榮昌生物研究報告

榮昌生物研究報告投資要點(diǎn)兩大核心品種獲批，管線梯隊(duì)建設(shè)有序公司依托三大技術(shù)平臺（抗體和融合蛋白平臺、ADC平臺以及雙功能抗體平臺），搭建了從早期臨床到上市全階段的產(chǎn)品管線。截至6M22，公司已開發(fā)了20余款候選品種，其中7款處于臨床階段，在20余種適應(yīng)癥展開探索。兩大核心品種進(jìn)展最快：

1）泰它西普（BLyS/APRIL融合蛋白）：國內(nèi)市場，SLE適應(yīng)癥2021年3月獲批，RA和NMOSD兩個適應(yīng)癥處于III期臨床，IgA腎病、SS和MG適應(yīng)癥完成II期臨床，MS的II期臨床推進(jìn)中；海外市場，SLE的III期臨床已經(jīng)于2Q22啟動患者入組，IgA腎病的II期臨床穩(wěn)步推進(jìn)。2）維迪西妥單抗（HER2ADC）：國內(nèi)市場，HER2過表達(dá)胃癌（三線）適應(yīng)癥2021年6月獲批，HER2過表達(dá)UC適應(yīng)癥（二線）2021年12月獲批，HER2低表達(dá)BC和HER2高表達(dá)BC伴肝轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥處于III期；海外市場，UC的II期注冊性臨床已經(jīng)在西雅圖基因推動下啟動。中國產(chǎn)品，出征全球榮昌生物是中國Biotech里最具出海潛力的公司之一：1）泰它西普是目前美國臨床進(jìn)度領(lǐng)先的SLE藥物，有望成為重磅炸彈產(chǎn)品，我們預(yù)計其海外收入峰值將達(dá)到15.6億美元；2）西雅圖基因于8M21宣布以2億美元的首付款和最高24億美元的里程碑付款并支付銷售分成獲得維迪西妥單抗全球（不包括日本和新加坡以外亞洲地區(qū)）權(quán)益。西雅圖基因?qū)⒅Ц逗罄m(xù)全球臨床的全部費(fèi)用，推進(jìn)UC和乳腺癌等重要適應(yīng)癥。公司未來有望在產(chǎn)品獲批后獲得雙位數(shù)收入分成。海外銷售有望成為支撐公司估值最大的期權(quán)。優(yōu)質(zhì)管理層領(lǐng)銜，加速產(chǎn)能建設(shè)公司的管理團(tuán)隊(duì)、研發(fā)體系和生產(chǎn)體系均為國內(nèi)第一梯隊(duì)：1）公司管理層擁有逾20年的醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)歷與成功經(jīng)驗(yàn)，其中聯(lián)合創(chuàng)始人房健民博士是康柏西普的發(fā)明人，是國內(nèi)少有擁有創(chuàng)新藥成功研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家；2）公司研發(fā)體系覆蓋臨床前研究和臨床研究，建立了三大技術(shù)平臺，臨床團(tuán)隊(duì)則由前CDE首席科學(xué)家何如意博士領(lǐng)銜；3）公司初步建設(shè)了GMP標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量產(chǎn)能，截至2021年末擁有產(chǎn)能42,000升，公司預(yù)計2025年末擴(kuò)大至86,000升；4）公司銷售體系逐步搭建，截至2021年底擁有300余名銷售人員，深度覆蓋了445家自免領(lǐng)域核心醫(yī)院和374家腫瘤領(lǐng)域核心醫(yī)院。2022年多項(xiàng)里程碑有望落地臨床管線2022年有望持續(xù)進(jìn)展。我們預(yù)計公司核心品種將在2022年取得持續(xù)里程碑進(jìn)展：

1）泰它西普有望披露SLE的III期驗(yàn)證臨床數(shù)據(jù)、SS適應(yīng)癥II期臨床數(shù)據(jù)并完成MG適應(yīng)癥II期臨床研究；2）維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1一線治療UC的美國注冊臨床有望在2H22啟動；3）RC28有望于2022年啟動wAMD和DME的III期研究。與市場不同的觀點(diǎn)。在2022年以來國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海屢次受挫的背景下，我們認(rèn)為泰它西普的海外研究進(jìn)行了充分的準(zhǔn)備和布局，有望更好應(yīng)對FDA的審批，基于：1）公司和FDA有充分的溝通（例如通過溝通免去早期研究而直接開啟SLEIII期臨床），能夠隨時了解FDA的需求：2）公司的III期臨床為嚴(yán)格的全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照臨床研究；3）公司首席醫(yī)學(xué)官何如意博士曾長期任職FDA，協(xié)調(diào)研究者JoanMerrill則參與設(shè)計及執(zhí)行了多項(xiàng)SLE免疫調(diào)節(jié)療法臨床試驗(yàn)，公司的臨床研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富，能夠較好地推動臨床進(jìn)展、應(yīng)對臨床變化。泰它西普：自免領(lǐng)域廣泛覆蓋，best-in-class潛力初現(xiàn)公司的核心品種泰它西普是一款針對B細(xì)胞相關(guān)自身免疫疾病的重組TACI-Fc融合蛋白，其靶向并中和B細(xì)胞通路的兩個關(guān)鍵細(xì)胞信號分子BLyS和APRIL。公司已在7個自免疾病中探索泰它西普的潛力，其中核心適應(yīng)癥SLE于2021年3月在國內(nèi)有條件獲批，全球III期研究已于2Q22啟動；此外，RA和NMOSD適應(yīng)癥處于國內(nèi)III期階段，IgA腎病、SS、MS、MG等處于國內(nèi)II期階段。對大適應(yīng)癥的聚焦和后續(xù)多適應(yīng)癥的探索有望驅(qū)動泰它西普向全球化重磅藥物發(fā)展。劍指SLE，初步驗(yàn)證best-in-class潛力2021年3月，泰它西普獲NMPA有條件批準(zhǔn)上市，用于與常規(guī)治療聯(lián)合治療在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的SLE，商品名“泰愛”。此外，公司于2Q22啟動泰它西普治療SLE的MRCTIII期臨床研究。我們預(yù)計泰它西普的SLE適應(yīng)癥在國內(nèi)和海外的風(fēng)險調(diào)整峰值銷售額分別為31.8億元人民幣/14.5億美元。SLE：創(chuàng)新療法需求旺盛患病率持續(xù)提升。SLE是一種潛在致死的系統(tǒng)性自身免疫疾病，其以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為特點(diǎn)，不及時治療會造成受累臟器的不可逆損害。SLE常見于育齡期女性以及黑人和亞裔人群，隨著診斷能力的普及，其患病率逐年提升。根據(jù)佛瑞斯特沙利文報告，2020年中國和美國的SLE患者人數(shù)分別為103.49萬人和28.24萬人，預(yù)計2030年分別達(dá)到109.47萬人和30.34萬人。傳統(tǒng)療法有待優(yōu)化。SLE的治療原則為早期、個體化治療。根據(jù)2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南，糖皮質(zhì)激素和羥氯喹仍為目前治療方案的核心，但其存在對中重度患者療效不佳且不良反應(yīng)較大的問題：1）病程≤4年的SLE患者中僅約25%經(jīng)過治療可達(dá)臨床緩解；2）激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率超過30%，近期不良反應(yīng)包括胃部不適、興奮、心悸、失眠等，長期不良反應(yīng)包括繼發(fā)感染、脆性骨折等；3）不恰當(dāng)使用激素是造成SLE患者感染死亡的主要危險因素之一；4）長期服用羥氯喹可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變。生物藥具有療效和安全性優(yōu)勢。隨著SLE疾病分型和炎癥通路的研究不斷深入，生物藥在SLE治療中的地位逐步受到重視。其一方面可特異性抑制潛在致病靶點(diǎn)，繼而減少全身性副作用的發(fā)生、提高治療窗口并提升臨床療效，另一方面可減少乃至停用傳統(tǒng)藥物，有效控制后者帶來的副反應(yīng)。2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南目前推薦在難治性或復(fù)發(fā)性患者中加用生物藥。生物藥仍處于發(fā)展早期，拓展空間較大。對于SLE生物藥的探索方向主要集中在B細(xì)胞通路。截至5M22，共有兩款生物藥在美國獲批治療SLE，分別為GSK開發(fā)的BLyS單抗貝利尤單抗（2011年獲批）和阿斯利康開發(fā)的I型干擾素受體抗體anifrolumab-fnia（2021年獲批）。此外，利妥昔單抗、英夫利西單抗等生物藥亦有少量超適應(yīng)癥使用。GSK季報顯示，貝利尤單抗在2021/1Q22的全球銷售收入分別為8.7/2.2億英鎊

（+22/21%yoy），其中在美國銷售收入分別為7.3/1.7億英鎊（+19/17%yoy），仍處于穩(wěn)健增長階段。此外，一個來自2012-2016年合計8,077位SLE患者的回溯研究顯示，貝利尤單抗在美國患者中的治療滲透率僅約13%，占所有生物藥的比例約77%，由此可見，生物藥在SLE的治療中仍有較大拓展空間。泰它西普：雙重阻斷，三大優(yōu)勢雙靶點(diǎn)機(jī)制。泰它西普是由TACI（一種屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員的跨膜蛋白，配體為APRIL和BLyS）的胞外特定可溶性部分與人體IgG1的Fc端構(gòu)建而成的融合蛋白。其中TACI蛋白引起免疫反應(yīng)，IgG蛋白有助于提升分子穩(wěn)定性。與貝利尤單抗相比，泰它西普經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計，同時靶向BLyS和APRIL兩個靶點(diǎn)，阻止兩個因子與BAFF-R、TACI、BCMA的結(jié)合。三大優(yōu)勢凸顯。泰它西普分子的差異化設(shè)計帶來了相比于其他在研和上市生物藥的三大優(yōu)勢，使之成為SLE治療的潛在best-in-class品種：

1）BLyS結(jié)合B細(xì)胞上表達(dá)的三類膜受體（TACI、BCMA、BAFF-R），APRIL則與TACI和BCMA結(jié)合，BLyS亦和APRIL在T/B細(xì)胞共刺激和T細(xì)胞互相干擾方面發(fā)揮作用。泰它西普同時阻斷這兩個靶點(diǎn)，因此相比于僅靶向其中一個（如貝利尤單抗）的品種能更有效地抑制B細(xì)胞的成熟和漿細(xì)胞的分化存活。2）泰它西普的組成之一為人IgG1的Fc片段，人天然IgG1相比其他IgG亞型具有較好的血清穩(wěn)定性和較長的半衰期，因此泰它西普的分子穩(wěn)定性較高，半衰期延長，更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。3）采用接近全人源化的TACI片段和全人源化的IgGFc片段有助于降低泰它西普的潛在免疫原性，提高安全性。臨床療效顯著，競爭格局良好臨床IIb期研究療效顯著，安全性良好。泰它西普的IIb期關(guān)鍵臨床研究驗(yàn)證了其設(shè)計優(yōu)勢帶來的優(yōu)異療效和良好安全性：

1）泰它西普三個劑量組均取得顯著的SRI-4應(yīng)答率改善，其中PPS（包括隨機(jī)分配至泰它西普治療組，且已接受至少12劑泰它西普治療并完成了SRI-4評估的患者）中192名患者在泰它西普80/160/240mg組和安慰劑組達(dá)到SRI-4應(yīng)答的患者比例分別為72.9/69.6/79.2/32.0%，F(xiàn)AS（包括隨機(jī)分配至泰它西普治療組且進(jìn)行至少一次療效評估的患者）中249名患者在泰它西普80/160/240mg組和安慰劑組達(dá)到SRI-4應(yīng)答的患者比例分別為71.0/68.3/75.8/33.9%，泰它西普在兩個分析集中均顯著優(yōu)于安慰劑。2）4周治療后，泰它西普三個劑量組中，SELENA-SLEDAI得分降低4分或以上的患者比例顯著增加，針對PPS和FAS的分析顯示，泰它西普80/160/240mg/安慰劑組這部分患者的比例分別為79.2/76.1/83.3/50.0%和75.8/77.8/79.0/50.0%。3）泰它西普三個劑量組中，血清免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）較安慰劑組顯著降低。4）泰它西普安全性良好，80/160/240mg劑量組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為12.9/15.9/12.9%，接近安慰劑組的16.1%

；

不良事件發(fā)生率分別為93.5/92.1/90.3%，與安慰劑組的82.3%不存在統(tǒng)計學(xué)差異。研究中最常見的治療相關(guān)不良事件為上呼吸道感染、尿路感染和注射部位反應(yīng)，大多數(shù)不良事件屬于輕度或中度，因不良事件或不良反應(yīng)停止治療的患者比例與安慰劑組近似或更低，唯一一例死亡事件出現(xiàn)在泰它西普240mg劑量組，經(jīng)分析后認(rèn)定與藥物無關(guān)。肩對肩優(yōu)于主要競品。目前全球尚無SLE生物藥的頭對頭研究，但與已獲批或在研競品的橫向數(shù)據(jù)比較已展現(xiàn)了泰它西普療效方面的潛在優(yōu)勢：與已獲批上市的貝利尤單抗和anifrolumab-fnia的III期臨床數(shù)據(jù)相比，泰它西普展現(xiàn)了更高的SRI-4應(yīng)答率改善，且免疫球蛋白較基線降低的百分比高于貝利尤單抗。國內(nèi)市場競爭格局良好，國談入圍或加速放量。截至2021年底，國內(nèi)僅有貝利尤單抗和泰它西普兩款創(chuàng)新藥物獲批治療SLE，另有兩款產(chǎn)品處于III期臨床，市場格局呈藍(lán)海趨勢。貝利尤單抗在2020年醫(yī)保國談納入醫(yī)保，并在2021年以755元/120mg的單價續(xù)約，根據(jù)患者體重的不同我們預(yù)計年費(fèi)用在3.93-4.91萬元左右；泰它西普上市后定價2,586元/80mg，不考慮贈藥情況下年費(fèi)用在26.9萬元（52周）。2021年12月，國家醫(yī)保局宣布泰它西普通過國談納入醫(yī)保，談判價格為818.8元/80mg。醫(yī)保有望成為泰它西普2022年加速放量的核心引擎。美國市場仍有較大拓展機(jī)會。目前在美國獲批治療SLE的創(chuàng)新藥物僅有貝利尤單抗和anifrolumab-fnia，而如前文所述，由于療效相對有限，創(chuàng)新藥物在美國SLE治療中的處方率較低，仍有較大拓展空間。而CD20抗體（利妥昔單抗）、IL12/IL23抗體（烏司奴單抗）等品種在II/III期EXPLORER研究、III期LOTUS研究中僅取得陰性結(jié)果，我們認(rèn)為其他靶點(diǎn)相比BLyS相關(guān)靶點(diǎn)有更高不確定性。海內(nèi)外均具有重磅藥物潛力國內(nèi)外III期研究陸續(xù)啟動。目前公司正在國內(nèi)推進(jìn)泰它西普治療SLE的確證性III期臨床研究；該研究于2021年3月完成患者入組（根據(jù)CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺,入組335人），我們預(yù)計將于近期完成并披露數(shù)據(jù)。另一方面，公司于2020年初獲美國FDA批準(zhǔn)開展SLE的III期臨床研究，并于4M20獲得快速通道資格，協(xié)調(diào)研究者為JoanMerrill博士，其為SLE領(lǐng)域的知名專家，曾參與貝利尤單抗的美國注冊研究；泰它西普治療SLE的全球III期研究于2Q22啟動，我們預(yù)計將于近期實(shí)現(xiàn)首例患者入組。銷售團(tuán)隊(duì)逐步成型，預(yù)計國內(nèi)/美國峰值銷售31.8億元/14.5億美元。截至5M22，公司已在國內(nèi)組建了一支250人左右的銷售團(tuán)隊(duì)，展開泰它西普的國內(nèi)推廣；截至2021年底公司已對445家自免領(lǐng)域核心醫(yī)院實(shí)現(xiàn)了深度的終端覆蓋，1H21/2021其收入達(dá)2,919/4,730萬元。我們預(yù)計泰它西普SLE適應(yīng)癥國內(nèi)峰值銷售額為31.8億元，基于：

1）患者池龐大，根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年國內(nèi)SLE患者數(shù)量達(dá)到103.5萬人；

2）國內(nèi)SLE生物藥競爭格局良好，泰它西普的滲透率有望持續(xù)提升；3）自免疾病為慢性病，且國內(nèi)自免市場尚不成熟，我們預(yù)計泰它西普的銷售爬坡曲線在8-10年；

4）2022年起泰它西普醫(yī)保定價818.8元/80mg，用藥方案為每周給藥160mg，則年費(fèi)用8.5萬元左右；考慮到創(chuàng)新藥基本保持2年一次談判的節(jié)奏，我們假設(shè)泰它西普降價幅度與目前市場上的創(chuàng)新藥相似，2024年年費(fèi)用降至4.3萬元。我們預(yù)計泰它西普SLE適應(yīng)癥美國峰值風(fēng)險調(diào)整銷售額為14.5億美元，基于：

1）根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年美國SLE患者數(shù)量達(dá)到28.2萬人；

2）考慮到泰它西普已展現(xiàn)優(yōu)于貝利尤單抗和anifrolumab-fnia的潛力，我們認(rèn)為其在以療效作為核心競爭力的美國市場有望后來居上超越貝利尤單抗；

3）根據(jù)披露的數(shù)據(jù)，貝利尤單抗的單價為443.18美元/120mg，患者用藥劑量為10mg/kg，平均體重70kg，故年費(fèi)用為3.5萬美元；考慮到泰它西普療效更優(yōu)，我們預(yù)計泰它西普定價更高，假設(shè)年費(fèi)用為4萬美元。有望在IgA腎病領(lǐng)域形成突破IgA腎病：預(yù)后較差，缺乏對因新療法嚴(yán)重的腎臟疾病，患者池持續(xù)擴(kuò)大。IgA腎病是最為常見的原發(fā)性腎小球腎炎，與腎臟炎癥、血尿和蛋白尿等有關(guān)。若無有效治療，IgA腎病預(yù)后不良，多達(dá)50%的患者會發(fā)展為腎衰竭或終末期腎病，需要接受透析或腎臟移植。根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年全球IgA腎病患者達(dá)926.69萬人（其中中國220萬人），預(yù)計2030年達(dá)到1,016.52萬人（其中中國237萬人）。傳統(tǒng)方案以對癥治療為主。目前IgA腎病的治療方案仍以對癥治療為主，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑等，激素等則被建議用于改善遠(yuǎn)期預(yù)后，治療方案整體療效有限且副作用較大，患者有較大的新療法需求。II期臨床展現(xiàn)泰它西普靚麗療效BLyS/APRIL有望成為治療IgA腎病的新靶點(diǎn)。IgA腎病的發(fā)生和進(jìn)展與半乳糖缺乏的IgA1

（Gd-IgA1）有關(guān)，其會導(dǎo)致免疫復(fù)合體的形成和在腎小球膜的沉積，繼而導(dǎo)致腎臟損傷。由于BLyS和APRIL會導(dǎo)致B細(xì)胞和漿細(xì)胞等IgA分泌細(xì)胞的激活，因此BLyS和APRIL有望成為IgA腎病治療的靶點(diǎn)。泰它西普顯著降低IgA腎病患者尿蛋白水平。2021年ASN腎臟周披露了泰它西普治療IgA腎病的II期臨床數(shù)據(jù)。在給藥24周后，泰它西普240mg劑量組的24小時尿蛋白水平較基線下降49%，相對安慰劑組有統(tǒng)計學(xué)意義，eGFR保持穩(wěn)定，治療期間出現(xiàn)的不良事件均為輕至中度。與目前研發(fā)進(jìn)展較快的IgA腎病創(chuàng)新藥（包括Nefecon、narsoplimab、iptacopan）等相比，泰它西普的臨床療效屬于第一梯隊(duì)。市場呈藍(lán)海格局，尿蛋白或?yàn)閷徟K點(diǎn)。我們預(yù)計泰它西普的國內(nèi)III期臨床有望于2H22展開，美國II期臨床則有望于2022年底完成。上市申請有望以尿蛋白水平作為替代終點(diǎn)，在此背景下泰它西普將直面IgA腎病藍(lán)海市場：

1）目前國內(nèi)外IgA腎病領(lǐng)域競爭者數(shù)量亦較為有限。中美研發(fā)進(jìn)展最快者均為Calliditas開發(fā)、云頂新耀引進(jìn)國內(nèi)權(quán)益的布地奈德緩釋膠囊（商品名：Nefecon），其在國內(nèi)處于III期臨床并已獲得CDE突破性療法認(rèn)證，在美國于2021年12月獲批。此外國內(nèi)僅有兩款產(chǎn)品處于III期臨床。2）Nefecon在美國的上市申請是以尿蛋白水平作為替代終點(diǎn)申報，2012年12月15日獲FDA批準(zhǔn)上市。因此后續(xù)IgA腎病新品種均有望使用尿蛋白水平申報上市，有助于研發(fā)申報效率的提升。有望成為第二大適應(yīng)癥，預(yù)計國內(nèi)/海外峰值風(fēng)險調(diào)整銷售額8.8億元/1.0億美元我們預(yù)計泰它西普IgA腎病適應(yīng)癥國內(nèi)峰值風(fēng)險調(diào)整銷售額為8.8億元，基于：

1）國內(nèi)IgA腎病患者眾，根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年國內(nèi)IgA腎病數(shù)量達(dá)到220萬人；

2）IgA腎病長期預(yù)后不良，其治療率相對較高；

3）ACEI價格低廉，且國內(nèi)IgA腎病新藥市場缺乏大藥企的長期教育，故我們預(yù)計泰它西普的滲透率相對較低；

4）單價參考SLE適應(yīng)癥，根據(jù)SLE適應(yīng)癥和II期臨床的給藥方案，假設(shè)上市后用藥方案為每周160mg，則2024年的年費(fèi)用為4.3萬元。我們預(yù)計泰它西普IgA腎病適應(yīng)癥美國峰值風(fēng)險調(diào)整銷售額為1.0億美元，基于：

1）根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2016年美國IgA腎病患者數(shù)量達(dá)到14萬人，我們預(yù)計患者數(shù)量將保持每年1%的速度增長；

2）IgA腎病目前僅有Nefecon一款新藥于2021年12月獲批，市場仍有待逐步開拓；

3）單價參考SLE適應(yīng)癥，根據(jù)SLE適應(yīng)癥和II期臨床的給藥方案，假設(shè)上市后用藥方案為每周160mg，對應(yīng)年費(fèi)用4萬美元。國內(nèi)唯一在研的干燥綜合癥創(chuàng)新生物藥干燥綜合癥：常見自免疾病，BLyS抑制劑有望成為新的治療方案大患者池，低診斷率。干燥綜合癥是一種慢性全身性自身免疫性疾病，由外分泌腺體的自身免疫性破壞引起，可能表現(xiàn)為單一的疾病發(fā)作，也可能伴隨其他自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)從輕度癥狀（如干眼癥、口干癥及腮腺腫大等典型干燥癥狀）到涉及多器官系統(tǒng)的嚴(yán)重全身性癥狀，例如關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、肌痛、肺部疾病、消化道疾病、神經(jīng)疾病及淋巴瘤。由于干燥綜合癥的癥狀通常與其他疾病的癥狀重疊或相似，故其診斷存在困難。根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年中國干燥綜合癥患者達(dá)63.13萬人，預(yù)計2025/2030年分別達(dá)到64.18/64.49萬人。治療方案有限，BLyS或?yàn)殛P(guān)鍵靶點(diǎn)。根據(jù)2020年發(fā)布的中國原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范，局部癥狀的治療主要為對癥治療、保持健康生活方式及愉悅心情，疲勞癥狀主要推薦鍛煉以減輕癥狀，對于系統(tǒng)受累則主要依賴糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑的超適應(yīng)癥使用。2013年，一份發(fā)表于Rheumatology(Oxford)的研究顯示，干燥綜合癥的血清BLyS水平與ESSDAI評分呈現(xiàn)相關(guān)性，給BLyS靶向藥物帶來了新的潛力。泰它西普完成II期臨床，有望成為首個干燥綜合癥創(chuàng)新藥II期臨床完成，競爭格局溫和。公司已完成泰它西普用于治療干燥綜合癥的國內(nèi)II期臨床研究，我們預(yù)計將于1H22披露臨床結(jié)果。不考慮主動終止的臨床研究，泰它西普是目前國內(nèi)唯一處于干燥綜合癥臨床階段的創(chuàng)新生物藥，因此其競爭格局溫和。預(yù)計國內(nèi)峰值風(fēng)險調(diào)整銷售0.9億元。我們預(yù)計泰它西普干燥綜合癥適應(yīng)癥國內(nèi)峰值銷售額為0.9億元，基于：

1）根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年國內(nèi)干燥綜合癥患者達(dá)63.13萬人；

2）大多數(shù)情況下干燥綜合癥不需要通過藥物治療，我們給予相對較低的藥物治療率；

3）預(yù)后相對好于SLE和IgA腎病，因此假設(shè)治療周期相對較短；

4）單價參考SLE適應(yīng)癥，根據(jù)SLE適應(yīng)癥和II期臨床的給藥方案，假設(shè)上市后用藥方案為每周160mg，則2024年的年費(fèi)用為4.3萬元。多適應(yīng)癥廣泛覆蓋此外，公司亦在RA、NMOSD、MS和MG等適應(yīng)癥探索泰它西普的潛力。盡管后三者為罕見病，但根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年其患者人數(shù)在國內(nèi)合計達(dá)到30.39萬人

（NOMSD：4.89萬人；MS：4.85萬人；MG：20.65萬人），市場需求較大。NOMSD和RA兩個適應(yīng)癥均處于III期臨床，我們預(yù)計后者有望于今年底完成，并于2024年獲批上市。維迪西妥單抗：首個上市的國產(chǎn)ADC維迪西妥單抗是公司ADC平臺的代表品種，其是由新型人源化單抗迪西妥單抗和VC-MMAE構(gòu)成的靶向HER2的ADC。公司已在8類瘤種中展開維迪西妥單抗的探索，其中三線治療HER2過表達(dá)胃癌和二線治療HER2過表達(dá)尿路上皮癌的適應(yīng)癥分別于2021年6月和2021年12月在國內(nèi)獲批上市，維迪西妥單抗在國內(nèi)逐步進(jìn)入放量狀態(tài)。另一方面，2021年8月，公司與西雅圖基因（Seagen）簽署合作協(xié)議，將維迪西妥單抗的海外權(quán)益以26億美元的規(guī)模（首付款2億美元）授予后者，海外發(fā)展前景逐步明晰。差異化設(shè)計的HER2ADCADC：具有高壁壘的突破性腫瘤治療方案兼顧療效和安全性的偶聯(lián)體。ADC是由抗體與小分子藥物（負(fù)載，通常為細(xì)胞毒藥物）通過連接子偶聯(lián)而成，其機(jī)理即通過抗體的靶向作用特異性識別腫瘤細(xì)胞表面抗原，然后將負(fù)載帶入腫瘤細(xì)胞微環(huán)境或內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞體內(nèi)并殺死腫瘤細(xì)胞。因此，ADC通常在具有強(qiáng)勁療效的同時，顯著提高了藥物的安全性。ADC的獨(dú)特優(yōu)勢帶來了廣闊的市場潛力，Clarivate發(fā)表的文章（NatureReviewsDrugDiscovery20,583-584(2021)）預(yù)計2026年全球ADC藥物的市場規(guī)模超過164億美元。設(shè)計生產(chǎn)壁壘較高。盡管ADC的療效已在多個瘤種得到廣泛驗(yàn)證，目前全球僅有14個ADC獲批上市，主要由于其在設(shè)計和生產(chǎn)上的壁壘。因此，ADC市場整體競爭格局較為溫和。1）考慮到ADC各組分性質(zhì)及組合性質(zhì)的不同，選擇合適的組分、將其組合并做到療效和安全性的平衡具有較大挑戰(zhàn)性。2）ADC的放大生產(chǎn)過程—尤其是偶聯(lián)步驟—中涉及到額外的安全和分析流程，包括HPAPI的應(yīng)用、流程優(yōu)化以避免抗體沉積和負(fù)載-連接子副反應(yīng)等，都給ADC的生產(chǎn)帶來了較大的生產(chǎn)壁壘（來自LaurentDucry.抗體偶聯(lián)藥物）。HER2ADC：填補(bǔ)HER2過表達(dá)腫瘤末線治療空白，治療范圍不斷擴(kuò)大抗HER2治療為HER2過表達(dá)腫瘤的核心療法。HER2是一種在多種組織中表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物。正常生理狀態(tài)下，HER2在乳房、胃腸道、腎臟和心臟等組織中表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，但當(dāng)HER2基因擴(kuò)增及HER2基因產(chǎn)物過表達(dá)時，細(xì)胞或不受控制生長并導(dǎo)致腫瘤。因此，抗HER2治療是針對HER2表達(dá)腫瘤的核心療法。目前已獲批用于抗HER2治療的藥物包括單抗（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、小分子（拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、tucatinib）和ADC（恩美曲妥珠單抗、DS-8201a）等。此外，亦有多款雙抗處于臨床階段。單抗為抗HER2治療基石，ADC地位逐步提升。根據(jù)CSCO惡性腫瘤診療指南2021年版，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗仍為目前抗HER2治療的基石，ADC藥物主要用于后線治療。但在國際上，由于ADC藥物的顯著療效，其在NCCN及ESMO指南中的地位逐步提升，治療線持續(xù)前移。良好療效疊加多適應(yīng)癥拓展，HER2ADC銷售前景廣闊。新一代ADC藥物在HER2表達(dá)腫瘤上取得持續(xù)的突破，以DS-8201a為例，其在后線乳腺癌、三線胃癌、三線NSCLC等適應(yīng)癥上都取得了突破性的療效。另一方面，我們也看到ADC藥物的治療范圍逐步從傳統(tǒng)的乳腺癌延伸至其他HER2過表達(dá)瘤種乃至HER2低表達(dá)患者。優(yōu)異療效疊加擴(kuò)大的患者池帶來HER2ADC廣闊的市場前景。根據(jù)Clarivate的預(yù)測，2026年HER2ADC的市場規(guī)模有望超過80億美元，居所有ADC之首。維迪西妥單抗：獨(dú)特設(shè)計，國內(nèi)領(lǐng)跑三大設(shè)計優(yōu)勢加成。維迪西妥單抗的抗體部分為靶向HER2的人源化IgG1單抗迪西妥單抗，連接子為可被組織蛋白酶剪切的Mc-VC-PAB，負(fù)載為微管蛋白制劑MMAE。其可將MMAE選擇性輸送至HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，繼而殺滅腫瘤。維迪西妥單抗在設(shè)計方面做了多方面的優(yōu)化，涵蓋了抗體的篩選、負(fù)載的選擇、偶聯(lián)的模式等多個方面：

1）迪西妥單抗的結(jié)合表位與多個ADC選用的曲妥珠單抗不同，具有更優(yōu)的親和力和選擇性，內(nèi)吞能力也較為突出。體外研究結(jié)果顯示迪西妥單抗和曲妥珠單抗的EC50分別為6.4pM和20.1pM，前者親和力更高。2）維迪西妥單抗選擇MMAE作為負(fù)載，其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶切消化后釋放的連接子-細(xì)胞毒素復(fù)合物分子量較小、具有較好的膜通透性，因此更易逸散至附近的其他腫瘤細(xì)胞，展現(xiàn)了較強(qiáng)的旁殺效應(yīng)。在體內(nèi)試驗(yàn)中，3.3mg/kg劑量的維迪西妥單抗在接種了HER2表達(dá)N87癌細(xì)胞和HER2陰性MDA-MB-231-Luc癌細(xì)胞的Balb/c裸鼠中獲得了比10mg/kg恩美曲妥珠單抗更強(qiáng)的旁殺效應(yīng)。3）維迪西妥單抗的連接子肽鍵斷裂依賴的溶酶體蛋白水解酶在血液中活性極低但在細(xì)胞中活性較高，因此連接子可在體循環(huán)期間維持較好穩(wěn)定性，僅在被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞且連接子被胞內(nèi)溶酶體裂解后才釋放，降低全身副作用。此外，該連接子在降解過程中對V-ATPase的活性依賴較小，因此可避免后者活性異常情況下造成的ADC耐藥（在恩美曲妥珠單抗案例中出現(xiàn)）。突破胃癌，國內(nèi)首發(fā)2021年6月，維迪西妥單抗獲NMPA有條件批準(zhǔn)上市，用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的治療，商品名“愛地?！?。目前，公司正按計劃在國內(nèi)展開該適應(yīng)癥的確證性臨床研究，并預(yù)計在4Q23完成患者入組?？紤]到維迪西妥單抗在國內(nèi)HER2過表達(dá)胃癌適應(yīng)癥上的領(lǐng)先進(jìn)度，我們預(yù)計該適應(yīng)癥的峰值銷售額有望達(dá)到9.1億元人民幣。胃癌：中國特色惡性腫瘤，后線治療方案緊缺中國為全球第一大胃癌高發(fā)地。胃癌是極具中國特色的惡性腫瘤，根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年國內(nèi)胃癌新發(fā)病例數(shù)量達(dá)到47萬例，在2025年和2030年分別將達(dá)到54.6萬例和62.2萬例。2020年中國胃癌患者數(shù)量占全球比例達(dá)到43%以上。后線治療存在未滿足需求。胃癌是一種預(yù)后極差的瘤種，2021年CSCO年會上披露的數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的5年生存率不足10%。而現(xiàn)有的胃癌后線療法（無論是否有驅(qū)動基因突變）存在較大缺陷，包括緩解率低、中位長期生存期有限、毒性較大等。維迪西妥單抗的良好II期數(shù)據(jù)為HER2過表達(dá)患者帶來新選擇HER2陽性達(dá)28%，缺乏后線特異性治療方案。根據(jù)一個來自40,842例胃癌患者的檢測分析（中華病理學(xué)雜志2018年11月第47卷第11期），中國HER2過表達(dá)胃癌（包括IHC3+和IHC2+）約占整體患者的28%。然而，如上文所述，盡管曲妥珠單抗已在一線治療中展現(xiàn)了更長的生存期，但后線治療和HER2低表達(dá)分型的胃癌均缺乏有效的特異性療法。維迪西妥單抗療效優(yōu)于現(xiàn)有療法，安全可耐受。根據(jù)維迪西妥單抗的關(guān)鍵II期臨床C008研究，其在后線胃癌治療中療效良好：1）整體ORR和DCR分別為24.4%和41.7%，PFS和OS分別為4.1月和7.9月；2）無論既往是否接受曲妥珠單抗治療均能夠從維迪西妥單抗治療中獲益；3）既往接受三線及以上治療的患者ORR仍然達(dá)到25%。維迪西妥單抗常見不良事件為粒缺、脫發(fā)、乏力、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高等，且以輕中度為主，3級及以上毒性發(fā)生率低于化療和阿帕替尼。精準(zhǔn)把握上市時間窗。維迪西妥單抗胃癌適應(yīng)癥于2021年6月在國內(nèi)獲批，并在11月通過談判納入醫(yī)保，而其主要競品最快于2021年啟動III期臨床，因此維迪西妥單抗的市場拓展至少領(lǐng)先2年以上的時間，有望帶來強(qiáng)大的市場先發(fā)優(yōu)勢。此外，亦有數(shù)個HER2雙抗亦展開針對胃癌后線治療的研究，但亦均處于早期臨床，維迪西妥單抗的療效確定性和市場先發(fā)優(yōu)勢更為明確。銷售體系已建立，醫(yī)院覆蓋快速推進(jìn)確證性III期研究穩(wěn)步推進(jìn)。維迪西妥單抗胃癌適應(yīng)癥的確證性III期臨床處于患者招募階段，該研究于2021年3月實(shí)現(xiàn)首例患者入組（根據(jù)CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺,預(yù)計招募351人）。腫瘤銷售體系初步建立。公司組建了腫瘤事業(yè)部，負(fù)責(zé)維迪西妥單抗的銷售相關(guān)工作。目前，團(tuán)隊(duì)已實(shí)現(xiàn)400余家腫瘤領(lǐng)域核心醫(yī)院終端的深度覆蓋。預(yù)計國內(nèi)峰值銷售9.1億元。我們預(yù)計維迪西妥單抗胃癌適應(yīng)癥國內(nèi)峰值銷售額為9.1億元，基于：

1）中國是胃癌大國，根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年國內(nèi)胃癌患者數(shù)量達(dá)到47萬人；

2）根據(jù)CSCO胃癌診療指南的數(shù)據(jù)，國內(nèi)80%的胃癌患者為晚期，而其中HER2表達(dá)患者比例為28.2%；

3）后線胃癌治療手段匱乏，我們認(rèn)為獲批藥物的滲透率較高；滲透率達(dá)峰后由于競爭加劇逐步下滑；

4）2022年1月起維迪西妥單抗執(zhí)行醫(yī)保談判價，月費(fèi)用為2.1萬元；我們假設(shè)維迪西妥單抗續(xù)約談判降價幅度與目前市場上的創(chuàng)新藥相似，2024年月費(fèi)用降至1.7萬元。尿路上皮癌領(lǐng)域first-in-class公司于2021年7月提交維迪西妥單抗的上市申請，擬用于二線單藥治療HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。該申請于同年9月納入優(yōu)先審評名單并于2021年12月獲NMPA批準(zhǔn)?？紤]到優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)和一家獨(dú)大的競爭格局，我們看好維迪西妥單抗該適應(yīng)癥的銷售前景，預(yù)計峰值銷售額有望達(dá)到3.8億元人民幣。尿路上皮癌：突破已現(xiàn)，挑戰(zhàn)猶存，ADC有望成為UC治療優(yōu)選高復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率的膀胱癌。尿路上皮癌是起源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占膀胱癌的90%以上。尿路上皮癌患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，約20%的患者確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移或病程已進(jìn)展至不可切除階段。根據(jù)中國膀胱癌診療規(guī)范，采用根治性膀胱切除術(shù)的患者術(shù)后約50%出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)占10-30%，其余大部分為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。佛若斯特沙利文的報告顯示，2020年中國尿路上皮癌新發(fā)病例約7.7萬人，預(yù)計2025/2030年分別達(dá)到9.1/10.6萬人。免疫治療仍有不足之處。自1995年吉西他濱獲批治療晚期UC后，多年來新療法的探索進(jìn)展緩慢；2016年阿替利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)，晚期UC治療初步迎來突破。隨著新療法在真實(shí)世界的運(yùn)用，治療挑戰(zhàn)依舊存在，包括：1）ORR雖較化療為高，但仍較為有限，且mPFS較短；2）缺乏成熟的標(biāo)記物。阿替利珠單抗和度伐利尤單抗均于2021年撤回UC適應(yīng)癥。ADC有望后來居上，成為UC首選療法。截至2021年底，全球已有兩款A(yù)DC獲批治療UC，分別為西雅圖基因/安斯泰來開發(fā)的Nectin-4ADCenfortumabvedotin和ImmunoMedics開發(fā)的Trop-2ADC戈沙妥組單抗。兩款產(chǎn)品在UC一線和后線治療中均表現(xiàn)出優(yōu)于免疫治療和化療的ORR和PFS，展現(xiàn)了ADC藥物在UC治療中的潛力。維迪西妥單抗：單藥證據(jù)堅(jiān)實(shí)，聯(lián)用潛力初現(xiàn)ADC有望特異性治療HER2陽性UC。約28%的尿路上皮癌患者為HER2高表達(dá)，但目前海外尚無有效的抗HER2方案獲批?？紤]到已有兩個ADC在UC治療中取得良好療效，我們預(yù)計HER2ADC有望成為頗具潛力的UC治療方案。維迪西妥單抗先拔UC治療頭籌。維迪西妥單抗在HER2陽性UC的良好療效已經(jīng)在多個學(xué)術(shù)會議上披露，橫向?qū)Ρ葋砜达@著優(yōu)于免疫治療和化療，與其他ADC藥物療效可比。2022年ASCO年會披露了維迪西妥單抗二線治療HER2陽性UC患者的關(guān)鍵II期C005研究（鉑類和吉西他濱耐藥）和C009研究（鉑類、吉西他濱、紫杉醇治療后進(jìn)展）的綜合數(shù)據(jù)：ORR為50.5%，PFS和OS分別為5.9個月和14.2個月；在不同的亞組中，維迪西妥單抗也展現(xiàn)了良好的抗腫瘤療效。安全性方面，維迪西妥單抗耐受性良好，常見不良反應(yīng)主要為輕中度，其中最常見的不良事件為感覺遲鈍、白細(xì)胞減少、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)等。聯(lián)合PD-1帶來優(yōu)異緩解率，新治療理念初步驗(yàn)證。此外，考慮到多種PD-1/PD-L1抗體在UC治療中的表現(xiàn)，公司展開維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1單抗（特瑞普利單抗）治療晚期或轉(zhuǎn)移性UC的Ib/II期C014研究。2022年ASCO年會披露的數(shù)據(jù)顯示，截至2022年1月17日，36例UC患者中的cORR達(dá)到76.7%，其中CR達(dá)到10%；一線患者和HER23+且PD-L1+患者的ORR分別達(dá)到82.4%和100%。優(yōu)異的療效有望支持維迪西妥單抗聯(lián)合免疫的療法成為未來UC一線治療的潛在首選方案。研發(fā)進(jìn)度全面領(lǐng)先無論是否有HER2表達(dá)，維迪西妥單抗均為國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最為領(lǐng)先的ADC藥物。2021年12月，其治療HER2過表達(dá)UC患者的上市申請獲NMPA批準(zhǔn)，其余非抗HER2ADC中進(jìn)展最快的戈沙妥組單抗處于III期臨床，抗HER2ADC中進(jìn)展最快的MRG002則處于II期臨床。我們預(yù)計維迪西妥單抗將在市場拓展和醫(yī)保談判方面率先建立壁壘。單藥適應(yīng)癥峰值銷售額有望達(dá)到3.8億元我們預(yù)計維迪西妥單抗尿路上皮癌適應(yīng)癥國內(nèi)峰值銷售額為3.8億元，基于：

1）根據(jù)佛若斯特沙利文的報告，2020年國內(nèi)尿路上皮癌患者數(shù)量達(dá)到7.7萬人；

2）考慮到腫瘤后線治療對有效治療方案的需求及相對溫和的競爭格局，預(yù)計維迪西妥單抗在UC二線/三線治療的滲透率較高；

3）定價參考胃癌適應(yīng)，考慮到尿路上皮癌適應(yīng)癥用藥劑量相對較低（

2mg/kgvs2.5mg/kg），年費(fèi)用低于胃癌，月費(fèi)用為1.6萬元，2024年月費(fèi)用降至1.4萬元；

4）2021年有少量超適應(yīng)癥銷售。專注乳腺癌細(xì)分領(lǐng)域未滿足需求乳腺癌是抗HER2ADC運(yùn)用最為普及、也是競爭最為激烈的瘤種。在此背景下，維迪西妥單抗另辟蹊徑，一方面探索HER2低表達(dá)患者，另一方面挖掘在HER2高表達(dá)伴肝