǎn)條件下所進(jìn)行的實驗對于設(shè)計下一步的工藝步驟具有指導(dǎo)意義。通過對大生產(chǎn)條件下的實驗數(shù)據(jù)的收集、整理與分析，可以評估此時生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力。通過分析評估，可以檢測與識別CPP和CQA，加深對它們之間關(guān)系的理解，使商業(yè)化大生產(chǎn)的工藝得到更好的控制。由于控制空間和設(shè)計空間的開發(fā)是建立在工藝研發(fā)和生產(chǎn)制造小組先29過程控制出現(xiàn)異常CQA在過程控制中發(fā)生變異時需要對設(shè)計好的工藝進(jìn)行改進(jìn)。針對CQA的變異可控度、變異來源清晰與否需采用不同的方法進(jìn)行改進(jìn)。新的工藝測量方法可能需要更先進(jìn)的能夠?qū)QA進(jìn)行在線實時檢測的儀器。這些來自于過程分析技術(shù)(ProcessAnalyticalTechnology,PAT)的實時檢測數(shù)據(jù)具有“實時質(zhì)量保證”的作用。如果對工藝趨勢的分析表明了CQA的變異已經(jīng)得到了足夠有效的控制，就不需要進(jìn)行工藝改進(jìn)。然而，實際大生產(chǎn)中工藝異常的出現(xiàn)是不可避免的。工藝異常就相當(dāng)于在大生產(chǎn)規(guī)模下的實驗，可能揭示出之前沒有發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵參數(shù)，了解了這些后可以實施改進(jìn)。工藝異常在開始大生產(chǎn)到真正實現(xiàn)“實時質(zhì)量保證”這個時間段中，是在不斷減少的。過程控制出現(xiàn)異常CQA在過程控制中發(fā)生變異時需要對設(shè)計好的工30PATPAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)，是通過使用一系列的工具，結(jié)合生產(chǎn)過程中的周期性檢測、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過程確保最終產(chǎn)品達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的方式。目的：提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，營造一個良好的監(jiān)管環(huán)境。目前在國際上使用的PAT工具包括：過程分析儀器，多變量分析工具，過程控制工具，持續(xù)改善(CI)/知識管理(KM)/信息管理系統(tǒng)(ITS)等。通過控制圖和其他類型的數(shù)據(jù)分析方法可以看出工藝是否處于有效的控制中。例如，過程監(jiān)控、趨勢圖、過程能力分析都是常見的分析數(shù)據(jù)的方法。美國FDA認(rèn)為PAT可提高對于生產(chǎn)過程和藥品的理解，提高對于藥品生產(chǎn)過程的控制，在設(shè)計階段就考慮到產(chǎn)品質(zhì)量的確保。PATPAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)，是通過使31PAT——醫(yī)藥工業(yè)界典范規(guī)則之轉(zhuǎn)移變量輸入變量輸入固定工藝變動的最終產(chǎn)品一致的最終產(chǎn)品可調(diào)工藝現(xiàn)有之典范規(guī)則未來PAT典范規(guī)則將質(zhì)量建立于工藝過程而非產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗!PAT——醫(yī)藥工業(yè)界典范規(guī)則之轉(zhuǎn)移變量輸入變量輸入固定工藝變32PAT“ToolKit”ApproachPATProcessPATToolKitPAT“ToolKit”ApproachPATPro33PAT–完成QbD的工具PAT-強(qiáng)調(diào)對工藝了解的重要性

?以助基于風(fēng)險的審批決定和闖新

?用合適的手段進(jìn)行風(fēng)險認(rèn)知,管理,及控制以工藝檢測儀表現(xiàn)場測量及控制物質(zhì)的物理與化學(xué)屬性，以達(dá)到現(xiàn)時報告的目的．在產(chǎn)品周期內(nèi)，提高對該產(chǎn)品知識及其工藝開發(fā)知識的利用一設(shè)計，分析，控制生產(chǎn)的體系．該體系通過現(xiàn)場測量原材料，生產(chǎn)中物料，及其工藝流程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能，而達(dá)到保證最終產(chǎn)品質(zhì)量的目的．PAT–完成QbD的工具PAT-強(qiáng)調(diào)對工藝了解的重要性34whyQbD？減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本生產(chǎn)者QbD可提高生產(chǎn)工藝效率，降低生產(chǎn)成本和廢品率，減少避免高額罰款和產(chǎn)品召回這樣的潛在違規(guī)行為，增加了首輪準(zhǔn)許的機(jī)會。QbD還簡化了批準(zhǔn)后變更和監(jiān)管程序。申請者可向FDA提出設(shè)計空間申請，并將設(shè)計空間詳細(xì)研究信息與監(jiān)管者分享，經(jīng)監(jiān)管部門評估和批準(zhǔn)后，在生產(chǎn)過程中，申請者可以在已批準(zhǔn)的設(shè)計空間內(nèi)靈活操作，不用申請變更?！皬椥员O(jiān)管”監(jiān)管者可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力。了解工藝對產(chǎn)品的影響，理解變量的來源，通過評估認(rèn)為企業(yè)對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)都有很透徹的理解和控制，F(xiàn)DA將減少監(jiān)管的力度。更高質(zhì)量的產(chǎn)品病人可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證whyQbD？減少監(jiān)管壓力生產(chǎn)者QbD可提高生產(chǎn)工藝效率35彈性監(jiān)管FDA考慮給予工業(yè)界一定的自治。前提是要讓FDA了解所需要了解的東西，

包括：理解產(chǎn)品質(zhì)量屬性，

了解工藝對產(chǎn)品的影響，

理解變量的來源，

掌握關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，

即我們平時所說的藥品質(zhì)量審評的范疇。對于工業(yè)界，需要對產(chǎn)品質(zhì)量屬性有透徹的了解，對工藝進(jìn)行詳實的科學(xué)研究，對風(fēng)險有科學(xué)的評估。更重要的是，要把這些研究信息與FDA共享，以從科學(xué)角度增加FDA的信心。彈性監(jiān)管FDA考慮給予工業(yè)界一定的自治。36更靈活的管理辦法1）可根據(jù)風(fēng)險協(xié)助做出藥政管理決定。如果通過前期認(rèn)知和研究,對研究對象控制中的風(fēng)險有比較準(zhǔn)確的把握，則對于風(fēng)險過大的品種，藥品注冊審批當(dāng)局就可在審評審批前期給予密切的關(guān)注。2）通過“實時”控制，減少產(chǎn)品的放行檢驗。這其實是把握了過程控制與終點控制之間的平衡。通過增加過程控制的比例，既能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量，也避免了對終點控制的過度依賴。3）一旦可確認(rèn)設(shè)計空間，則在此設(shè)計空間中的各種工藝等方面的變化，無需進(jìn)行進(jìn)一步的注冊審批，減少上市后的申報。此點賦予了注冊審批靈活而科學(xué)的管理方式。通常藥品的研發(fā)應(yīng)貫穿于其生命周期中，所以上市后的變更申請比比皆是。在不了解其設(shè)計空間時，無論何種變更可能都需進(jìn)行大量的標(biāo)準(zhǔn)化研究工作，而這些研究并非全部與變更內(nèi)容直接相關(guān)，部分研究工作的目的性不強(qiáng)。而設(shè)計空間的建立則有效地保證了空間內(nèi)變更的合理性，降低了研發(fā)成本，節(jié)約了注冊審批資源。更靈活的管理辦法1）可根據(jù)風(fēng)險協(xié)助做出藥政管理決定。如果通過37QbD的實施情況FDA組織了一項CMC試點計劃（Chemical、ManufactureandControlPilot

Program），希望提供一定的機(jī)會使得基于QbD原理形成的質(zhì)量控制信息可在注冊申報時提交，同時也增加FDA對該體系的實踐認(rèn)識。

2005年7月，該項試點計劃正式實施，9項新藥新申請和2項新藥補(bǔ)充申請被選取進(jìn)行該計劃。目前，其中的9個項目已經(jīng)通過了注冊審批。國內(nèi)一些領(lǐng)先的企業(yè)已經(jīng)開始了這方面作實踐探索。

海正藥業(yè)研發(fā)副總裁羅家立介紹說，海正藥業(yè)對兩個已經(jīng)實施完的項目正運用QbD的方法進(jìn)行探索性研究。

上藥集團(tuán)信誼藥廠也開始探索在實際生產(chǎn)中運用QbD。據(jù)上藥集團(tuán)處方藥事業(yè)部副總裁、信誼藥廠副廠長陳彬華介紹，在實際的生產(chǎn)控制中，QbD項目取得了很好的效果。他舉例說，一個項目原來用傳統(tǒng)方法一直不能穩(wěn)定地控制質(zhì)量，一次合格率低，采用QbD后，生產(chǎn)的50批產(chǎn)品，一次合格率達(dá)到100%，并且長期來看，QbD對于降低生產(chǎn)成本大有好處。QbD的實施情況FDA組織了一項CMC試點計劃（Chemic38EXAMPLE1——QbD用于HPLC藥物分析方法的建立與驗證目前，QbD在國際制藥界上主要被應(yīng)用于新藥的研發(fā)與生產(chǎn)。而ICHQ8明確指出QbD同樣可用于藥物分析方法的建立、評估以及驗證上。這在國際制藥領(lǐng)域還屬于前沿。國內(nèi)外對其研究很少，并且大多僅僅處于初級階段，并未將其系統(tǒng)化。然而以其自身的優(yōu)異性以及FDA和ICH的重視，將其用于分析方法評估系統(tǒng)勢在必行。EXAMPLE1——QbD用于HPLC藥物分析方法的建立與驗39目的與意義高效液相色譜法在藥物分析中非常重要。然而，目前HPLC方法在重復(fù)性和耐用性上都存在著一定的問題和風(fēng)險。從理論和操作角度看，都缺乏必要的系統(tǒng)性和規(guī)范性。若簡單地將這樣的方法應(yīng)用于高風(fēng)險藥物的質(zhì)量控制上，勢必會造成一定的失誤或誤差，嚴(yán)重時還可能導(dǎo)致藥物不良事件的發(fā)生。而另一方面，ICHQ2列出了方法驗證時所需要考察的特性，包括專屬性、線性、準(zhǔn)確度、精密度、耐用性等。這類特性的考察通常是在方法開發(fā)的最后階段進(jìn)行，需要不同的操作人員、系統(tǒng)等，不僅成本投入大，而且是一個反復(fù)進(jìn)行的試錯過程。

QbD就是針對以上問題，在HPLC方法開發(fā)初期就將風(fēng)險管理融入其中。有效的設(shè)計基于明確的目標(biāo)。整個過程伴隨著耐用性和系統(tǒng)適應(yīng)性的考察，把所有驗證項目從末期轉(zhuǎn)移到前期上來，從源頭上對HPLC方法進(jìn)行設(shè)計。

目的與意義高效液相色譜法在藥物分析中非常重要。然而，目前40QbD應(yīng)用于HPLC分析方法的建立與驗證流程圖QbD應(yīng)用于HPLC分析方法的建立與驗證流程圖41方法驗證的流程圖方法驗證是一個起連接和過度作用的步驟，關(guān)系到方法的耐用性考察的準(zhǔn)確性和其操作空間建立的科學(xué)性，因此非常重要。方法驗證的流程圖方法驗證是一個起連接和過度作用的步驟，關(guān)系到42HPLC分析方法設(shè)計空間示意圖HPLC分析方法設(shè)計空間示意圖43DryLab軟件建立HPLC分析方法利用Drylab軟件的設(shè)計，結(jié)合試驗和SolutionMap圖，考察了只有一個或兩個變量參數(shù)的情況下，使得該方法成立的操作空間。在方法驗證的過程中實際上也得出了變量參數(shù)的控制范圍以及最優(yōu)條件。盡管對于HPLC方法而言，變量參數(shù)不可能只有一個或者兩個，但是這為后面研究多參數(shù)變量打下基礎(chǔ)，并引出一個科學(xué)的研究方向。DryLab軟件建立HPLC分析方法利用Drylab軟44DOE對HPLC分析方法的驗證在DOE方法的指導(dǎo)下，利用JMP軟件的不同多因素試驗設(shè)計，包括Hunter篩選設(shè)計、Plackett-Burman篩選設(shè)計、響應(yīng)面設(shè)計，分別確立了方法I、方法II、方法III的HPLC分析方法的關(guān)鍵參數(shù)，并對關(guān)鍵參數(shù)的范圍進(jìn)行驗證。當(dāng)所設(shè)參數(shù)范圍使方法有發(fā)生失敗的可能，則按照因素刻畫圖對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，最終為所建立的方法找到了穩(wěn)健的操作空間。DOE對HPLC分析方法的驗證在DOE方法的指導(dǎo)下，利45控制策略根據(jù)所確立的操作空間和控制空間，為藥物HPLC方法制定出科學(xué)的質(zhì)量控制策略。得到的方法控制策略為加強(qiáng)對關(guān)鍵參數(shù)的控制，并將所有變量參數(shù)控制在穩(wěn)健的操作空間之內(nèi)。并且不能一味地相信控制空間而不去驗證，因為有時候控制空間的范圍是大于操作空間的。控制策略根據(jù)所確立的操作空間和控制空間，為藥物HPLC方法制46EXAMPLE2——應(yīng)用QbD的理念通過使用聚合物表面活性劑和結(jié)晶抑制劑來增強(qiáng)II類生物藥的溶解度和溶解——緩釋片劑的研發(fā)EXAMPLE2——應(yīng)用QbD的理念通過使用聚合物表面活性劑471、確定制備非洛地平固體混合物所用賦形劑的物料性質(zhì)（1）篩查不同親水性載體以及聚合物表面活性劑對非洛地平溶解度的影響（2）篩查不同的親水性載體和聚合物表面活性劑對非洛地平從過飽和溶液中結(jié)晶析出的抑制影響1、確定制備非洛地平固體混合物所用賦形劑的物料性質(zhì)（1）篩查482、通過選擇的變量使用Box–Behnken實驗設(shè)計模型來制備非洛地平固體混合物（1）設(shè)計實驗（DOE）Step1：確定可能對FSM所需質(zhì)量產(chǎn)生影響的變量關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CPPs）：

制備技術(shù)（物理混合(PM)或溶劑蒸發(fā)(SE)）（X4）關(guān)鍵質(zhì)量性質(zhì)（CQAs）：

30分鐘后最初的最大溶解度(Y1)，

24小時后的平衡溶解度(Y2），

溶解效率(Y3)研究的物料性質(zhì)（Materialsattributesstudied）：

羥丙甲纖維素的量(HPMC;X1)，

高分子表面活性劑Inutec?SP1(X2)的量，

Pluronic?F-127的量(X3)2、通過選擇的變量使用Box–Behnken實驗設(shè)計模型來49質(zhì)量源于設(shè)計QbD課件50Step2：選定數(shù)學(xué)模型進(jìn)行計算優(yōu)化Y：與各因素的組合相關(guān)的測量結(jié)果b0：截距b1tob33：由觀察到的實驗值Y計算所得的回歸系數(shù)X1,X2,andX3：獨立變量的編碼X1X2：相互作用項Xi2(i=1,2,or3)：二次項（2）制備非洛地平固體混合物（FSMs）Step2：選定數(shù)學(xué)模型進(jìn)行計算優(yōu)化51(3)對使用Box–Behnken模型進(jìn)行實驗設(shè)計制備FSMs的評價（1）確定制備的FSMs在蒸餾水中的最初最大溶解度和平衡溶解度(CQAs)（2）在0.5%的月桂醇硫酸酯鈉溶液中非洛地平從制備的FSMs中的體外溶出度(3)對使用Box–Behnken模型進(jìn)行實驗設(shè)計制備FSM52(4)擁有最優(yōu)質(zhì)量的FSMs的設(shè)計空間的發(fā)展(4)擁有最優(yōu)質(zhì)量的FSMs的設(shè)計空間的發(fā)展53利用響應(yīng)面設(shè)計法來確定具體的數(shù)值范圍（Responsesurface(3D)plot）利用響應(yīng)面設(shè)計法來確定具體的數(shù)值范圍（Responsesu54(5)確定獲得最優(yōu)FSMs的控制策略(6)含最優(yōu)新形成的FSM的控釋片劑的制備(5)確定獲得最優(yōu)FSMs的控制策略55質(zhì)量源于設(shè)計QbD課件56質(zhì)量源于設(shè)計——QbD蔣建蘭副教授2013年6月質(zhì)量源于設(shè)計——QbD蔣建蘭副教授57QbD理念的起源質(zhì)量源于設(shè)計的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。當(dāng)人們已經(jīng)普遍接受藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢測出來的質(zhì)量理念之后，美國制藥業(yè)近年來開始談?wù)換bD。QbD理念的起源質(zhì)量源于設(shè)計的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代T58質(zhì)量概念變遷QbT質(zhì)量源于檢驗檢驗只是一種事后的行為；檢驗時只能抽取一定量的藥品。QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計

若藥品研發(fā)初始階段，生產(chǎn)工藝未經(jīng)充分優(yōu)化、篩選、驗證，則即使嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證產(chǎn)品質(zhì)量

將藥品的質(zhì)量控制點進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計與開發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計不合理而可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。質(zhì)量概念變遷QbT檢驗只是一種事后的行為；QbPQbD若藥59QbD概念的提出QbD源于藥品設(shè)計、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的提出并非一蹴而就，而是伴隨著制藥生產(chǎn)企業(yè)的痛苦磨難與慢慢摸索。此前的很長一段時間里，制藥企業(yè)的各個部門之間，如研發(fā)、生產(chǎn)、工藝、設(shè)施設(shè)備、工程、項目管理等都是各司其職少有往來。當(dāng)完成各自的部分交付下一環(huán)節(jié)時，經(jīng)常會出現(xiàn)不和諧之處，需要進(jìn)行再磨合，甚至返工，延誤生產(chǎn)的進(jìn)程[。最嚴(yán)重的是有時會導(dǎo)致生產(chǎn)工藝的改變，不僅耽誤時間，而且造成極大的資源浪費。由此引發(fā)的思考就是，如果將可能出現(xiàn)的所有問題提前考慮，將所有潛在風(fēng)險因素融入產(chǎn)品的研發(fā)和設(shè)計，就可以在后續(xù)的生產(chǎn)中避免很多問題。QbD概念的提出QbD源于藥品設(shè)計、研發(fā)的環(huán)節(jié)。QbD概念的60基于以上方面考慮，美國FDA在2004年《PharmaceuticalCGMPsforthe21stcentury–ARiskBasedApproach》報告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(IntemationalConfcrenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRcg：istrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）納入質(zhì)量體系中。在ICH質(zhì)量體系框圖中，明確提出了要想達(dá)到理想的質(zhì)量控制狀態(tài)，必須從藥物研發(fā)以及質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。其中Q8部分明確說明質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計賦予的。QbD理念貫穿于藥品整個生命周期，對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量管理、上市、退市等進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范化的管理?；谝陨戏矫婵紤]，美國FDA在2004年《Pharmaceu61QbD與各部門的關(guān)聯(lián)QbD技術(shù)質(zhì)控運營開發(fā)研發(fā)規(guī)范質(zhì)管工程QbD與各部門的關(guān)聯(lián)QbD技術(shù)質(zhì)控運營開發(fā)研發(fā)規(guī)范質(zhì)管工程62whatisQbD?QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)的起點，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過試驗設(shè)計，研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設(shè)計空間(DesignSpace)。并根據(jù)設(shè)計空間，建立質(zhì)量風(fēng)險管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系。實施QbD是將過程分析技術(shù)與風(fēng)險管理綜合應(yīng)用于藥品工藝開發(fā)的過程，它的目的不是消滅生產(chǎn)過程中的偏差，而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。whatisQbD?QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作63QbD體系ClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhereClicktoaddtitleinhere通過持續(xù)監(jiān)控和修改工藝以保持質(zhì)量的恒定

掌握原材料因素和工藝參數(shù)對于CQAs的影響

確認(rèn)和控制來自原材料和工藝中的變量

風(fēng)險評估風(fēng)險控制產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CQAs）的確認(rèn)

設(shè)計處方工藝使CQAs重現(xiàn)性與耐用性符合要求QbD體系Clicktoaddtitleinher64實施QbD的步驟（1）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及其他質(zhì)量相關(guān)性質(zhì)

產(chǎn)品理解（2）利用風(fēng)險分析，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameters，CPP）、起始物料屬性與CQA之間的關(guān)系；

（3）開發(fā)出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的設(shè)計空間（DesignSpace）；

過程理解（4）開發(fā)出控制策略（ControlStrategy），形成控制空間（ControlSpace）

（5）大生產(chǎn)開始后，對生產(chǎn)過程進(jìn)行實時檢測和控制，持續(xù)改進(jìn)工藝，保證質(zhì)量的穩(wěn)定性。

過程控制

實施QbD的步驟（1）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括理化性質(zhì)、65實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解66產(chǎn)品理解步驟

StepsforProductUnderstanding 1.確定所有可能影響產(chǎn)品藥效的原料和輔料的屬性 2.使用風(fēng)險評估確定高風(fēng)險原輔料的屬性 3.確定待研究屬性的水平或范圍 4.使用DoE來設(shè)計實驗 5.進(jìn)行實際的實驗 6.分析實驗結(jié)果數(shù)據(jù)，確定這些屬性參數(shù)的合適范圍（設(shè)計空間）產(chǎn)品理解步驟

StepsforProductUnder67實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解68過程理解

ProcessUnderstanding關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（criticalqualityattributes，CQAs）是一類物理，化學(xué)，生物，或微生物的特性，應(yīng)使其保持在一合適的限度，范圍，或分布以保證預(yù)期的質(zhì)量．關(guān)鍵物料參數(shù)（CriticalMaterialAttribute,CMA）是輸入物料的物理，化學(xué)，生物，或微生物的特性，應(yīng)使其保持在一合適的限度，范圍，或分布以保證原料，輔料及過程物料達(dá)預(yù)期的質(zhì)量。關(guān)鍵工藝參數(shù)（criticalprocessparameter，CPP）一過程任何可測量的輸入（輸入物料屬性或操作參數(shù)）或輸出（過程狀態(tài)變量或操作參數(shù)），其變化會對關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，因而須對其進(jìn)行控制以獲得所需的產(chǎn)品質(zhì)量和過程的穩(wěn)定性。過程理解

ProcessUnderstanding關(guān)鍵質(zhì)量69CMA,CPP和

CQA的關(guān)系制藥單元操作CMAs輸入物料CQAs輸出物料或產(chǎn)品CPPs輸出物料的CQA也可能成為CMA，若它成為另一單元操作的輸入物料CMA,CPP和CQA的關(guān)系制藥CMAs輸入物料CQA70過程理解:

將

CMAs

和

CPPs

與

CQAs聯(lián)系起來過程理解:

將CMAs和CPPs與CQAs聯(lián)系起71過程理解步驟1.確定所有可能影響過程效果的過程參數(shù)和物料屬性2使用風(fēng)險評估來確定高風(fēng)險參數(shù)（屬性）3.確定這些高風(fēng)險參數(shù)和屬性的水平或范圍4.使用恰當(dāng)?shù)腄OE來設(shè)計實驗5.進(jìn)行實際實驗6.分析實驗結(jié)果數(shù)據(jù)來確定過程參數(shù)或物料屬性是否是關(guān)鍵參數(shù) ——若過程參數(shù)或物料屬性的實際改變能夠?qū)е庐a(chǎn)品不符合CQAs的要求，則其為關(guān)鍵參數(shù) ——對關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩?，確定可接受變化范圍（即設(shè)計空間）；而對非關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩裕山邮艿淖兓秶鸀槲覀兯芯康姆秶?。過程理解步驟1.確定所有可能影響過程效果的過程參數(shù)和物料屬性72設(shè)計空間（DesignSpace）設(shè)計空間就是已被證明的穩(wěn)健可靠的物料及工藝變量參數(shù)及其交互作用的多維組合,即各種影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)范圍的組合。因此，設(shè)計空間的建立是質(zhì)量控制的重要保證。

一般按照從外向內(nèi)的順序進(jìn)行設(shè)計空間的探索。首先，根據(jù)經(jīng)驗、知識、資料或文獻(xiàn)等得到一個理論空間，方法開發(fā)過程中可能得到多個控制空間，不同的控制空間有不同的控制策略，這些控制空間總稱就是理論空間。而在理論空間之內(nèi)存在一個保證方法穩(wěn)健性和耐用性的設(shè)計空間；在設(shè)計空間內(nèi)通過實驗設(shè)計和驗證得到一個穩(wěn)健的操作空間；而按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定在操作空間內(nèi)確定一個嚴(yán)格的控制空間，屬于一個比較公認(rèn)的質(zhì)量控制范圍。然而不同條件下，不排除此空間失敗的可能。于是，需要制定完善的控制策略。設(shè)計空間（DesignSpace）設(shè)計空間就是已被證73DS設(shè)計空間的好處在于提供更大的操作范圍,在這個范圍內(nèi),材料的屬性和工藝參數(shù)可以無需補(bǔ)充申請進(jìn)行變化,因此,在設(shè)計空間范圍內(nèi)改變操作無需申報,如設(shè)計空間與生產(chǎn)規(guī)?；蛟O(shè)備無關(guān)，在可能的生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備或地點變更無需補(bǔ)充申請。這對于工業(yè)界是一個很大的誘惑。實驗室或中試規(guī)模下得到的設(shè)計空間可用于商業(yè)規(guī)模，但需在生產(chǎn)規(guī)模下得到驗證。若操作條件已不在設(shè)計空間內(nèi)，則認(rèn)為設(shè)計空間發(fā)生了改變，通常需要申請批準(zhǔn)過程改變。DS設(shè)計空間的好處在于提供更大的操作范圍,在這個范圍內(nèi),材料74ScaleEffectonDesignSpaceScaleEffectonDesignSpace75DesignSpaceofWhat?實驗室規(guī)模設(shè)計空間中試規(guī)模設(shè)計空間商業(yè)規(guī)模設(shè)計空間只有商業(yè)規(guī)模設(shè)計空間才具有ICHQ8(R2)所定義的有意義的“彈性監(jiān)管”。DesignSpaceofWhat?實驗室規(guī)模設(shè)計空間76初步已實施的QBD方案中提出了一些設(shè)計空間的方法，例如，首先根據(jù)擬定的建模徑給出設(shè)計空間模型,然后給出經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗的試驗設(shè)計，當(dāng)然此設(shè)計隨研發(fā)時間點不斷變化,最終形成設(shè)計空間。FDA認(rèn)為針對設(shè)計方案的預(yù)設(shè)定性和靈活性，需要采用新的審評方式來保證審評質(zhì)量。同時也提出，由于存在著實驗室、中試規(guī)模的數(shù)據(jù)是否可代表大生產(chǎn)數(shù)據(jù)、多變量之間的相互影響是否包括等不確定的因素，目前的設(shè)計空間只能是建立在有限的信息之上，不能完全被確定。而不確定的設(shè)計空間可能引發(fā)變更的風(fēng)險，例如變更的影響程度也許無法被設(shè)計空間預(yù)期并確認(rèn)。據(jù)此FDA認(rèn)為設(shè)計空間有其應(yīng)用價值，但還需進(jìn)一步完善。初步已實施的QBD方案中提出了一些設(shè)計空間的方法，例如，首先77實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解過程控制實施QbD的步驟產(chǎn)品理解過程理解78

控制策略（controlstrategyor

normaloperatingranges)

ICHQ8對控制策略的定義為“源自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫獾囊唤M規(guī)劃過的控制，用于保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可包括與原料藥和藥用物質(zhì)及組分，設(shè)施和設(shè)備運行條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，和監(jiān)控與控制的關(guān)聯(lián)方法與頻次相關(guān)的參數(shù)的屬性”?？刂撇呗允腔趯Ψ椒ǖ娘L(fēng)險分析與控制而建立的，它的目的是保證方法的有效性和耐用性。在關(guān)鍵物料性質(zhì)和關(guān)鍵過程參數(shù)的上下限范圍內(nèi)，在生產(chǎn)過程中對這些參數(shù)進(jìn)行控制以保證再現(xiàn)性?？刂瓶臻g應(yīng)該在設(shè)計空間內(nèi)。若控制空間比設(shè)計空間小，則認(rèn)為此過程穩(wěn)定有效。

控制策略（controlstrategyor

nor79過程控制

ICHQ8ControlStrategy輸入物料控制（規(guī)格）產(chǎn)品控制（規(guī)格）生產(chǎn)過程（單元操作）控制過程中控制或用實施檢測代替終端產(chǎn)品測試驗證多變量預(yù)測模型的監(jiān)控程序（如每隔一定時間進(jìn)行完整產(chǎn)品檢測）過程控制

ICHQ8ControlStrategy輸入80ControlStrategieslevel1：大量終端產(chǎn)品檢驗+固定的關(guān)鍵過程參數(shù)(CPPs)level2：少量終端產(chǎn)品檢驗+在操作空間內(nèi)的靈活的生產(chǎn)過程level3：PAT,實時自動“工程控制”+靈活生產(chǎn)過程控制水平自由水平增加ControlStrategieslevel1：大量終端產(chǎn)81實驗設(shè)計

DesignofExperiment(DoE)DOE（DesignofExperiment）試驗設(shè)計是一種科學(xué)安排實驗和分析實驗數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計方法，用來確定過程輸入（原料屬性和CPP）和輸出（CQAs如溶解度和溶解性）關(guān)系。優(yōu)點：1.能夠量化變量的作用，了解變量之間的相互聯(lián)系并確定顯著變量；2.能減少試驗次數(shù)，縮短研發(fā)時間，降低成本，還可按項目要求擴(kuò)大或縮小試驗規(guī)模；3.而且可以優(yōu)化關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的設(shè)置，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型和預(yù)測產(chǎn)品或過程的性能。實驗設(shè)計

DesignofExperiment(DoE82DOE設(shè)計流程第一步，確定因素與響應(yīng)；第二步，計算設(shè)計以從試驗中獲得最大信息量；第三步，使用設(shè)計設(shè)定因素，測量每次試驗的響應(yīng)；第四步，計算數(shù)學(xué)模型對于試驗數(shù)據(jù)的最佳擬合；第五步，使用模型查找為獲得目標(biāo)響應(yīng)和最小變異的最佳因素設(shè)置。DOE設(shè)計流程第一步，確定因素與響應(yīng)；83DoE每一單元操作都有很多輸入變量和CQAs，我們無法對其所有進(jìn)行試驗研究。所以，研究人員需使用之前的知識以及風(fēng)險管理理念來確定實驗設(shè)計所需的關(guān)鍵輸入和輸出變量及過程參數(shù)。DoE舉例如下：–PlackettandBurmandesign–Factorialdesign–Centralcompositedesign–Box-Behnkendesign–D-optimalDOE–etc.DoE每一單元操作都有很多輸入變量和CQAs，我們無法對其所84由于控制空間和設(shè)計空間的開發(fā)是建立在工藝研發(fā)和生產(chǎn)制造小組先前的實驗和產(chǎn)品知識基礎(chǔ)上的，是小規(guī)?；蛑械纫?guī)模的實驗，其生產(chǎn)環(huán)境和商業(yè)生產(chǎn)有很大的不同，所以在大生產(chǎn)條件下所進(jìn)行的實驗對于設(shè)計下一步的工藝步驟具有指導(dǎo)意義。通過對大生產(chǎn)條件下的實驗數(shù)據(jù)的收集、整理與分析，可以評估此時生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力。通過分析評估，可以檢測與識別CPP和CQA，加深對它們之間關(guān)系的理解，使商業(yè)化大生產(chǎn)的工藝得到更好的控制。由于控制空間和設(shè)計空間的開發(fā)是建立在工藝研發(fā)和生產(chǎn)制造小組先85過程控制出現(xiàn)異常CQA在過程控制中發(fā)生變異時需要對設(shè)計好的工藝進(jìn)行改進(jìn)。針對CQA的變異可控度、變異來源清晰與否需采用不同的方法進(jìn)行改進(jìn)。新的工藝測量方法可能需要更先進(jìn)的能夠?qū)QA進(jìn)行在線實時檢測的儀器。這些來自于過程分析技術(shù)(ProcessAnalyticalTechnology,PAT)的實時檢測數(shù)據(jù)具有“實時質(zhì)量保證”的作用。如果對工藝趨勢的分析表明了CQA的變異已經(jīng)得到了足夠有效的控制，就不需要進(jìn)行工藝改進(jìn)。然而，實際大生產(chǎn)中工藝異常的出現(xiàn)是不可避免的。工藝異常就相當(dāng)于在大生產(chǎn)規(guī)模下的實驗，可能揭示出之前沒有發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵參數(shù)，了解了這些后可以實施改進(jìn)。工藝異常在開始大生產(chǎn)到真正實現(xiàn)“實時質(zhì)量保證”這個時間段中，是在不斷減少的。過程控制出現(xiàn)異常CQA在過程控制中發(fā)生變異時需要對設(shè)計好的工86PATPAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)，是通過使用一系列的工具，結(jié)合生產(chǎn)過程中的周期性檢測、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過程確保最終產(chǎn)品達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的方式。目的：提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，營造一個良好的監(jiān)管環(huán)境。目前在國際上使用的PAT工具包括：過程分析儀器，多變量分析工具，過程控制工具，持續(xù)改善(CI)/知識管理(KM)/信息管理系統(tǒng)(ITS)等。通過控制圖和其他類型的數(shù)據(jù)分析方法可以看出工藝是否處于有效的控制中。例如，過程監(jiān)控、趨勢圖、過程能力分析都是常見的分析數(shù)據(jù)的方法。美國FDA認(rèn)為PAT可提高對于生產(chǎn)過程和藥品的理解，提高對于藥品生產(chǎn)過程的控制，在設(shè)計階段就考慮到產(chǎn)品質(zhì)量的確保。PATPAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)，是通過使87PAT——醫(yī)藥工業(yè)界典范規(guī)則之轉(zhuǎn)移變量輸入變量輸入固定工藝變動的最終產(chǎn)品一致的最終產(chǎn)品可調(diào)工藝現(xiàn)有之典范規(guī)則未來PAT典范規(guī)則將質(zhì)量建立于工藝過程而非產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗!PAT——醫(yī)藥工業(yè)界典范規(guī)則之轉(zhuǎn)移變量輸入變量輸入固定工藝變88PAT“ToolKit”ApproachPATProcessPATToolKitPAT“ToolKit”ApproachPATPro89PAT–完成QbD的工具PAT-強(qiáng)調(diào)對工藝了解的重要性

?以助基于風(fēng)險的審批決定和闖新

?用合適的手段進(jìn)行風(fēng)險認(rèn)知,管理,及控制以工藝檢測儀表現(xiàn)場測量及控制物質(zhì)的物理與化學(xué)屬性，以達(dá)到現(xiàn)時報告的目的．在產(chǎn)品周期內(nèi)，提高對該產(chǎn)品知識及其工藝開發(fā)知識的利用一設(shè)計，分析，控制生產(chǎn)的體系．該體系通過現(xiàn)場測量原材料，生產(chǎn)中物料，及其工藝流程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能，而達(dá)到保證最終產(chǎn)品質(zhì)量的目的．PAT–完成QbD的工具PAT-強(qiáng)調(diào)對工藝了解的重要性90whyQbD？減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本生產(chǎn)者QbD可提高生產(chǎn)工藝效率，降低生產(chǎn)成本和廢品率，減少避免高額罰款和產(chǎn)品召回這樣的潛在違規(guī)行為，增加了首輪準(zhǔn)許的機(jī)會。QbD還簡化了批準(zhǔn)后變更和監(jiān)管程序。申請者可向FDA提出設(shè)計空間申請，并將設(shè)計空間詳細(xì)研究信息與監(jiān)管者分享，經(jīng)監(jiān)管部門評估和批準(zhǔn)后，在生產(chǎn)過程中，申請者可以在已批準(zhǔn)的設(shè)計空間內(nèi)靈活操作，不用申請變更?！皬椥员O(jiān)管”監(jiān)管者可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力。了解工藝對產(chǎn)品的影響，理解變量的來源，通過評估認(rèn)為企業(yè)對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)都有很透徹的理解和控制，F(xiàn)DA將減少監(jiān)管的力度。更高質(zhì)量的產(chǎn)品病人可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證whyQbD？減少監(jiān)管壓力生產(chǎn)者QbD可提高生產(chǎn)工藝效率91彈性監(jiān)管FDA考慮給予工業(yè)界一定的自治。前提是要讓FDA了解所需要了解的東西，

包括：理解產(chǎn)品質(zhì)量屬性，

了解工藝對產(chǎn)品的影響，

理解變量的來源，

掌握關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，

即我們平時所說的藥品質(zhì)量審評的范疇。對于工業(yè)界，需要對產(chǎn)品質(zhì)量屬性有透徹的了解，對工藝進(jìn)行詳實的科學(xué)研究，對風(fēng)險有科學(xué)的評估。更重要的是，要把這些研究信息與FDA共享，以從科學(xué)角度增加FDA的信心。彈性監(jiān)管FDA考慮給予工業(yè)界一定的自治。92更靈活的管理辦法1）可根據(jù)風(fēng)險協(xié)助做出藥政管理決定。如果通過前期認(rèn)知和研究,對研究對象控制中的風(fēng)險有比較準(zhǔn)確的把握，則對于風(fēng)險過大的品種，藥品注冊審批當(dāng)局就可在審評審批前期給予密切的關(guān)注。2）通過“實時”控制，減少產(chǎn)品的放行檢驗。這其實是把握了過程控制與終點控制之間的平衡。通過增加過程控制的比例，既能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量，也避免了對終點控制的過度依賴。3）一旦可確認(rèn)設(shè)計空間，則在此設(shè)計空間中的各種工藝等方面的變化，無需進(jìn)行進(jìn)一步的注冊審批，減少上市后的申報。此點賦予了注冊審批靈活而科學(xué)的管理方式。通常藥品的研發(fā)應(yīng)貫穿于其生命周期中，所以上市后的變更申請比比皆是。在不了解其設(shè)計空間時，無論何種變更可能都需進(jìn)行大量的標(biāo)準(zhǔn)化研究工作，而這些研究并非全部與變更內(nèi)容直接相關(guān)，部分研究工作的目的性不強(qiáng)。而設(shè)計空間的建立則有效地保證了空間內(nèi)變更的合理性，降低了研發(fā)成本，節(jié)約了注冊審批資源。更靈活的管理辦法1）可根據(jù)風(fēng)險協(xié)助做出藥政管理決定。如果通過93QbD的實施情況FDA組織了一項CMC試點計劃（Chemical、ManufactureandControlPilot

Program），希望提供一定的機(jī)會使得基于QbD原理形成的質(zhì)量控制信息可在注冊申報時提交，同時也增加FDA對該體系的實踐認(rèn)識。

2005年7月，該項試點計劃正式實施，9項新藥新申請和2項新藥補(bǔ)充申請被選取進(jìn)行該計劃。目前，其中的9個項目已經(jīng)通過了注冊審批。國內(nèi)一些領(lǐng)先的企業(yè)已經(jīng)開始了這方面作實踐探索。

海正藥業(yè)研發(fā)副總裁羅家立介紹說，海正藥業(yè)對兩個已經(jīng)實施完的項目正運用QbD的方法進(jìn)行探索性研究。

上藥集團(tuán)信誼藥廠也開始探索在實際生產(chǎn)中運用QbD。據(jù)上藥集團(tuán)處方藥事業(yè)部副總裁、信誼藥廠副廠長陳彬華介紹，在實際的生產(chǎn)控制中，QbD項目取得了很好的效果。他舉例說，一個項目原來用傳統(tǒng)方法一直不能穩(wěn)定地控制質(zhì)量，一次合格率低，采用QbD后，生產(chǎn)的50批產(chǎn)品，一次合格率達(dá)到100%，并且長期來看，QbD對于降低生產(chǎn)成本大有好處。QbD的實施情況FDA組織了一項CMC試點計劃（Chemic94EXAMPLE1——QbD用于HPLC藥物分析方法的建立與驗證目前，QbD在國際制藥界上主要被應(yīng)用于新藥的研發(fā)與生產(chǎn)。而ICHQ8明確指出QbD同樣可用于藥物分析方法的建立、評估以及驗證上。這在國際制藥領(lǐng)域還屬于前沿。國內(nèi)外對其研究很少，并且大多僅僅處于初級階段，并未將其系統(tǒng)化。然而以其自身的優(yōu)異性以及FDA和ICH的重視，將其用于分析方法評估系統(tǒng)勢在必行。EXAMPLE1——QbD用于HPLC藥物分析方法的建立與驗95目的與意義高效液相色譜法在藥物分析中非常重要。然而，目前HPLC方法在重復(fù)性和耐用性上都存在著一定的問題和風(fēng)險。從理