無(wú)菌藥品生產(chǎn)與質(zhì)量控制

無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制

2014年10月20目錄無(wú)菌保證與無(wú)菌生產(chǎn)濕熱滅菌工藝的管理除菌過(guò)濾工藝制藥用水的管理GMP檢查中存在的問(wèn)題無(wú)菌保證與無(wú)菌生產(chǎn)一、自然界常見(jiàn)的微生物二、微生物分布特點(diǎn)1、微生物無(wú)處不在。2、氣源性微生物革蘭氏陽(yáng)性菌較多：它們可形成芽孢，難以殺滅。因此，需要潔凈的環(huán)境?？梢酝ㄟ^(guò)氧化（消毒）方法除去。3、水源性的則革蘭氏陰性菌多，不會(huì)形成孢子，但會(huì)形成細(xì)菌內(nèi)毒素，耐熱性差。通過(guò)加熱，讓其凝固，從而除掉。（1）、細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原的概念：熱原的污染是注射用原料及制劑生產(chǎn)普遍存在的問(wèn)題，污染可能來(lái)源于原料、水、試劑、車間環(huán)境、設(shè)備等。含有熱原的藥品進(jìn)入人體后，會(huì)使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。嚴(yán)重著出現(xiàn)昏迷、虛脫甚至生命危險(xiǎn)。引起熱原反應(yīng)的主要是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中降解的脂多糖，也稱細(xì)菌內(nèi)毒素。（2）、污染熱原的途徑：溶劑（注射用水）。從原輔料中帶入（胰島素，葡萄糖等）。從容器、用具、管道和裝置帶入。制備過(guò)程中的污染（操作時(shí)間長(zhǎng)，裝備不密封，人員操作不當(dāng)）。（3）內(nèi)毒素控制的方法：來(lái)源控制，控制物料、器具存放過(guò)程中的條件，減少微生物滋生。通過(guò)清洗、滅菌降低微生物負(fù)荷，減少內(nèi)毒素生成。通過(guò)干熱去除或者其他手段對(duì)已存在的內(nèi)毒素進(jìn)行破壞和去除。（4）、內(nèi)毒素的去除方法：加熱法。酸堿法（玻璃容器）。蒸餾法（注射用水）?；钚蕴课?。超濾（中藥注射劑）。離子交換法（緩沖液）。4、芽孢：當(dāng)目些細(xì)菌遇到不良生存環(huán)境時(shí)，為保護(hù)自身，在細(xì)胞內(nèi)形成一個(gè)壁厚而堅(jiān)硬的休眠體，該休眠體及稱芽孢或者孢子。由于其對(duì)不良環(huán)境的耐受性遠(yuǎn)高于生長(zhǎng)態(tài)細(xì)胞，常被用于挑戰(zhàn)性滅菌工藝，以確認(rèn)被滅菌物品無(wú)菌的可靠性。芽孢的特點(diǎn)：80℃以下長(zhǎng)期存活；100℃以下有相當(dāng)高的存活率；100℃以上死亡過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程5、空氣中的微生物污染：（1）、空氣中的微生物為革蘭氏陽(yáng)性菌，他們有可能形成芽孢使其耐熱性增大；嚴(yán)重的是，一旦被塵埃包裹，耐熱性比單獨(dú)存在狀態(tài)上升一個(gè)數(shù)量級(jí)。（2）、為防止空氣中耐熱菌污染生產(chǎn)系統(tǒng)，需要將已清潔/已滅菌的容器具等置于局部單向流之下。無(wú)菌藥品進(jìn)化空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)置及潔凈區(qū)環(huán)境的建立和維持，是的有效控制微粒的同時(shí)，也在很大程度上自然的消除了塵埃粒子包藏芽孢，造成難以滅菌的風(fēng)險(xiǎn)。6、工藝用用水微生物物的污染（1）、水水是注射劑劑的主要原原料，水還還是用于清清潔與產(chǎn)品品相接觸的的容器、密密封材料、、藥液過(guò)濾濾器和其他他配液設(shè)備備等的清潔潔劑，因此此，必須有有效的控制制水系統(tǒng)的的微生物污污染水平，，并同時(shí)控控制細(xì)菌內(nèi)內(nèi)毒素的水水平。（2）水源源性的微生生物多數(shù)為為革蘭氏陰陰性菌，不不會(huì)形成芽芽孢，不耐耐熱。外壁壁的主要成成分為脂多多糖（細(xì)菌菌內(nèi)毒素的的主要成分分），其代代謝產(chǎn)物及及細(xì)胞的尸尸體均屬細(xì)細(xì)菌內(nèi)毒素素的污染源源，即使通通過(guò)滅菌的的方式將革革蘭氏陰性性菌殺滅，，但不能消消除細(xì)菌內(nèi)內(nèi)毒素對(duì)無(wú)無(wú)菌藥品質(zhì)質(zhì)量的影響響。三、無(wú)菌保保證工藝1、無(wú)菌的的標(biāo)準(zhǔn)及概概念：每批批產(chǎn)品中，，污染品的的概率不得得超過(guò)百萬(wàn)萬(wàn)分之一（（即產(chǎn)品的的無(wú)菌保證證值為6））.2、無(wú)菌保保證工藝：：使產(chǎn)品達(dá)達(dá)到規(guī)定的的無(wú)菌保證證水平的工工藝過(guò)程。。分為兩類類:最終滅滅菌工藝和和非最終滅滅菌工藝。。（1）、非非最終滅菌菌工藝：指指在無(wú)菌環(huán)環(huán)境下通過(guò)過(guò)無(wú)菌操作作生產(chǎn)無(wú)菌菌產(chǎn)品的方方法。具體體就是將組組成藥品的的原料和包包裝材料分分別滅菌或或經(jīng)除菌處處理，在無(wú)無(wú)菌條件下下降其組裝裝成成品的的工藝。（2）、最最終滅菌工工藝：將完完成最終密密封的產(chǎn)品品進(jìn)行滅菌菌，以殺滅滅產(chǎn)品種微微生物的的的工藝。由由此生產(chǎn)的的無(wú)菌制劑劑稱為最終終滅菌。無(wú)無(wú)菌藥品。。（SAL＜10-6）3、滅菌的的基本原理理：使細(xì)胞胞內(nèi)的蛋白白質(zhì)或核酸酸發(fā)生不可可逆的凝固固或破壞，，使微生物物死亡。符符合一級(jí)動(dòng)動(dòng)力學(xué)方程程,即：lgN=lgN0-ktN產(chǎn)產(chǎn)品內(nèi)內(nèi)微生物的的殘留數(shù)N0滅菌開(kāi)始時(shí)時(shí)產(chǎn)品內(nèi)的的微生物數(shù)數(shù)t累累計(jì)計(jì)滅菌時(shí)間間k常常數(shù)數(shù)，與微生生物的耐熱熱性、滅菌菌溫度有關(guān)關(guān)4、微生物物的耐熱參參數(shù)微生物的耐耐熱參數(shù)，，簡(jiǎn)稱D值值，是指在在特定滅菌菌條件下，，使微生物物數(shù)量下降降一個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)單位或殺殺滅90%所用的時(shí)時(shí)間（分鐘鐘）。5、滅菌率率：表示不不同滅菌溫溫度所對(duì)應(yīng)應(yīng)的滅菌效效果的重要要函數(shù)。滅菌溫度為為T℃時(shí)的的滅菌效果果，與121℃下同同樣滅菌時(shí)時(shí)間的滅菌菌效果用下下面公式表表示滅菌率L=10（T-121）/Z;右圖給出濕濕熱滅菌，，以121℃為標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)滅菌時(shí)間間，Z=10℃時(shí)滅滅菌率。所所以，，121℃℃滅菌1min對(duì)微微生物的殺殺滅效果，，相當(dāng)于110℃滅滅菌12.5min的殺滅效效果，100℃則需需要125min。。6、標(biāo)準(zhǔn)滅滅菌時(shí)間：：標(biāo)準(zhǔn)滅菌菌時(shí)間，即即F0值是指在121℃下下的滅菌時(shí)時(shí)間，他的的意義在于于將不同滅滅菌溫度下下的滅菌工工藝，按照照滅菌效果果等效的原原則，換算算為121℃下滅菌菌所需要的的時(shí)間。即即：F0=L*tF0標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)時(shí)間L特特定滅滅菌溫度下下的滅菌率率t滅滅菌時(shí)時(shí)間例：110℃滅菌30minF0值計(jì)計(jì)算：110℃的滅滅菌率為0.08，，F(xiàn)0=0.08*30=2.4min，即110℃滅滅菌30min相當(dāng)當(dāng)于121℃滅菌2.4min。F0值是衡衡量、區(qū)分分無(wú)菌保證證工藝屬于于最終滅菌菌工藝還是是非最終滅滅菌工藝。。7、無(wú)菌保保證水平：：公式SAL=F0/D-lgN0藥典規(guī)定，，最終滅菌菌工藝生產(chǎn)產(chǎn)的藥品SAL<=10-6，殘存微生物物的概率越越低，無(wú)菌菌保證的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)越低。。所以,無(wú)菌菌保證水平平必須有足足夠的F0值，控制產(chǎn)產(chǎn)品滅菌前前的微生物物。例：假定滅滅菌開(kāi)始時(shí)時(shí)產(chǎn)品中的的污染微生生物總數(shù)（（N0）為100cfu/瓶，耐熱熱參數(shù)（D）為1min，要要達(dá)到無(wú)菌菌保證水平平不小于6的標(biāo)準(zhǔn)，，滅菌F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.同樣的產(chǎn)品品，在110℃下滅滅菌，則滅滅菌時(shí)間為為：t=F0/L110=8/0.08=100min。8、殘存概概率滅菌法法與過(guò)度殺殺滅法：（1）、殘存概率法法，滅菌過(guò)程8≤F0≤12min，適用于熱穩(wěn)定定不好的產(chǎn)產(chǎn)品，需要要通過(guò)控制制工藝過(guò)程的微生生物污染和和滅菌工藝藝參數(shù)，而而不能僅依依賴于最終終滅菌過(guò)程程殺死污染染微生物，，使無(wú)菌保保證值不小小于6.（2）、過(guò)過(guò)度殺滅法：生物負(fù)負(fù)荷及其D值均可能能不同，將將其殺滅到到106后，在使其其存活概率率下降6個(gè)個(gè)對(duì)數(shù)單位位，其F0值≥12min，適用于于熱穩(wěn)定性性很好的產(chǎn)產(chǎn)品，即使使不考慮產(chǎn)產(chǎn)品滅菌前前的污染情情況，也能能夠保證無(wú)無(wú)菌保證水水平≤10-6.（3）、滅菌方法的的選擇：1）滅菌條條件121℃，15min濕濕熱滅菌。。2）滅菌F0值≥8min，，SAL≤≤10-6的濕熱熱滅菌。3）采用微微生物截留留過(guò)濾器的的除菌過(guò)濾濾工藝。4）采用無(wú)無(wú)菌原料和和預(yù)先滅菌菌的包裝材材料進(jìn)行無(wú)無(wú)菌配制和和灌裝工藝藝。滅菌工藝決決策樹(shù)濕熱滅菌工工藝一、蒸汽：：在一定溫溫度下，不不同加熱介介質(zhì)（滅菌菌蒸汽）的的熱能有很很大的差別別。過(guò)熱水水、飽和蒸蒸汽和蒸汽汽-空氣混混合物含有有不同的熱熱能。1、濕熱滅滅菌采用的的蒸汽包括括工業(yè)蒸汽汽和純蒸汽汽，二者使使用的場(chǎng)合合不同。工業(yè)蒸汽一一般不與藥藥液過(guò)濾器器、灌裝機(jī)機(jī)部件類被被滅菌品直直接接觸，，只用于轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移能量的的目的。它它可用于脈脈動(dòng)真空滅滅菌器的夾夾套加熱。。一般較常常見(jiàn)的情況況是工業(yè)蒸蒸汽用于小小容量注射射劑（安瓿瓿瓶）的最最終滅菌，，然而，應(yīng)應(yīng)當(dāng)意識(shí)到到，少數(shù)安安瓿瓶可能能存在密封封性缺陷，，微量的工工業(yè)蒸汽有有可能進(jìn)入入這類有缺缺陷的安瓿瓿瓶，且在在撿漏整很很難發(fā)現(xiàn)，，會(huì)帶來(lái)一一定的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。純蒸汽：由由于灌裝部部件、過(guò)濾濾器等直接接與產(chǎn)品接接觸，滅菌菌腔室內(nèi)的的蒸汽應(yīng)采采用純蒸汽汽。2、濕熱滅滅菌器常見(jiàn)濕熱滅滅菌器包括括脈動(dòng)真空空滅菌器（（或稱預(yù)真真空滅菌器器）、蒸汽汽-空氣混混合物滅菌菌器和過(guò)熱熱水滅菌器器等。脈動(dòng)真空滅滅菌器脈動(dòng)真空式式蒸汽滅菌菌器是藥品品生產(chǎn)中所所采用的最最典型的高高壓蒸汽滅滅菌器，通通常由滅滅菌腔體、、密封門、、控制系統(tǒng)統(tǒng)、管路系系統(tǒng)等組成成，并連接接壓縮空氣氣、蒸汽/純蒸汽、、真空泵等等。在滅滅菌階段開(kāi)開(kāi)始之前通通過(guò)真空泵泵或其他系系統(tǒng)將空氣氣從腔室移移除，然后后通入飽和和蒸汽，反反復(fù)進(jìn)行真真空、通通入蒸汽，，將空氣氣徹底置換換后進(jìn)行滅滅菌。滅滅菌器設(shè)有有真空系統(tǒng)統(tǒng)和空氣過(guò)過(guò)濾系統(tǒng)。滅菌程序由由計(jì)算機(jī)控控制完成，，腔體內(nèi)內(nèi)冷空氣排排除比較徹徹底；具具有滅菌周周期短、效效率高等等特點(diǎn)。脈動(dòng)動(dòng)真真空空式式蒸蒸汽汽滅滅菌菌器器對(duì)對(duì)物物品品包包裝裝、、放放置置要要求求較較寬寬，，且且真真空空狀狀態(tài)態(tài)下下物物品品不不易易氧氧化化損損壞壞的的特特點(diǎn)點(diǎn)，，常常用用于于對(duì)對(duì)空空氣氣難難以以去去除除的的多多孔孔/堅(jiān)硬硬裝裝載載進(jìn)進(jìn)行行滅滅菌菌，，尤尤其其適適用用于于可可以以包包藏藏或或夾夾帶帶空空氣氣的的裝裝載載物物，，比比如如軟軟管管、、過(guò)過(guò)濾濾器器和和灌灌裝裝機(jī)機(jī)部部件件。。3、、脈脈動(dòng)動(dòng)真真空空滅滅菌菌柜柜滅滅菌原原理理4、、濕濕熱熱滅滅菌菌的的特特點(diǎn)點(diǎn)：：蒸汽汽有有利利于于蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)的的變變性性和和酶酶的的失失活活，，從從而而殺殺死死細(xì)細(xì)胞胞。。蒸汽汽熱熱穿穿透透性性強(qiáng)強(qiáng)。。滅菌菌效效率率高高：：溫溫度度相相對(duì)對(duì)較較低低，，滅滅菌菌時(shí)時(shí)間間相相對(duì)對(duì)較較短短。。滅菌菌過(guò)過(guò)程程不不產(chǎn)產(chǎn)生生任任何何化化學(xué)學(xué)物物理理污污染染：：釋釋放放熱熱量量，，凝凝結(jié)結(jié)成成水水。。滅菌菌過(guò)過(guò)程程控控制制參參數(shù)數(shù)少少（（時(shí)時(shí)間間、、溫溫度度及及壓壓力力）），，運(yùn)運(yùn)行行穩(wěn)穩(wěn)定定，，方方便便管管理理。5、、濕濕熱熱滅滅菌菌過(guò)過(guò)程程需需注注意意的的事事項(xiàng)項(xiàng)（1））、、應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)定定期期對(duì)對(duì)滅滅菌菌柜柜腔腔室室做做檢檢漏漏測(cè)測(cè)試試（（滅滅菌菌過(guò)過(guò)程程需需抽抽真真空空））。。（2））、、除除以以密密封封的的產(chǎn)產(chǎn)品品外外，，被被滅滅菌菌物物體體應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)用用合合適適的的材材料料適適當(dāng)當(dāng)包包扎扎，，所所用用材材料料及及包包扎扎方方式式應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)有有：：a、、有有利利于于空空氣氣排排放放b、、蒸蒸汽汽能能夠夠穿穿透透c、、滅滅菌菌后后能能夠夠防防止止二二次次污污染染二、、濕熱熱滅菌菌的的驗(yàn)驗(yàn)證證1、、滅滅菌菌工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證包包括括：：1））滅滅菌菌設(shè)設(shè)備備的的安安裝裝確確認(rèn)認(rèn)。。2））滅滅菌菌設(shè)設(shè)備備的的運(yùn)運(yùn)行行確確認(rèn)認(rèn)。。3））滅滅菌菌工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證。。4））對(duì)對(duì)設(shè)設(shè)備備溫溫度度儀儀表表和和驗(yàn)驗(yàn)證證用用儀儀器器進(jìn)進(jìn)行行校校驗(yàn)驗(yàn)。。5））空空載載熱熱分分布布-找找到到滅滅菌菌過(guò)過(guò)程程中中滅滅菌菌設(shè)設(shè)備備的的最最冷冷點(diǎn)點(diǎn)。。6））不不同同裝裝載載形形式式、、不不同同裝裝量量規(guī)規(guī)格格產(chǎn)產(chǎn)品品的的熱熱穿穿透透試試驗(yàn)驗(yàn)，，及及產(chǎn)產(chǎn)品品的的F0值值。。a、、最最大大和和最最小小裝裝載載條條件件下下的的熱熱穿穿透透試試驗(yàn)驗(yàn)，，其其目目的的是是獲獲取取不不同同未未知知的的產(chǎn)產(chǎn)品品在在滅滅菌菌過(guò)過(guò)程程中中實(shí)實(shí)際際達(dá)達(dá)到到的的溫溫度度和和F0值值，，從從而而了了解解不不同同位位置置的的產(chǎn)產(chǎn)品品之之間間，，以以及及與與日日常常生生產(chǎn)產(chǎn)運(yùn)運(yùn)行行時(shí)時(shí)滅滅菌菌設(shè)設(shè)備備記記錄錄的的溫溫度度和和F0值值之之間間的的差差異異。。b、應(yīng)至至少進(jìn)行行最大和和最小裝裝載條件件下的熱熱穿透試試驗(yàn)。有有多種裝裝量規(guī)格格的產(chǎn)品品時(shí)，應(yīng)應(yīng)至少分分別進(jìn)行行最小和和最大裝裝量規(guī)格格產(chǎn)品的的熱穿透透試驗(yàn)。。7）微生生物挑戰(zhàn)戰(zhàn)性試驗(yàn)驗(yàn)。a、通過(guò)過(guò)微生物物挑戰(zhàn)性性試驗(yàn)應(yīng)應(yīng)能證明明擬定的的滅菌工工藝參數(shù)數(shù)允許的的最差滅滅菌條件件下，通通過(guò)該滅滅菌工藝藝能將符符合的預(yù)預(yù)定的滅滅菌前污污染微生生物數(shù)量量和耐熱熱性限度度的產(chǎn)品品中的微微生物殺殺滅至存存活概率率不得超超過(guò)百萬(wàn)萬(wàn)分之一一。b、對(duì)于于最終滅滅菌F0值小于于12min的的滅菌工工藝（即即殘存概概率滅菌菌工藝）），應(yīng)進(jìn)進(jìn)行微生生物挑戰(zhàn)戰(zhàn)性試驗(yàn)驗(yàn)。除菌過(guò)濾濾工藝一、除菌菌過(guò)濾的的原理：：利用孔孔徑0.22μm的攔截截去除直直徑在0.3μm處呈正正態(tài)分布布的細(xì)菌菌。1、達(dá)到到除菌過(guò)過(guò)濾的條條件：具具有適當(dāng)當(dāng)孔徑的的除菌過(guò)過(guò)濾器，，應(yīng)始終終能去除除被加工工產(chǎn)品中中的所有有微生物物，獲得得無(wú)菌的的藥液，，這類孔孔徑經(jīng)常常為0.2μm或者更更小。2、截留留：足夠夠小的能能夠進(jìn)入入過(guò)濾矩矩陣整的的顆粒或或微生物物通過(guò)吸吸附螯合合作用被被捕獲。。影響參數(shù)數(shù)：a、過(guò)濾濾器的表表面化學(xué)學(xué)性質(zhì)b、溶液液的性質(zhì)質(zhì)c、顆粒?；蛘呶⑽⑸飀、過(guò)濾濾條件舉例：0.02μm病毒去除除0.2/0.22μm除菌過(guò)濾濾0.45μm微生物負(fù)負(fù)載的減減少大于3μm顆粒去除除3、除菌菌過(guò)濾器器在細(xì)菌菌保留方方面的定定義:在在工藝條條件下，，每平方方厘米的的有效過(guò)過(guò)濾面積積中，能能夠保留留107cfu個(gè)個(gè)缺陷假假單胞菌菌的過(guò)濾濾器。4、除菌菌過(guò)濾器器的設(shè)置置兩只串聯(lián)聯(lián)過(guò)濾器器第一只只為截留留藥液中中的細(xì)菌菌的負(fù)載載，第二二只接近近灌裝點(diǎn)點(diǎn)，滿足足無(wú)菌保保證要求求。因分分險(xiǎn)高的的原因，，第二只只過(guò)濾器器完整性性測(cè)試合合格，產(chǎn)產(chǎn)品及可可放行。?？聪旅婷鎯蓚€(gè)圖：5、除菌菌過(guò)濾的的法規(guī)要要求：《藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范》2010修訂版：：附錄1：無(wú)菌藥藥品第十章生生產(chǎn)產(chǎn)管理第五十七七條應(yīng)應(yīng)盡盡可能縮縮短包裝裝材料、、容器和和設(shè)備的的清洗、、干燥和和滅菌的的間隔時(shí)時(shí)間以及及滅菌至至使用的的間隔時(shí)時(shí)間。應(yīng)應(yīng)建立規(guī)規(guī)定貯存存條件下下的時(shí)限限控制標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。第五十八八條應(yīng)應(yīng)盡盡可能縮縮短藥液液從開(kāi)始始配制到到滅菌（（或除菌菌過(guò)濾））的間隔隔時(shí)間。。應(yīng)建立立各產(chǎn)品品規(guī)定貯貯存條件件下的時(shí)時(shí)限控制制標(biāo)準(zhǔn)。。6、除菌菌過(guò)濾注注意事項(xiàng)：雙手佩戴戴滅菌手手套，進(jìn)進(jìn)行消毒毒后，才才允許在在層流下下操作；；始終應(yīng)在在設(shè)備/器具受受氣流保保護(hù)的開(kāi)開(kāi)口面下下方操作作；可能條件件下，使使用鑷子子或其他他器具（（最好使使用小工工具和儀儀器，避避免破壞壞層流））；按照以下下步驟安安裝過(guò)濾濾器；滅菌后，，在A級(jí)區(qū)、、層流下下將過(guò)濾濾器與容容器口相相連；先將傳輸輸（處理理）過(guò)程程中物件件的接觸觸點(diǎn)消毒毒，然后后再放入入在層流流中；準(zhǔn)備安裝裝密封（（打開(kāi)密密封的包包裝）；；從容器連連接處拿拿起滅菌菌紙；過(guò)濾器底底座放好好密封圈圈（打開(kāi)開(kāi)無(wú)菌包包裝，取取出密封封圈）；；過(guò)濾器放放置于密密封圈上上方-用安全夾夾關(guān)閉（（三爪夾夾）；；制藥用水水系統(tǒng)的的管理一、法規(guī)規(guī)對(duì)制藥藥用水的的要求：：《藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范》2010修訂版：：第九十六六條制制藥用用水應(yīng)適適合其用用途，并并符合《中華人民民共和國(guó)國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)及相相關(guān)要求求。制藥藥用水至至少應(yīng)采采用飲用用水。第九十七七條水水處理理設(shè)備及及其輸送送系統(tǒng)的的設(shè)計(jì)、、安裝、、運(yùn)行和和維護(hù)應(yīng)應(yīng)確保制制藥用水水達(dá)到設(shè)設(shè)定的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。水處處理設(shè)備備的運(yùn)行行不得超出出其設(shè)計(jì)計(jì)能力。第九十八八條純純化水水、注射射用水儲(chǔ)儲(chǔ)罐和輸輸送管道道所用材材料應(yīng)無(wú)無(wú)毒、耐耐腐蝕；；儲(chǔ)罐的的通氣口口應(yīng)安裝裝不脫落落纖維的的疏水性除除菌濾器器；管道的的設(shè)計(jì)和和安裝應(yīng)應(yīng)避免死死角、盲盲管。第九十九九條純純化水水、注射射用水的的制備、、貯存和和分配應(yīng)應(yīng)能防止止微生物物的滋生生。純化水可可采用循循環(huán)，注注射用水水可采用用70℃以上保溫溫循環(huán)。。第一百條條應(yīng)應(yīng)對(duì)制藥藥用水及及原水的的水質(zhì)進(jìn)進(jìn)行定期期監(jiān)測(cè)，，并有相相應(yīng)的記記錄。第一百零零一條應(yīng)應(yīng)按照操操作規(guī)程程對(duì)純化化水、注注射用用水管道道進(jìn)行清清洗消毒毒，并并有相關(guān)關(guān)記錄。。發(fā)現(xiàn)制藥藥用水微微生物污污染達(dá)到到警戒限限度、糾糾偏限度度時(shí)應(yīng)按按操作規(guī)規(guī)程處理理。二、制藥藥用水系系統(tǒng)介紹紹：1、制藥用用水的分分類：（1）、純化化水（2）、注射射用水（3）、滅菌菌注射用用水2、水系統(tǒng)統(tǒng)的處理理流程：：（1）沙濾（（6）超濾/蒸餾（2）活性炭炭吸附（（7）儲(chǔ)罐（3）軟化（（8）分配管管理（4）去離子子（（9）消毒（5）反滲透透（RO）3、反滲透透的原理理：在一一定的壓壓力下，，H2O分子可以以通過(guò)RO膜（小至至納米級(jí)級(jí)），而而原水中中的無(wú)機(jī)機(jī)鹽、金金屬離子子、有機(jī)機(jī)物、膠膠體、細(xì)細(xì)菌、病病毒等雜雜質(zhì)無(wú)法法通過(guò)RO膜，從而而將純水水和濃縮縮水分開(kāi)開(kāi)。4、水的儲(chǔ)儲(chǔ)存和分分配系統(tǒng)統(tǒng)。（1）、消毒毒/滅菌：a、巴氏消消毒：大大于80℃處理1小時(shí)，適適用于活活性炭過(guò)過(guò)濾器、、軟化器器和儲(chǔ)存存循環(huán)管管路。b、臭氧消消毒：主主要用于于純化水水管道的的消毒。。c、紫外線線消毒：：200nm-300nm紫外線有有較強(qiáng)的的殺菌能能力，單單獨(dú)滅菌菌的滅菌菌效果甚甚微，長(zhǎng)長(zhǎng)與熱消消毒法和和化學(xué)消消毒法配配合使用用。（2）、儲(chǔ)罐罐a、安裝疏水水性除菌菌過(guò)濾器器。蒸汽加熱熱或者電電伴熱濾濾殼（防防凝水））定期做完完整性測(cè)測(cè)試b、加裝適當(dāng)當(dāng)數(shù)量的的噴淋球球。c、不可使用用邊側(cè)壁壁狀水位位測(cè)量裝裝置。（3）泵及閥閥門a、316L材質(zhì)，最最好采用用變頻泵泵，以實(shí)實(shí)現(xiàn)回水水流速的的要求（（1.2m/s以上）。b、可選用蝶蝶閥及隔隔膜閥，，不可使使用球閥閥。（4）管道符合3D原則，即即主管道道外壁到到閥門中中心線的的長(zhǎng)度小小于3主管道的的直徑。。WHO建議1.5D或者更小小。GMP檢查中常常見(jiàn)的問(wèn)問(wèn)題1、防止昆昆蟲(chóng)進(jìn)入入的方面面法規(guī)要求求：廠房房、設(shè)施施的設(shè)計(jì)計(jì)和安裝裝應(yīng)當(dāng)能能夠有效效防止昆昆蟲(chóng)或其其他動(dòng)物物進(jìn)入。。應(yīng)有相相應(yīng)的規(guī)規(guī)程，過(guò)過(guò)程和結(jié)結(jié)果應(yīng)有有記錄。。問(wèn)題：（1）、防止止其他昆昆蟲(chóng)和其其他動(dòng)物物進(jìn)入的的設(shè)施不足足。（2）、缺乏乏控制記記錄。（3）、滅蠅蠅燈安裝裝位置過(guò)過(guò)高。（4）、滅蠅燈安安裝在廠廠房的入入口正面面內(nèi)側(cè)，，容易吸吸引外部部昆蟲(chóng)蟲(chóng)進(jìn)入。（5）、黏鼠板板的更換使使用記錄與與文件不符符。2、制藥用水水方面（1）、注射用用水的回水端沒(méi)有有安裝電導(dǎo)導(dǎo)率儀。（2）、電導(dǎo)率率儀文件規(guī)規(guī)定排水值值為1.3μs/cm，現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際際儀表中設(shè)設(shè)定值為1.2μs/cm。（3）、純化水水及注射用用水檢測(cè)未未對(duì)微生物物限度制定定警戒限和和糾偏限。。（4）、TOC檢測(cè)項(xiàng)目公公司制定的的糾偏限為為大于等于于118ppb，但崗位在在線控制值值為大于等等于300ppb。（5）、純化水水及注射用用