再生醫(yī)學行業(yè)研究報告

再生醫(yī)學行業(yè)研究報告細胞、材料、組織工程，構(gòu)建再生醫(yī)學的黃金三角前言沒有一個學科是無中生有的每一個科學發(fā)展都與人類需求息息相關(guān)再生醫(yī)學將給人類社會帶來巨大的變化—佰鴻集團佰傲再生首席戰(zhàn)略顧問金巖教授“再生醫(yī)學是一個相對寬泛的概念，其實有很多細分方向都可以歸納到這一領域中—紅杉中國董事總經(jīng)理顧翠萍要實現(xiàn)長生不老需要兩個必要的條件肉體的復制和靈魂的下載再生醫(yī)學就是在實現(xiàn)人類的肉體復制—華方資本創(chuàng)始人羅王倩“我導師曾經(jīng)跟我講過，sikiserhi，絲素蛋白可以做一切。我最開始其實還是有一點質(zhì)疑這句話的但是后來我發(fā)現(xiàn)這句話是非常到位”—復向醫(yī)療O劉也卓通過建立國家標準建立創(chuàng)新材料開發(fā)平臺去引領再生材料發(fā)展在全球醫(yī)美應用材料來講這屬于是進入第一隊列思元醫(yī)療創(chuàng)始人之一張建軍再生醫(yī)學是繼藥物治療和手術(shù)治療后的第三次醫(yī)學革命我們堅信它會直接或間接地影響我們每個人為此我們團隊將致力于運用生物3D打印等關(guān)鍵技術(shù)把再生醫(yī)學產(chǎn)品帶入廣闊的場景和市場諾普再生創(chuàng)始人兼O楊熙基于A技術(shù)獲得的全新療法會對細胞治療產(chǎn)品的開發(fā)及再生醫(yī)學帶來變革——睿健醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼O魏君申報路徑明確后行業(yè)才能更快的發(fā)展當然這需要監(jiān)管從業(yè)者投資機構(gòu)等角色從各個維度一起去努力—華龕生物聯(lián)合創(chuàng)始人&O劉偉“隨著創(chuàng)新制度不斷地完善，會有越來越多的再生產(chǎn)品從我們高?；蛘哐芯克膶嶒炇腋斓剞D(zhuǎn)化成我們老百姓能拿到手里的產(chǎn)品—美柏生物聯(lián)合創(chuàng)始人&O肖鍔細胞工業(yè)真正的核心是在于從源頭的種子到中間的設備試劑耗材再到到質(zhì)量體系，如何做到盡善盡美使它的成本降到跟化學藥媲美同時保證細胞的功能性質(zhì)量的均勻性這是真正再生醫(yī)學公司商業(yè)化的核心點?！A源再生醫(yī)學創(chuàng)始人鄭立新長生不老是人類亙古不變的追求之一。秦始皇時期就有長生仙丹的冶煉，到現(xiàn)代技術(shù)通過各種方式延長人的壽命。在醫(yī)學延長人類壽命上可以分為三個階段：第一階段化學工業(yè)把人類的生命延長約20歲到30歲第二階段生物制劑又將壽命延長10歲至20歲，第三階段，細胞、材料、基因、組織工程技術(shù)又可能把人類的生命又延長10歲至20歲這即是再生醫(yī)學的階段。與傳統(tǒng)的藥品和器械治療受損組織方式邏輯不同的是再生醫(yī)學是對人體受損組織的整體性的系統(tǒng)性的替代。再生醫(yī)學包含哪些細分領域有哪些參與者不同的行業(yè)參與角色如何看待行業(yè)的現(xiàn)狀與未來發(fā)展？細胞技術(shù)目前針對哪些適應癥？哪些再生材料目前在研發(fā)及市場中被重點關(guān)注？依靠組織工程的治療路徑相對傳統(tǒng)醫(yī)療方式有哪些優(yōu)勢？在商業(yè)化的應用中還有哪些待突破的問題探討這些問題正是我們此份報告的初衷。如果再生醫(yī)學是100年的發(fā)展史，那么現(xiàn)在路程也許只走了10%，對于擁有如此年輕生命力的醫(yī)療賽道，未盡事宜希望廣大讀者指正與交流。目錄TOC\o"1-2"\h\z\u前言 2第一章行業(yè)概況 7行業(yè)定義再生醫(yī)學的內(nèi)涵涉及的學科與領域 7三大領域細胞材料組織工程的黃金三角 7外部驅(qū)動發(fā)展規(guī)劃與資金支持雙軌并進 14第二章技術(shù)路徑 7細胞技術(shù)干細胞在醫(yī)療領域應用廣泛部分管線已進入臨床 17再生材料創(chuàng)新技術(shù)為材料開辟更多可能應用場景成熟 25組織工程技術(shù)優(yōu)勢明顯與材料科學、細胞技術(shù)融合發(fā)展 39第三章產(chǎn)業(yè)鏈及商業(yè)化探索 9細胞：上游商業(yè)模式成熟中下游依賴技術(shù)突破 49再生材料中游企業(yè)技術(shù)革新推動下游商業(yè)化版圖更迭 52組織工程中游蓬勃發(fā)展下游類器官已開展商業(yè)化探索 54商業(yè)化推進助力保險機制將激發(fā)市場活力行業(yè)標準互動加劇 58第四章投融資 2技術(shù)、人才工藝、管理是投資機構(gòu)決策的重要維度 64收購兼并成為部分龍頭再生醫(yī)學企業(yè)擴張的戰(zhàn)略方式 68第五章行業(yè)趨勢 1再生材料細胞技術(shù)組織工程三大方向?qū)⒊掷m(xù)演繹創(chuàng)新增量 71再生醫(yī)學全球處于起步階段中國與海外差距較小未來將齊頭并進 72I技術(shù)、傳統(tǒng)醫(yī)療器械領域?qū)⑾蛟偕t(yī)學融合類器官將產(chǎn)業(yè)化 73再生醫(yī)學若干細分領域申報路徑有待明晰倫理亦將影響行業(yè)發(fā)展 74第六章企業(yè)案例 5圖表目錄圖表1 再生醫(yī)學廣義涵蓋的學科范疇 7圖表2 干細胞與免疫細胞的主要分類 8圖表3 干細胞按照分化潛能分類 8圖表4 干細胞發(fā)展歷程中的部分代表性事件 9圖表5 人類對材料的醫(yī)學利用部分代表事件 11圖表6再生材料時代發(fā)展中變遷 11圖表7 組織再生材料的應用與部分代表產(chǎn)品 12圖表8 組織工程的早期定義 13圖表9再生醫(yī)學行業(yè)部分政策 15圖表10 免疫細胞技術(shù)公司與干細胞技術(shù)公司對比 17圖表11 干細胞與免疫細胞的主要區(qū)別 18圖表12 干細胞治療可應用方向 18圖表13全球獲批間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品 19圖表14 我國干細胞臨床備案項目及機構(gòu)數(shù)量地域分布 19圖表15 細胞治療產(chǎn)品E受理技術(shù)路徑數(shù)量分布 20圖表16 干細胞治療產(chǎn)品E受理數(shù)量近5年的增張情況 21圖表17間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的作用與機制 22圖表18干細胞技術(shù)領域部分公司管線進度名單（中國） 22圖表19干細胞技術(shù)領域部分再生醫(yī)學公司名單（中國） 24圖表20 再生材料企業(yè)部分名錄及采用的主要材料與技術(shù)特點 26圖表21 再生材料部分代表種類的優(yōu)勢對比 25圖表22膠原蛋白的三螺旋結(jié)構(gòu) 28圖表23我國膠原蛋白行業(yè)部分代表企業(yè)列表 29圖表24膠原蛋白醫(yī)學應用市場規(guī)模與成熟度 30圖表25聚乳酸在骨科支架應用成熟度 31圖表26國內(nèi)部分再生醫(yī)美產(chǎn)品 33圖表27桑蠶絲的多層次結(jié)構(gòu) 34圖表28絲素蛋白主要技術(shù) 37圖表29絲素蛋白與3D打印的結(jié)合 38圖表30干細胞在骨組織工程中的應用組織工程融合細胞與材料增材制造技術(shù)..........................................................................................................39圖表33生物3D打印市場規(guī)模...................................................................40圖表34 214203我國骨修復材料行業(yè)市場規(guī)模億元） 41圖表35生物3D打印在生物活性個性化治療等方面優(yōu)勢顯著 42圖表36生物3D打印機結(jié)構(gòu)組成 42圖表37組織工程支架材料優(yōu)缺點 43圖表38生物3D打印軟組織耳朵實現(xiàn)移植 44圖表39組織工程領域以及生物3D打印賽道部分企業(yè)名單 45圖表41干細胞產(chǎn)業(yè)鏈 49圖表42培養(yǎng)基中國市場份額 50圖表43聚乳酸產(chǎn)業(yè)鏈 52圖表44聚乳酸原料下游應用分布 53圖表45我國類器官領域部分公司 57圖表46全球干細胞產(chǎn)品商業(yè)化之價格與適應癥 58圖表40企業(yè)積極參與行業(yè)標準指南制定 59圖表47 再生醫(yī)學行業(yè)投融資起數(shù)按賽道統(tǒng)計表201202） 62圖表48投融資事件頻次輪次統(tǒng)計201202） 62圖表49再生醫(yī)學行業(yè)投融資起數(shù)按照輪次統(tǒng)計表205202） 63圖表50干細胞技術(shù)企業(yè)最近一輪融資情況表 64圖表51干細胞技術(shù)領域投資機構(gòu)的投資頻次 65圖表52再生材料企業(yè)最近一輪融資情況表 66圖表53再生材料領域參與再生材料領域投融資事件頻次統(tǒng)計 67圖表54組織工程企業(yè)最近一輪融資情況表 68圖表55組織工程參與再生材料領域投融資事件頻次統(tǒng)計 70圖表56部分國家干細胞臨床研究項目數(shù)量分布圖截至2022年1月） 72第一章行業(yè)概況1再生醫(yī)學是利用生命科學、工程學、計機科學等多學科的理論和方法，融合材科學、細胞技術(shù)、組織工程技術(shù)、基因程技術(shù)等多項現(xiàn)代生物工程技術(shù)，實現(xiàn)復、替代和增強人體內(nèi)受損、病變或有陷的組織和器官的技術(shù)。1第一章行業(yè)概況再生醫(yī)學是利用生命科學工程學計算機科學等多學科的理論和方法融合材料科學、細胞技術(shù)組織工程技術(shù)基因工程技術(shù)等多項現(xiàn)代生物工程技術(shù)實現(xiàn)修復替代和增強人體內(nèi)受損、病變或有缺陷的組織和器官的技術(shù)。行業(yè)定義再生醫(yī)學的內(nèi)涵涉及的學科與領域廣義的行業(yè)定義圖表1再生醫(yī)學廣義涵蓋的學科范疇數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院整個醫(yī)學的范疇都可以叫做再生醫(yī)學有采訪者如是向蛋殼研究院表示再生醫(yī)學涵義廣泛，廣義的再生醫(yī)學是指利用生物學和工程學的理論與實踐方法,創(chuàng)造出原本功能丟失或損害的組織和器官,使其具備正常組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能的醫(yī)學，涉及學科包括材料學生命科學工程學計算機科學等技術(shù)主要包括細胞療法基因療法和組織工程等。狹義的行業(yè)定義通過蛋殼研究院對我國再生醫(yī)學賽道的專家的采訪調(diào)研我們篩選狹義的再生醫(yī)學范圍主要涵蓋領域為1組織工程再生材料等本報告將主要圍繞上述三個領域討論三大領域細胞材料組織工程的黃金三角干細胞技術(shù)1本報告將在基因技術(shù)、免疫細胞技術(shù)、干細胞相關(guān)技術(shù)中聚焦干細胞相關(guān)技術(shù)領域進行闡述干細胞技術(shù)的抗衰用途已經(jīng)廣為人知干細胞抗衰的療效和價格也成為坊間熱衷討論的話題然而除了抗衰美容功效以外在人類眾多束手無策的復雜疾病領域中例如糖尿病等慢性疾病帕金森氏綜合征等神經(jīng)疾病以及組織器官誘導再生領域干細胞技術(shù)擁有廣闊的空間亦是再生醫(yī)學里不可忽視的重要底層技術(shù)之一。再生醫(yī)學中的干細胞技術(shù)煥發(fā)新組織生命力人體有220余種細胞它們通過有機整合形成復雜的組織和器官各有其特定功能目前涉及的細胞技術(shù)主要有免疫細胞技術(shù)干細胞技術(shù)細胞療法主要有免疫細胞干細胞紅細胞療法等目前并沒有針對紅細胞和血小板的特定經(jīng)批準的產(chǎn)品免疫細胞和干細胞療法成為主要的細胞治療手段免疫細胞包括N、K、T、iNT等不同種類干細胞按照不同的分類方式如下分類：圖表2干細胞與免疫細胞的主要分類數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院干細胞mc是這些細胞的祖細胞也被稱“萬用細胞是一類結(jié)構(gòu)和功能未特化具有自我更新高度增殖和多向分化潛能的原始細胞群體廣泛存在于機體各組織器官中如骨髓外周血早期胚胎以及成年組織中以骨髓間充質(zhì)干細胞為例其在體內(nèi)或體外特定的誘導條件下可分化為脂肪骨軟骨肌肉肌腱韌帶神經(jīng)、肝心肌內(nèi)皮等多種組織細胞。圖表3干細胞按照分化潛能分類數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院再生醫(yī)學中成體干細tmc,可在組織修復等多種疾病的治療中發(fā)揮重要的作用，胚胎干細胞（mroicmc,C）具有全能分化能力，可分化成各種組織和器官誘導多能干細胞icdriontmciP的研究進展表明C在一定的誘導條件下可以具有C的全能性。干細胞在再生醫(yī)學中應用的路徑為通過對干細胞進行分離體外培養(yǎng)定向誘導甚至基因修飾等過程在體外繁育出全新的正常的甚至更年輕的細胞組織或器官并最終通過細胞組織或器官的移植實現(xiàn)對臨床疾病的治療。圖表4干細胞發(fā)展歷程中的部分代表性事件數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院干細胞的發(fā)展歷史不過百年，在科研上近代才取得重要突破，1999年，cne雜志評定并公布了十大科學進展其中胚胎干細胞的研究名列十大進展的榜首同年中國第一個干細胞發(fā)明專利授權(quán)立項，開啟了我國成體干細胞產(chǎn)業(yè)的新時代。2006年京都大學山中伸彌hiaYna教授率先發(fā)表誘導多能干細胞的論文指出皮膚細胞可獲得與胚胎干細胞相似的特性山中伸彌教授也因此獲得了202年諾貝爾獎將干細胞技術(shù)進一步推上新臺階。干細胞行業(yè)市場規(guī)模干細胞市場規(guī)模巨大根據(jù)國際研究機構(gòu)rndViwrch的研究數(shù)據(jù)顯示，全球干細胞市場規(guī)模從2016年的68.7億美元增長到2020年的93.8億美元同時根據(jù)Yrch的研究數(shù)據(jù)2022026年中國干細胞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模復合增長率約為1未來幾年中國干細胞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模在全球市場規(guī)模中的占比將進一步上漲前瞻保守估計到2026年中國干細胞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模將達到325億元。再生材料圖表5人類對材料的醫(yī)學利用部分代表事件數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院材料是人類文明的象征是人類一切生產(chǎn)和生活的物質(zhì)基礎人類很早以前就開始使用各種材料應用于醫(yī)療實踐。醫(yī)用再生材料科學同樣是一門高度交叉學科，是材料科學和醫(yī)學結(jié)合。融合了高分子化學、物理高分子材料工藝學、藥理學病理學解剖學和臨床醫(yī)學。再生材料發(fā)展歷程從材料的發(fā)展歷史來看首先是以將受體對植入器械的異物反應降到最低為導向以工業(yè)化材料的生物相容性研究為基礎的包括骨釘骨板人工關(guān)節(jié)人工心臟瓣膜以及人工晶體等在內(nèi)的第一代生物材料及產(chǎn)品研發(fā)這類生物材料至今仍在臨床上使用。其次是以具有可控降解性且能夠隨機體組織生長并最終完全被新生組織所替代的第二代生物活性材料20世紀80年代中期所出現(xiàn)的生物活性玻璃生物陶瓷等多種生物活性材料便是這類生物活性材料的代表產(chǎn)品它們被廣泛應用于整形外科和牙科。圖表6再生材料時代發(fā)展中變遷數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院歷經(jīng)從第一代生物材料到第二代生物活性材料后20世紀90年代后期隨著再生醫(yī)學的興起具有誘導再生性能的第三代生物材料成為了當下研究熱點這類材料能夠內(nèi)源性誘導細胞分裂實現(xiàn)組織再生。第三代生物材料可以應用于皮膚缺損修復軟組織修復關(guān)節(jié)軟骨修復血管及導管涂層應用醫(yī)療美容等具有極大發(fā)展?jié)摿?。生物再生材料與傳統(tǒng)醫(yī)用材料相比優(yōu)勢突出與其他屬性的生物材料相比生物再生材料具有許多突出的優(yōu)勢目前廣泛用于制造替代型人工器官的合金合成材料在結(jié)構(gòu)與組成上與人體組織相差較遠植入人體后以永久異物存在存在免疫排異反應生物再生材料具有良好的組織相容性和誘導性植入人體后不產(chǎn)生免疫排斥反應能在植入原位粘附征集機體自我修復機制釋放的生長因子及種子細胞誘導組織再生同時具有良好的力學順應性及降解順應性。圖表7組織再生材料的應用與部分代表產(chǎn)品數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院生物再生材料屬于第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品按應用場景劃分可以分為骨科神經(jīng)外科、心血管眼科口腔等。醫(yī)美領域材料的應用正從填充時代邁向再生時代”醫(yī)療美容發(fā)展至今使用材料包括生物惰性材如植入假體生物活性材如透明質(zhì)酸以及再生材料等再生醫(yī)美通過注射等方法刺激人體自身的組織再生起到結(jié)構(gòu)重塑和容積填充的作用達到抗衰老的目的其中醫(yī)美再生材料目前主流被使用的包括聚乙烯醇P微球PLA微球和聚己內(nèi)酯微球P微球等201年華東醫(yī)藥旗下的n伊妍仕俗少女針長春圣博瑪旗下的聚乳酸面部填充俗童顏針兩款產(chǎn)品在2021年4月獲批6月國內(nèi)首款含左旋乳酸乙二醇共聚物微球皮膚填充劑，愛美克濡白天使獲批再生醫(yī)美概念得到了市場廣泛關(guān)注。根據(jù)東方證券的數(shù)據(jù)經(jīng)測算到2030年國內(nèi)再生醫(yī)美出廠零售規(guī)模預計分別達到67億300億元人民幣。再生材料臨床應用占比高，產(chǎn)業(yè)規(guī)?？臻g廣闊目前我國生物材料在臨床應用中主要用作醫(yī)療器械并已成為整個醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的重要基礎其產(chǎn)品約占醫(yī)療器械市場的4050根<中國制造202>重點領域技術(shù)路線201，200年我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展目標年產(chǎn)值規(guī)模將達6000億元，205年目標產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達12萬億元并形成六個產(chǎn)值超千億元的省級產(chǎn)業(yè)集群207年我國生物醫(yī)用材料市場達到1954億元，以16.%的年均增長率計算，預計到220年市場規(guī)模將達400億元。組織工程技術(shù)組織工程是綜合應用細胞生物學和工程學的原理以人工合成材料為支架結(jié)合細胞植入研究開發(fā)具有修復改善損傷組織結(jié)構(gòu)和功能生物替代物的一門科學。組織工程技術(shù)在生物材料迭代細胞技術(shù)突破之上不斷演進隨著細胞生物學分子生物學及生物工程和材料科學的發(fā)展及研究的深入組織工程技術(shù)作為一門新興學科于20世紀80年代末誕生組織工程的定義最早是在1987年美國科學基金會在華盛頓舉辦的生物工程小組會上提出。圖表8組織工程的早期定義數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院組織工程的基本原理和方法是將體外培養(yǎng)擴增的正常組織細胞吸附于一種具有優(yōu)良細胞相容性并可被機體降解吸收的生物醫(yī)用材料上形成復合物然后將細胞一生物醫(yī)用材料復合物植入人體組織器官的病損部位在作為細胞生長支架的生物醫(yī)用材料逐漸被機體降解吸收的同時細胞不斷增殖分化形成新的形態(tài)功能與相應組織器官一致的組織達到修復創(chuàng)傷和重建功能的目的。從傳統(tǒng)的體外組織工程到體內(nèi)組織工程傳統(tǒng)的組織工程需經(jīng)長時間的體外細胞培養(yǎng)和組織構(gòu)建可能導致細胞表型基因及功能的變化并且導致污染幾率增加不利于臨床以及產(chǎn)業(yè)推廣。一般認為組織工程是綜合應用細胞生物學和工程學的原理以人工合成材料為支架，結(jié)合細胞植入研究開發(fā)具有修復改善損傷組織結(jié)構(gòu)和功能生物替代物的一門科學。傳統(tǒng)的組織工程需經(jīng)長時間的體外細胞培養(yǎng)和組織構(gòu)建可能導致細胞表型基因及功能的變化并且導致污染幾率增加這對于產(chǎn)業(yè)化和臨床應用極為不利近幾年生物材料科學家提出了組織引導性生物材料的新概念基于對材料的微觀孔結(jié)構(gòu)設計化學修飾和復合生物活性分子賦予了材料誘導組織再生的活性使組織再生和修復在體內(nèi)完成，由此產(chǎn)生“體內(nèi)組織工程”和“組織引導性生物材料”等概念。這也正在成為組織工程研究的發(fā)展方向。外部驅(qū)動發(fā)展規(guī)劃與資金支持雙軌并進近年來中國再生醫(yī)學行業(yè)受到各級政府的高度重視和國家產(chǎn)業(yè)政策的重點支持國家陸續(xù)出臺了多項政策鼓勵再生醫(yī)學行業(yè)發(fā)展與創(chuàng)新十四五衛(wèi)生健康人才發(fā)展規(guī)劃十四五國家臨床?？颇芰ㄔO規(guī)劃等產(chǎn)業(yè)政策為再生醫(yī)學行業(yè)的發(fā)展提供了明確、廣闊的市場前景為企業(yè)提供了良好的生產(chǎn)經(jīng)營環(huán)境。其中十四五”衛(wèi)生健康人才發(fā)展規(guī)劃提出在組學技術(shù)干細胞與再生醫(yī)學再生材料生物治療等醫(yī)學前沿領域培養(yǎng)和發(fā)現(xiàn)一批具有深厚科學素養(yǎng)視野開闊前瞻性判斷力強的戰(zhàn)略科學家。圖表9再生醫(yī)學行業(yè)部分政策數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院全球老齡化持續(xù)加劇傳統(tǒng)的治療模式難以解決組織和器官缺損修復再生等諸多問題，再生醫(yī)學通過材料創(chuàng)新聯(lián)合活體細胞創(chuàng)造軟硬組織修復物或人工組織及器官實現(xiàn)對衰老疾病損傷等因素造成的組織器官或功能的修復替代具有重大戰(zhàn)略意義是政策長期鼓勵的大方向同時在資金上科技部每年亦投入大量資金推動再生醫(yī)學行業(yè)發(fā)展2022年4月29日國家科技部發(fā)布了2022年度國家重點研究計干細胞研究與器官修復重點專項申報項目指南將為重要組織器官修復與替代及重大疾病診療提供了創(chuàng)新理論和技術(shù)支持讓干細胞治療在臨床合理性科學性先進性上聽取各方意見和建議主要圍繞干細胞命運調(diào)控及機理干細胞與器官的發(fā)生和衰老器官的原位再生及其機理復雜器官制造與功能重塑基于干細胞的疾病模型5個重點任務進行部署涵蓋熱點包括類器官器官芯片外囊外泌體干細胞與器官抗衰老器官原位再生干細胞和生物材料，可以說涉及到了再生醫(yī)學賽道的細胞材料、組織工程三大主要方面以及外泌體類器官等相關(guān)熱點有助于推動再生醫(yī)學的整體發(fā)展。?本章小結(jié)：從某種意義上來說再生醫(yī)學的崛起開辟了疾病治療嶄新的道路它的意義不僅在于為解除患者痛苦提供了一種新的治療方法更主要的是提出了復組織器官煥新人體免疫機制的新思想標志著生物科技人體時代”的到來。藥品和器械作為一種傳統(tǒng)的治療方式主要還是聚焦于疾病組織而再生醫(yī)學是聚焦于新的細胞組織器官從這個角度來看再生醫(yī)學可以與藥品器械站到同樣的高度毫無疑問再生醫(yī)學的新時代是一場“深遠的醫(yī)學革命。第二章技術(shù)路徑2美國再生醫(yī)學聯(lián)盟ARM的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，21年全球有1308家公司正在積極開發(fā)再生醫(yī)學領域。在細胞技術(shù)、再生材料、組織工程領域國內(nèi)外企業(yè)正在積極突破技術(shù)瓶頸，蓄力創(chuàng)造行業(yè)技術(shù)研發(fā)的里程碑。2第二章技術(shù)路徑美國再生醫(yī)學聯(lián)盟M的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示201年全球有1308家公司正在積極開發(fā)再生醫(yī)學領域在細胞技術(shù)再生材料組織工程領域國內(nèi)外企業(yè)正在積極突破技術(shù)瓶頸，蓄力創(chuàng)造行業(yè)技術(shù)研發(fā)的里程碑。細胞技術(shù)干細胞在醫(yī)療領域應用廣泛部分管線已進入臨床免疫細胞競爭日益激烈干細胞賽道揚帆起航2021年全球細胞療法領域涉及融資約138含P總?cè)谫Y金額超99億美元PO約22起其中T細胞療法包括TrLTTiNT融資最多，超73億美元國內(nèi)融資約52起總額超18億美元其中超一半企業(yè)布局了T細胞療法T占比30以上與全球總體趨勢一致T細胞成為最為擁擠的細胞治療賽道。目前已有5家聚焦于T技術(shù)的國內(nèi)企業(yè)完成上市另有部分企業(yè)也在參股布局中。圖表0免疫細胞技術(shù)公司與干細胞技術(shù)公司對比數(shù)據(jù)來源：公開資料免疫細胞目前主要有T細胞和C產(chǎn)品被批準上市。其中大多數(shù)T細胞產(chǎn)品是用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的T療法，而C產(chǎn)品是用于治療實體腫瘤的疫苗。全球共有21種干細胞產(chǎn)品已在全球獲得批準，其中12種獲得美國A或歐洲A的批準其余9種產(chǎn)品主要在亞洲獲得批準值得注意的是獲批產(chǎn)品主要是由造血干細胞或間充質(zhì)干細胞組成。而與競爭激烈的T細胞領域相比，干細胞賽道正埋首積蓄力量。間充質(zhì)干細胞（nhmlmcs，）目前全球批準的產(chǎn)品共有10種，相比于免疫細胞中外研究進度差距更小根據(jù)作用機制和批準的適應癥s產(chǎn)品可分為兩大類：組織修復和免疫調(diào)節(jié)。圖表1干細胞與免疫細胞的主要區(qū)別數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院相比于免疫細胞干細胞擁有更廣闊的的應用場景目前干細胞應用的領域包括且不限于神經(jīng)系統(tǒng)、分泌系統(tǒng)心血管系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)免疫系統(tǒng)、肝病腎病骨骼疾病、抗衰老等且包含若干目前其他治療手段難以破局的病癥例如心臟病成年人的心臟基本不具備損傷修復能力許多心臟病會導致心肌細胞和血管細胞死亡并留下彈性較差的疤痕組織，使心臟功能惡化，進一步導致心臟病患者心力衰竭。2022年5月12日來自德國瑞典和阿斯利康的科學家在Nreliogy發(fā)文。圖表2干細胞治療可應用方向數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院該技術(shù)可以在需要時變成心臟細胞從而達到修復瘢痕和受損心臟的積極效果豬心臟在生理上與人類心臟極為相似從而為后期研究進一步修復人類心臟提供更多線索。圖表3全球獲批間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院從全球獲批的干細胞產(chǎn)品應用方向來看，批準產(chǎn)品適應癥包括克羅恩病（oil、im）、急性移植物抗宿主病（Prcml、TL）、肌萎縮側(cè)索硬化（NroR）、脊髓損傷（irc）和rr病引起的嚴重肢體缺血mc等。間充質(zhì)細胞為主，前體細胞嶄露頭角截至202年8月，我國的干細胞備案機構(gòu)和項目數(shù)量分別為133家和100個，主要分布于北上廣等一線城市占比近40而干細胞中間充質(zhì)干細胞以其強大的分化再生能力以及免疫調(diào)節(jié)作用成為近年來的研究熱點s具有多向分化的潛能，且免疫原性低來源廣泛能定向遷移至受損組織部位重建受損組織與器官在器官修復領域發(fā)揮重要作用。圖表4我國干細胞臨床備案項目及機構(gòu)數(shù)量、地域分布數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院從222年上半年看國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心共受理了135個細胞治療產(chǎn)品的各類申請。其中絕大部分為試驗性新藥N申請包括8項補充申請）僅有3個為上市申目前已獲批2個在這135個申請中70個為T25個為其他類型的免疫細胞治療1個為間充質(zhì)干細胞間充質(zhì)干細胞數(shù)量僅次于風口上的。在12個臨床申請中包括近期受理尚在審評中的品種共有88個獲批臨床。圖表5細胞治療產(chǎn)品CDE受理技術(shù)路徑數(shù)量分布數(shù)據(jù)來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心而在E受理的干細胞治療產(chǎn)品數(shù)量中2017年無申報隨著政策的松動2018年、2019年2020年均為4項，221年增長為10項截至2022年11月上旬本年干細胞治療產(chǎn)品的受理達29項，近兩年呈現(xiàn)出較快的增長趨勢主要由于技術(shù)轉(zhuǎn)化的推進，政策的明朗及扶持以及資本的支持。圖表6干細胞治療產(chǎn)品CDE受理數(shù)量近5年的增張情況數(shù)據(jù)來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2021年人羊膜上皮干細胞注射液首次受理2022年2月11日國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中正式審批通人羊膜上皮干細胞注射液治療造血干細胞移植后激素耐藥型急性移植物抗宿主病1類新藥臨床試驗的申請。2022年間充質(zhì)干細胞仍然占據(jù)主要份額受理達26項目前干細胞的直接應用在臨床上有限臨床階段的通常絕大部分為間充質(zhì)干細胞主要作用有兩大類第一類是免疫調(diào)控的作用另一類是炎癥應對此外還有相對窄的應用是下游分化的一些細胞類型如軟骨細胞脂肪細胞等修補類型。同時前體細胞開始嶄露頭角2項前體細胞治療產(chǎn)品獲得受理分別為人源多巴胺能前體細胞注射液NN00以肺前體細非干細胞制劑N00。其中，睿健醫(yī)藥首款針對帕金森的細胞藥物產(chǎn)品“人源多巴胺能前體細胞注射液”NoN0現(xiàn)已進入中國ND補充研究階段并即將向美國A正式提交ND申請。吉美瑞生的細胞新藥N006主要聚焦于修復慢性阻塞性肺病P等肺病患者的肺臟組織損傷，獲得國家藥監(jiān)局頒發(fā)的針對PD及特發(fā)性肺纖維化（PF）兩項臨床試驗批件此外吉美瑞生在布局的N003產(chǎn)品是針對重大腎臟損傷的前體細胞產(chǎn)品具有再生修復腎小管和腎小球的潛能首個適應癥糖尿病腎病也將在年內(nèi)完成ND申報。圖表7間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的作用與機制數(shù)據(jù)來源：中國組織工程研究華源再生醫(yī)學智新浩正等企業(yè)也在積極布局腎臟胰臟再生賽道華源再生醫(yī)學目前布局腎臟系列胰臟系列血管系列生物制造與細胞制備的專用設備試劑耗材系列四大板塊目前再生器官類產(chǎn)品都處于含細胞和ND前制備階段細胞產(chǎn)品在T啟動期和大動物準備期。智新浩正目前管線范圍包括胰島再生及肝臟再生等方向利用再生胰島移植治療胰島損傷類糖尿的T于2021年7月完成了第一例，這也是世界上嘗試通過自體細胞在體外再造自體再生胰島組織并用移植治療的首次嘗試；目前第一批T入組兩例患者，分別是糖尿病腎病腎臟移植后及脆性1型糖尿病類型均屬于胰島移植的剛需患者在組織器官體外再造方面已構(gòu)建了具有完整的血管網(wǎng)絡的肝胰組織可實現(xiàn)免疫細胞在血管化人造組織中的灌流可用于體外重現(xiàn)真實組織結(jié)構(gòu)的免疫微環(huán)境模擬疾病發(fā)生發(fā)展研究多器官互作及藥物篩選。管線覆蓋廣免疫系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)較多進入臨床圖表8干細胞技術(shù)領域部分公司管線進度名單（中國）數(shù)據(jù)來源：C、企業(yè)訪談，數(shù)據(jù)截至2年1月上旬，蛋殼研究院制一方面從適應癥角度看目前世界范圍內(nèi)干細胞臨床研究已經(jīng)開展十余年涉及神經(jīng)系帕金森氏癥阿爾茲海默癥脊髓損傷等消化系統(tǒng)肝硬化肝炎等心血管疾病心肌梗塞缺血性心肌病等）免疫疾?。t斑狼瘡等等不同器官系統(tǒng)，研究數(shù)據(jù)體現(xiàn)了干細胞產(chǎn)品的安全性和臨床療效從我國來看目前細胞技術(shù)領域的公司產(chǎn)品管線覆蓋的適應癥廣泛此外干細胞治療產(chǎn)品確定了六大治療方向均已完成臨床前研究涉及肝臟疾病抗衰老糖尿病心臟疾病骨關(guān)節(jié)疾病和牙再生等領域；另一方面從產(chǎn)品的管線進度來看目前進入臨床試驗階段的產(chǎn)品管線對應的適應癥較多集中于免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等方向。人工智能AI等技術(shù)路徑與干細胞研究結(jié)合增添效能圖表9干細胞技術(shù)領域部分再生醫(yī)學公司名單（中國）數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院隨著生物數(shù)據(jù)的爆發(fā)式增長計算能力的提高下一代體外模型生物實驗室自動化等發(fā)展越來越多有影響力的案例表明應用人工智能的機會正在成熟在技術(shù)路徑中部分企業(yè)正在選擇依靠人工智能高效賦能干細胞研發(fā)?；谡T導多能干細胞（iP）技術(shù)的睿健醫(yī)藥，搭建了獨特的“+化學誘導”體系。具體而言，憑借獨特的生物信息學平臺以及I介導的虛擬篩選，找到細胞內(nèi)調(diào)控誘導多能干細胞向目標細胞轉(zhuǎn)化的核開關(guān)基隨后在體外尋找能對這些基因進行調(diào)控的化學小分子；進而開發(fā)新一代+化學誘導細胞療法，實現(xiàn)在工業(yè)量級生產(chǎn)體系中完成細胞的高效轉(zhuǎn)化該方法具有更高的產(chǎn)品純度更低的成瘤性風險以及更低的生產(chǎn)成本化學誘導從源頭基因?qū)ふ业桨悬c鑒定再到化學小分子篩選是一個系統(tǒng)工程，為此，睿健醫(yī)藥構(gòu)建了自主專利一站式平臺，包括ia平臺（I輔助數(shù)據(jù)挖掘平臺ihm平化學誘導小分子化合物庫im平小分子化合物功能驗證平臺ii基因編輯功能拓展平臺和in工程外泌體和mNA拓展平臺睿健團隊表示未來包括睿健醫(yī)藥在內(nèi)的很多企業(yè)會通過獨特的數(shù)據(jù)和算法獲得+的全新平臺，基于+技術(shù)獲得的全新療法會對細胞治療產(chǎn)品的開發(fā)及再生醫(yī)學帶來變革但數(shù)據(jù)積累與算法優(yōu)化短期難以完全實現(xiàn)更需要底層數(shù)據(jù)平臺的持續(xù)性建設。在研發(fā)與開發(fā)中嵌入數(shù)字化和解析學對于促使項目成功和為患者提供價值至關(guān)重要。人工智能和先進分析將通過提高速度減少臨床失敗降低整個研發(fā)價值鏈的成本以及實現(xiàn)可持續(xù)的技術(shù)平臺成為提高細胞療法價值鏈研發(fā)投入回報的重要推動者。再生材料創(chuàng)新技術(shù)為材料開辟更多可能應用場景成熟生物醫(yī)用材料在組織修復及再生醫(yī)學中需要具備3個關(guān)鍵特征。第一材料必須具備生物相容性或生物安全性具有較低的宿主免疫反應可支持或提高細胞生命活動促進組織修復再生其次材料具有適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)和良好的通透性支持氧氣營養(yǎng)素運輸實現(xiàn)并維持細胞間的相互作用第三對再生修復材料需具有生物降解性或吸收性降解速率應與組織再生速率相匹配。目前臨床及臨床前研究中涉及的再生材料的種類主要有天然高分子合成高分子無機材料三大類每種類型的代表材料在臨床應用上均具有各自的優(yōu)勢性能。圖表1再生材料部分代表種類的優(yōu)勢對比數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院在實際研發(fā)中既有單一來源也有有復合來源。2022年05月17日陜西佰傲再生醫(yī)學有限公司自主研發(fā)的口腔頜骨再生產(chǎn)骨填充材料成功獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。該產(chǎn)品基于復合玻尿酸再生材料用于拔牙創(chuàng)骨再生以及牙種植骨再生為國內(nèi)首款天然骨顆粒復合生物大分子透明質(zhì)酸骨塊填充材料產(chǎn)品通過佰傲自主擁有的專利低溫處理技術(shù)保留天然骨結(jié)構(gòu)特點及組成相較其他處理工藝更仿生骨誘導性更強復合玻尿酸能夠提高早期成骨因子表達更快促進新骨生成成骨速度快成骨質(zhì)量好。圖表0再生材料企業(yè)（部分）名錄及采用的主要材料與技術(shù)特點數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院膠原蛋白再生材料企業(yè)的研發(fā)與臨床中成為行業(yè)的高頻選擇膠原蛋白的材料特性通過統(tǒng)計部分我國再生醫(yī)學材料制造類企業(yè)的情況目前研究和應用頻次較高的材料之一為膠原蛋白膠原蛋白是人體重要的功能性蛋白質(zhì)廣泛分布于結(jié)締組織中如皮膚、軟骨和骨肌腱韌帶角膜器官被膜硬腦膜等。圖表2膠原蛋白的三螺旋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：公開資料膠原約占真皮結(jié)締組織的95人體正常骨骼中含有80的膠原肌腱組織中膠原含量高達85截至目前已發(fā)現(xiàn)有27種膠原蛋白最常見的為型型Ⅲ型型和型其中人體內(nèi)含量比較高的Ⅰ型Ⅱ型型膠原占總膠原含量的809，均為成纖維膠原。膠原蛋白的三螺旋構(gòu)象是其理化特性和生物學活性的基礎使其具備高拉伸強度生物降解性能低抗原活性低刺激性低細胞毒性,同時膠原可直接與細胞表面受體結(jié)合，也可間接與其它中介分子結(jié)合后參與細胞表面受體識別及信號傳導過程具備促進細胞生長促進細胞粘附與新生細胞和組織協(xié)同修復創(chuàng)傷等特性諾普再生思元生物、美柏生物湃生生物藍皓生物等再生醫(yī)學領域企業(yè)均有布局膠原蛋白管線。提取技術(shù)進一步發(fā)展重組表達通過人源化細胞體外表達等表達技術(shù)相繼出現(xiàn)按提取來源和方式膠原蛋白可分為天然和人工合成傳統(tǒng)的天然膠原蛋白主要來源于動物多從豬皮牛跟腱和魚皮等動物組織中提取存在一定的疾病風險同時存在人體排異性以及在提取過程中會破壞結(jié)構(gòu)而導致功效減弱近年來重組表達通過人源化細胞”為表達載體技術(shù)相繼出現(xiàn)重組膠原蛋白是利用NA重組技術(shù)制備的膠原蛋白其氨基酸序列可根據(jù)需求進行設計改進較于傳統(tǒng)動物膠原蛋白具有無病毒性隱患優(yōu)異的生物學相容性和功效性低免疫原性的特點有效規(guī)避了傳統(tǒng)動物源膠原蛋白的病毒隱患排異反應具有良好的水溶性功能性保濕性在刺激細胞再生、支撐皮膚細胞促凝血和修復受損皮膚屏障等方面有著突出功效目前運用重組膠原蛋白技術(shù)的企業(yè)有巨子生物錦波生物創(chuàng)健醫(yī)療聚源生物企業(yè)主要產(chǎn)品為生物護膚、醫(yī)美材料方向均具備規(guī)?；慨a(chǎn)重組膠原蛋白原料及終端消費護膚品能力人源化細胞為表達與動物和重組表達來源膠原不同，目前國內(nèi)美柏生物創(chuàng)新地采用該載體，研發(fā)出了B蛋白（miomix”組分，通過體外組織工程技術(shù)還原了人細胞外基質(zhì)復合膠原蛋白成分該蛋白皮膚填充材料基于實驗室純凈人類復合膠原蛋白聯(lián)合高分子材料新交聯(lián)技術(shù)解決了膠原蛋白降解快合成高分子材料生物誘導性差的問題，相容性好排異低活性高重塑細胞賴以生存的微環(huán)境實現(xiàn)細胞和軟組織的再生，從本質(zhì)上修復損傷美柏生物將技術(shù)原料主要應用于頜面組織的美學再生修復目前已經(jīng)實現(xiàn)規(guī)?；慨a(chǎn)，建立了原材料生產(chǎn)表達平臺，1個二類證已完成注冊，另有多個二類和三類醫(yī)療器械注冊檢測中。人源化細胞作為表達載體一舉攻克了膠原蛋白在原核和真核生物表達困難產(chǎn)量低、缺乏翻譯后修飾等缺點高度還原了人細胞外基質(zhì)組分重進化的膠原蛋白具備良好的修復引導再生能力和生物相容性促進細胞生長及粘附協(xié)同修復創(chuàng)傷可作為注射針劑和創(chuàng)面愈合材料在手術(shù)和非手術(shù)醫(yī)療美容中具有廣泛應用。圖表3我國膠原蛋白行業(yè)部分代表企業(yè)列表數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院2022年也是膠原蛋白走進時代聚光燈下的一年，8月，華熙生物舉辦膠原蛋白產(chǎn)品發(fā)布會正式對外發(fā)布其推出的動物源膠原蛋白重組人源膠原蛋白等膠原蛋白原料產(chǎn)品；11月巨子生物成功登陸港交所此前亦有錦波生物北交所P同時藥企出身的江蘇吳中也加速入局，其自研的修復敷料即將推出，利用I型重組人源化膠原蛋白，可滿足敏感肌修復和光電醫(yī)美術(shù)后修復需求據(jù)愛美客的年報顯示愛美客也正在積極開展基因重組蛋白研發(fā)的項目。膠原蛋白醫(yī)療應用領域膠原蛋白在醫(yī)學上的應用發(fā)展的更早應用的場景也十分多元。圖表4膠原蛋白醫(yī)學應用市場規(guī)模與成熟度數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院目前膠原蛋白在醫(yī)學應用領域最為成熟的有皮膚醫(yī)學生物膜生物補片醫(yī)美產(chǎn)品等。其中骨科心血管未來市場廣闊但從成熟度來看產(chǎn)品管線多為在研以骨科為例骨修復膠原可和羥基磷灰石結(jié)合同時在半月板再生跟腱替代和再生前交叉韌帶重建方面膠原蛋白均有廣闊的應用空間而神經(jīng)內(nèi)科子宮內(nèi)膜耳科骨膜等領域市場規(guī)模相對骨科醫(yī)美較小但未來增長潛力較大目前正海生物昊海生科等企業(yè)在研。市場規(guī)模，未來重組膠原將占主導目前天然膠原售價大約為100200元每克重組膠原為500元以下在價格上競爭力明顯根據(jù)行業(yè)內(nèi)從業(yè)人員估計隨著產(chǎn)能的擴張和賽道參與者的增加未來25年，重組膠原價格有望繼續(xù)下探。目前頭部廠家年產(chǎn)能萬噸級，且部分積極布局10萬噸級二期擴產(chǎn)在產(chǎn)業(yè)量級上逐漸追趕玻尿酸成為定勢隨著技術(shù)繼續(xù)成熟產(chǎn)能快速增加，成本急劇下降膠原蛋白的市場天花板必將以極快的速度打開。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，201年，我國膠原蛋白產(chǎn)品市場規(guī)模為288億，201-2021年五年時間的年復合增長率高達3.3%，預計到207年，我國的膠原蛋白市場將達到1738億年復合增長率34.其中重組膠原蛋白將成為膠原的主流方向。聚乳酸：生物降解性能優(yōu)良共聚物打開再生材料應用的創(chuàng)新藍海聚乳酸PociccPL是一種可完全生物降解的聚酯類高分子材料,目前多以玉米等含淀粉生物質(zhì)或秸稈纖維素為原料發(fā)酵生產(chǎn)乳酸將乳酸制備成環(huán)狀二聚體丙交酯再將丙交酯開環(huán)聚合生產(chǎn)聚乳酸其只以通過植物的光合作用形成的生物質(zhì)可再生資源為原料理論上聚乳酸制品的廢棄物可被自然界中微生物分解成二氧化碳和水，通過植物光合作用，形成生物質(zhì)并繼續(xù)成為可循環(huán)制造的原料是環(huán)境友好型材料。早在1966年庫爾卡尼等人合成了生物可降解的聚左旋乳PL縫合線闡明了聚乳酸具有良好的生物相容性與生物可降解性；1976年，約爾斯等人報道了聚乳酸可廣泛用作藥物緩釋體系載體的研究。在生物相容性上聚乳酸對人體有高度安全性并可被組織吸收加之其優(yōu)良的物理機械性能除了手術(shù)縫合醫(yī)用耗材之外在體內(nèi)能用作藥物控釋載體牙科材料骨科材料眼科植入材料以及組織工程支架材料等。在骨科領域，進入20世紀80年代,大量的骨科臨床病例證明，PA類骨科內(nèi)固定材料在治療時機械效能與金屬板釘比較無明顯差異隨著各種增強技術(shù)的運用和PLA分子量的提高以可吸收螺釘為例通過PL聚乳酸羥基磷灰石復合而成的新型螺釘相較于傳統(tǒng)骨釘具有更好的固定及高再生誘導活性在近二十年的發(fā)展中基于聚乳酸已制備出能夠滿足各種松質(zhì)骨乃至皮質(zhì)骨固定需要的各類PA內(nèi)固定產(chǎn)品如接骨板、螺釘骨組織支架材料復合人工骨接骨板膜墊等。圖表5聚乳酸在骨科、支架應用成熟度數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院但從商業(yè)進程上看目前聚乳酸在醫(yī)療產(chǎn)品的應用中還處于行業(yè)成長期的發(fā)展初期醫(yī)美領域成熟度領先于骨科、支架等醫(yī)療領域。聚乳酸醫(yī)療應用核心為微球制備技術(shù)目前國內(nèi)運用聚乳酸在醫(yī)療領域的企業(yè)包括思元醫(yī)療、立心科技奧精醫(yī)療圣博瑪、愛美客江蘇吳中等在產(chǎn)品的研發(fā)上思元醫(yī)療表示聚乳酸的技術(shù)核心在于微球的制備技術(shù)也就是微球的尺寸如果微球過大會導致植入體內(nèi)后不良反應的發(fā)生如果微球過小會面臨被巨噬細胞吞噬導致產(chǎn)品功能無法實現(xiàn)的效果同時微球自身的制備技術(shù)可能會導致微球的形態(tài)密度不同的區(qū)別針對不同的應用需要微球的形態(tài)做出科學的設計在顆粒懸浮效果上應避免分散不均勻?qū)е碌慕M織不良反應發(fā)生這也是目前思元的聚乳酸產(chǎn)品管線的核心優(yōu)勢之一微球制備技術(shù)在醫(yī)療產(chǎn)品中應用已擴展到除醫(yī)美與骨科的其他醫(yī)療領域如神經(jīng)疼痛207年ionThics公司推出的曲安奈德共聚物微球制劑Zra被美國A批準，用以治療骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)膝蓋疼痛，Zra的活性成分是短效皮質(zhì)類固醇利用創(chuàng)新開發(fā)工藝這款藥物被混合在聚乳酸共乙醇P的基質(zhì)中平均粒徑為355m的微球產(chǎn)品緩慢從約500納米的孔道中釋放，提供超過12周的長效疼痛緩解。聚乳酸類材料在醫(yī)美領域應用率先落地國內(nèi)醫(yī)美市場已有4款經(jīng)NPA批準的再生醫(yī)美產(chǎn)品分別是童顏PL艾維嵐、濡白天使少女針P伊妍仕和最新獲批注冊的童顏針愛塑美hi。作為再生醫(yī)美產(chǎn)品的代表童顏針的主要成分即為聚左旋乳PL與常規(guī)注射填充劑不同其可通過刺激自生膠原蛋白達到抗衰老效果并且可以在人體內(nèi)實現(xiàn)完全降解近兩年在國內(nèi)醫(yī)美市場上引發(fā)高度關(guān)注。圖表6國內(nèi)部分再生醫(yī)美產(chǎn)品數(shù)據(jù)來源：公開資料企業(yè)訪談其中圣博瑪?shù)陌S嵐童顏針原研原料凱斯?聚乳酸材料，采取了PE系列專利技術(shù)，可實現(xiàn)20秒速溶的分散性能具有無結(jié)節(jié)無紅腫無過敏的良好生物相容性和臨床安全性同時TH可控降解系列專利技術(shù)使產(chǎn)品具有更快起效時間和更長維持時間此外愛美客左旋乳酸-乙二醇共聚物微球PLP產(chǎn)品濡白天使童顏針獲批通過懸浮分散兩親性微球技術(shù)實現(xiàn)良好的產(chǎn)品安全性并具有膠原刺激再生功能。思元醫(yī)療研發(fā)的PLA微球及童顏針產(chǎn)品具有懸浮性優(yōu)良、穩(wěn)定性強，同等質(zhì)量下微球數(shù)量多腫脹發(fā)生率低回落期不明顯等優(yōu)勢其童顏針將作為該技術(shù)加持下推向市場的第一款產(chǎn)品，目前正處于臨床試驗階段203年思元將有46款基于再生材料的醫(yī)美產(chǎn)品進入臨床試驗階段。未來聚乳酸的深度開發(fā)聚乳酸結(jié)合其他綜合性生物活性材料的再生產(chǎn)品將打開醫(yī)美的更多想象空間聚乳酸的市場與應用前景將進一步開拓。組織工程中應用，共聚物成為未來重要方向以聚乳酸為代表的聚酯類生物降解材料是目前組織工程研究中最常用的移植細胞的支架材料之一聚乳酸材料利于細胞的黏附分化和生長并隨骨組織的修復而逐漸降解被人體吸收采用生物打印技術(shù)可制得具有螺旋形等不同內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)的可降解生物組織工程支架與天然的細胞外基質(zhì)如蛋白多糖相比聚乳酸材料不僅具有良好的物理機械性能還可通過分子量及分子量分布的調(diào)節(jié)以適應不同需要但由于聚乳酸本身缺乏生物活性通過共聚物的聯(lián)合開發(fā)增強細胞親和性也成為技術(shù)上各企業(yè)積極突破的瓶頸之一。根據(jù)組織工程支架材料的要求進行仿生設計制備具有模仿細胞微環(huán)境的聚乳酸生物活性材料制備具有特異性生物功能的聚乳酸共聚物再生材料對PLA進行改性聯(lián)合生物活性因子在克服原有缺陷的基礎上深度開發(fā)多材料聯(lián)合研究出性能優(yōu)化的聚酯類生物材料，是未來的重要方向這將會在生物醫(yī)藥方面展現(xiàn)出更廣闊的應用前景。絲素蛋白經(jīng)典材料的全能夢工廠運動醫(yī)學醫(yī)美護膚、腦機接口材料組成與結(jié)構(gòu)絲素蛋白，也稱蠶絲蛋白，是從蠶絲中提取的天然高分子纖維蛋白，含量約占蠶絲的70%～80%，含有18種氨基酸，其中甘氨酸)、丙氨酸)和絲氨酸r約占總組成的80以上其中亮氨酸可加速細胞的新陳代謝絲氨酸蘇氨酸可延緩皮膚老化，色氨酸酪氨酸能吸收紫外線。圖表7桑蠶絲的多層次結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：公開資料材料優(yōu)勢：低免疫原性，生物相容力學性優(yōu)異安全降解細胞調(diào)控，成本控制絲素蛋白因其來源于蠶繭具有良好的生物相容性良好的細胞粘附性可誘導細胞分化和組織再生同時具有生物降解性可減少炎癥和二次手術(shù)風險雖然來源于昆蟲蛋白但蠶吐絲部位相對獨立蠶絲中并無細胞其是一種不含雜蛋白的纖維狀長鏈蛋白質(zhì)同時由于絲素蛋白的一級結(jié)構(gòu)即氨基酸序列中不存在類似膠原蛋白中的特征端肽所以在用作人體植入再生材料時不需要進行去端處理便可在人體內(nèi)表現(xiàn)出極低的免疫原性此外與膠原蛋白等蛋白類生物高分子材料相比絲素蛋白屬于天然的結(jié)構(gòu)性材料容易獲得較高的分子量更精準的分子量分布物理性能可控從而滿足不同類型的固定剪裁打印和支撐的性能需求由于其獨特的制備工藝大大的降低了成本，如要獲得1顆用于顱內(nèi)手術(shù)的骨釘僅需用1克絲素蛋白，能較好的控制成本。復向醫(yī)療是目前市場上唯一的能夠?qū)崿F(xiàn)低成本大分子量可再溶絲素蛋白粉末噸級量產(chǎn)的企業(yè)和用流變法及I算法精確計算絲素蛋白等生物大分子的平均分子量及其分子量分布的企業(yè)。蠶絲作為絲綢原材料在中國有著五千多年的悠久歷史隨著科技的腳步不斷向前這種古老的材料正煥發(fā)出新的光彩絲素蛋白以其生物可降解性相容性和氧滲透性經(jīng)常被應用于組織工程、骨水泥材料氧滲透膜藥物緩釋和酶固定化材料等方面當前，針對蠶絲及其絲蛋白的探索聚焦在下述領域中化學性質(zhì)其中包含分子量氨基酸種類和序列絲蛋白的二級結(jié)構(gòu)其中包含分子鏈的構(gòu)象其相應的構(gòu)象轉(zhuǎn)換機理以及絲蛋白規(guī)整區(qū)和非規(guī)整區(qū)域的結(jié)構(gòu)絲蛋白天然紡絲機理和人工紡絲仿生模擬礦化絲蛋白基材料的制備和其在相關(guān)領域的應用。2002年Nr刊登的復旦大學邵正中教授關(guān)于蠶絲的研究成果蠶絲簡單一拉，強度可以媲美蛛絲翻開了中國大陸高分子科學研究在世界自然科學頂級期刊上全新的一頁在此基礎上同一課題組的陳新教授通過人工模擬將絲素蛋白溶液在濕法紡絲的紡絲工藝中得到媲美蜘蛛絲的再生蠶絲纖維除了天然的以絲的形態(tài)應用蠶絲外利用不同的成型工藝將絲素蛋白粉末用傳統(tǒng)的聚合物加工工藝進行加工可以呈現(xiàn)出不同的形態(tài)從而拓完寬絲素蛋白材料的應用絲素蛋白以其超強的性能可廣泛應用于材料工程學運動醫(yī)學光信息學微電子學光電子學等領域。針對不同應用場景的材料復向醫(yī)療擁有不同的絲素蛋白工藝處理方法從而賦予材料多種特征，例如3D打印技術(shù)、光刻技術(shù)、凝膠制備技術(shù)濕法紡絲技術(shù)、制膜技術(shù)、模壓技術(shù)注塑澆鑄涂層等工藝根據(jù)材料的性質(zhì)和產(chǎn)品使用場景正確選擇加工工藝是提高產(chǎn)品質(zhì)量的重要途徑。運動醫(yī)學和護膚為絲素蛋白未來兩大主要市場中國蠶絲年產(chǎn)量將近20萬噸。蠶絲當中絲蛋白的含量占蠶絲的70%到80，約為14到16萬噸年可利用度極高在現(xiàn)代市場應用方面絲素蛋白最先以蠶絲面膜的形式應用在護膚美容領域現(xiàn)在絲素蛋白已經(jīng)擁有了廣泛的應用場景，醫(yī)療領域骨科、醫(yī)美藥物研發(fā)等電子領（生物傳感器農(nóng)業(yè)領生物酶防護劑等都可以見到絲素蛋白的身影。根據(jù)絲素蛋白上游企業(yè)的調(diào)研訪談在再生醫(yī)學中目前該材料主要應用的方向為組織工程修復組織工程修復的目標之一是在具有獨特三維結(jié)構(gòu)的可降解材料將其內(nèi)部植入人體活細胞并利用支架負載的生長因子輔助機體再生再生的組織或器官可以用來修復或是替代受損傷的組織或器官的功能所以如何選擇合適的生物醫(yī)用材料和構(gòu)筑獨特的結(jié)構(gòu)至關(guān)重要要想構(gòu)建好合適的組織再生工程材料生物材料的選擇和成型工藝是必不可少的。天然絲素蛋白的分子量在35040k在提取過程中絲素蛋白會發(fā)生不規(guī)則斷裂目前傳統(tǒng)的的提取工藝得到的都是一個寬分布的絲素蛋白對于生物材料的制備分子量是一個不可忽視的因素。在軟組織修復領域，對于重建膝關(guān)節(jié)的內(nèi)側(cè)副韌帶和外側(cè)副韌帶LLL、重建肘部韌帶內(nèi)側(cè)腳踝穩(wěn)定手術(shù)和外側(cè)腳踝穩(wěn)定等手術(shù)中需要用到人工的韌帶或肌腱則需要用到最高分子量的絲素蛋白然后利用人工紡絲技術(shù)可以得到力學性能均勻穩(wěn)定的絲纖維并且可以添加對組織再生有利的生長因子促進組織的修復通過合適的編織工藝制備出力學性能優(yōu)異的產(chǎn)品用于肩袖等軟組織修復的補充支持和覆蓋的補片材料，需要用到中等分子量的絲素蛋白利用靜電紡絲工藝制備補片為軟組織修復的補充支持和覆蓋提供無與倫比的強度制備用于治療糖尿病足潰瘍和慢性不愈合傷口人工皮膚材料需要利用大分子量和低分子量絲素蛋白的混合物制備具有優(yōu)異力學強度的多孔的絲素蛋白膜確保其可以減輕患者疼痛愈后不留瘢痕使組織不受到污物或細菌的侵襲,也能保持一個濕潤的環(huán)境，確保組織再生血管長入和生長因子的透過。在骨組織修復領域?qū)τ谥苽渖锶斯りP(guān)節(jié)需要將絲素蛋白制備成一種可注射的軟骨-支架糊劑，可在微骨折后填充軟骨缺損。對于難以觸及的局灶性缺損，可采用開放或關(guān)節(jié)鏡下獨特的遞送系統(tǒng)進行治療對于骨科的植入物首先從力學數(shù)據(jù)上看絲素蛋白的力學性能各數(shù)據(jù)值與人骨十分接近例如楊氏模量和屈服強度如果想更好的發(fā)揮植入物的性能給患者帶來更好的植入后體驗感需要對分子量進行細化區(qū)分而且要跟據(jù)不同應用場景選擇合適的加工方式例如絲素蛋白微凝膠生物3D打印成型的人軟骨其楊氏模量與臀關(guān)節(jié)軟骨膝關(guān)節(jié)軟骨匹配度較高。目前復向醫(yī)療已經(jīng)克服現(xiàn)有技術(shù)的不足開發(fā)出了經(jīng)濟高效的批量化生產(chǎn)工藝可獲得精準分子量分布的絲素蛋白原料對于下游產(chǎn)品的開發(fā)至關(guān)重要直接影響到產(chǎn)品的批次穩(wěn)定性降解性以及力學性能該團隊長期以來致力于絲素蛋白新材料新領域的研發(fā)，擁有三十余項專利將之提煉為點線面體四種類型點狀形態(tài)的原料絲素蛋白粉；線形的如用絲素蛋白濕法紡絲技術(shù)編織成的人工韌帶面則包括生物補片皮膚創(chuàng)面修復膜等體包括絲素蛋白骨釘胚料水凝膠材料以絲素蛋白粉末原料該團隊可以根據(jù)具體的應用場景選擇合適的分子量和不同的加工工藝進行產(chǎn)品開發(fā)?！爆F(xiàn)有研發(fā)的產(chǎn)品有：鼻梁假體、緩釋微針、止血材料、人工軟骨/韌帶、絲素蛋白骨釘、人工腦膜心血管支架等醫(yī)療器械。圖表8絲素蛋白主要技術(shù)數(shù)據(jù)來源：復向醫(yī)療蛋殼研究院骨科領域中口腔和顱骨細分市場規(guī)模也將不斷增長為絲素蛋白拓展更多空間根據(jù)南方所統(tǒng)計數(shù)據(jù)預計2023年我國骨修復材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到9.9億元2018年至2023年的年均復合增長率為19.其中骨科骨缺損修復材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到53.4億元口腔科骨植入材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到26.0億元神經(jīng)外科顱骨缺損修復材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到17.5億元人工骨修復材料的發(fā)展也擁有巨大的空間。在美容和護膚領域最常用的補水保濕成分為玻尿酸具有強效保濕功能及一定的抗衰老抗炎作用但絲素蛋白相比來說功能更多不僅具有高效保濕作用還能有效抑制絡氨酸酶的形成，抗VB能力高達9%、抗VA達50%以上，兼具強效增白作用和抗V作用同時絲素蛋白的纖維狀蛋白質(zhì)可以增強皮膚彈性加快皮膚代謝防止皺紋的形成此外絲素蛋白可以抑制皮膚里黑色素的形成達到白皙細膩功效從護膚品功效來看來說，能同時兼具保濕美白抗皺防曬消炎功能的市場產(chǎn)品較少，絲素蛋白可以說在醫(yī)美護膚領域較為全能。與3D打印結(jié)合神經(jīng)科學領域高精尖技術(shù)的載體圖表9絲素蛋白與D打印的結(jié)合數(shù)據(jù)來源：公開資料由于良好的力學性能和生物相容性絲素蛋白也被廣泛用于生物3D打印的結(jié)合如薄膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)海綿狀結(jié)構(gòu)等尤其是三維的絲素蛋白支架擴大了絲素蛋白在組織工程中的應用在體內(nèi)可完成組織的支撐促進組織的修復在體外可促進干細胞的增值、繁殖分化同時在柔性腦機接口中也有使用由絲素蛋白制備的絲素膜是一種優(yōu)良的固定化酶載體生物活性酶的固定化是幾乎所有類型的生物傳感器制備的必須步驟與中科院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所聯(lián)合組隊的腦虎科技的柔性電極中采用——中國傳統(tǒng)材料蠶絲蛋白包裹電極微創(chuàng)植入技術(shù)腦虎科技透露利用蠶絲蛋白把電極柔軟的表面固化讓電極的硬度介于血管和腦組織之間才能方便植入另外由于絲素膜的帶電特性絲素膜亦用于神經(jīng)遞質(zhì)傳感在美國波士頓大學研究團隊提出一種具有光電功能的新型生物相容性絲素蛋白支架由光照區(qū)域定義的空間精度對神經(jīng)元進行刺激，促進神經(jīng)細胞的再生和生長。除3D打印生物傳感、神經(jīng)光電應用外，絲素蛋白在止血材料生物酶防護劑、藥物緩釋控制仿生材料等多個醫(yī)療領域均有應用或研究項目。構(gòu)筑載細胞的活性醫(yī)用材料已成為再生醫(yī)學研究的焦點之一,而絲素蛋白的廣泛應用以及其對細胞調(diào)控作用,使其成為最具有應用前景的再生醫(yī)學材料之一。但同時闡明及應用絲素蛋白及其衍生材料與細胞的相互作用等生物學調(diào)控功能,仍然是當前絲素蛋白活性生物材料研究和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)。組織工程技術(shù)優(yōu)勢明顯與材料科學細胞技術(shù)融合發(fā)展在人體組織的修復復制中如果說細胞技術(shù)提供內(nèi)容再生材料提供支架，那么組織工程即涵蓋了內(nèi)容與支架及其結(jié)合制造的過程。圖表0干細胞在骨組織工程中的應用組織工程融合細胞與材料增材制造技術(shù)數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院以臍帶間充質(zhì)干細胞在骨組織工程中的應用為例理想的支架材料快速成型的增材制造技術(shù)干細胞分離培養(yǎng)與順利成骨分化三者缺一不可。而3D生物打印技術(shù)作為增材制造代表技術(shù)突破了微米級精確調(diào)控內(nèi)部實現(xiàn)個體化支架打造的難題是組織工程依賴的重要途徑為生物組織工程帶來巨大希望。生物3D打印技術(shù)是下一代臨床組織構(gòu)建的主要技術(shù)路徑傳統(tǒng)的制造方式被稱為減材制造，3D打印技術(shù)TreinonPriig，3P)稱為增材制造技術(shù)iiencrig,，起源于19世紀末美國的照相雕塑和地貌成形技術(shù)，直到上世紀80年代末由麻省理工學院開發(fā)才有了雛形，根據(jù)計算機輔助設計)或斷層掃描T設計三維立體數(shù)字模型，在電腦程序控制下，采用“分層打印逐層疊加的方式通過金屬高分子黏液等可黏合材料的堆積快速而精確地制造具有特殊外型或復雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。3D打印技術(shù)在機械制造、航空航天、建筑工程醫(yī)學工程及珠寶飾品等領域已得到廣泛應用。3D生物打印是3D打印技術(shù)在醫(yī)療生物領域的具體應用，它是一種平臺性的共性關(guān)鍵技術(shù)是醫(yī)學材料科學機械工程學生物學等多學科融合基礎上發(fā)展出來的一種新型再生醫(yī)學工程技術(shù)。自21世紀初第一臺生物打印機開發(fā)以來，生物打印已經(jīng)應用到生產(chǎn)病理模型藥物篩選組織設計軟硬組織和器官再造等。生物3D打印技術(shù)所具有的快速性準確性及擅長制作復雜形狀實體的特性使它在醫(yī)學領域有著廣泛的應用前景，它的最終目標是制造出具備生物功能的人造組織或器官。3D生物打印是在傳統(tǒng)組織構(gòu)建方法上的顯著革新自體異體移植均存在手術(shù)風險高、移植組織來源有限的劣勢。以器官移植為例，全球每年大概有200萬人需要器官移植,全球平均器官供需比為1∶2030中國每年約有30萬患者因器官功能衰竭需要器官移植但每年器官移植手術(shù)僅為1萬余例器官移植存在供需的極度不平衡而生物3D打印為組織的缺損器官的供應提供了另一種可能是下一代臨床組織構(gòu)建的主要技術(shù)路徑之一。3D生物打印主要分為噴墨生物打印、擠壓生物打印和激光輔助生物打印三大類，基本流程包括結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)采集、3D模型設計、細胞及生物材料選擇、組織結(jié)構(gòu)打印及體外培養(yǎng)功能測試等環(huán)節(jié)應用方向為研究或臨床。生物3D打印技術(shù)醫(yī)療應用領域廣，市場增量空間大市場規(guī)模方面202年10月，rTh預計2025年后生物3D打印將保持快速增長趨勢到2031年生物3D打印領域的市場規(guī)模預計將達到近30億美元。圖表3生物D打印市場規(guī)模數(shù)據(jù)來源aTch同時生物3D打印產(chǎn)品由于應用領域涉及骨科、口腔、心血管、組織移植其市場規(guī)模也與上述領域的擴張高度相關(guān)而上述領域均為千億級賽道空間巨大以骨科植入物為例據(jù)貝哲斯咨詢發(fā)布的骨科植入物市場調(diào)研報告全球和中國骨科植入物市場規(guī)模在2022年分別達到341.99億人民幣與95768億人民幣未來5年的復合增長率約1下游應用領域廣闊的3D生物打印的市場規(guī)模還有望裂變式增長。圖表44-23我國骨修復材料行業(yè)市場規(guī)模（億元）數(shù)據(jù)來源：奧精醫(yī)療招股書行業(yè)痛點與生物3D打印技術(shù)優(yōu)勢雖然市場空間廣闊但現(xiàn)有的組織再生產(chǎn)品存在五大行業(yè)痛點一是原材料的安全性，尤其是動物源的材料大多在免疫原性病毒清除上難以控制二是由于人體組織缺損的形態(tài)復雜產(chǎn)品的適配性不強增加了植入操作的難度三是性能上組織誘導再生性能差四是大量的制造過程周期長工藝復雜同時需要大量的手動操作造成良品率低制造成本高五是組織工程產(chǎn)品涉及到交叉學科的技術(shù)融合以及大量的安全有效性需要長期的測試驗證開發(fā)風險高。上述痛點的解決路徑需要通過工藝穩(wěn)定的材料基于數(shù)字化和工業(yè)化的流程定制化離散化匹配式的制造方式以及基于仿生的三維結(jié)構(gòu)設計模擬微環(huán)境特性來實現(xiàn)更好的組織誘導而生物3D打印無疑是實現(xiàn)該路徑的最佳載體。生物3D打印相較于傳統(tǒng)制造具有突出的優(yōu)勢。在生物活性和個性化治療方面，3D生物打印可以通過計算機控制，進行高通量細胞排列實現(xiàn)高精度高復雜性的仿生結(jié)構(gòu)制造同時在材料的運用上可以綜合多種不同類型的細胞核生物材料精準調(diào)控細胞的空間分布進而調(diào)節(jié)細胞與支架間的相互作用，促進細胞的最終形成功能活性組織構(gòu)建細胞所需的三維微環(huán)境。在個性化醫(yī)療方面?zhèn)鹘y(tǒng)精密加工制造由于成本等因素無法根據(jù)患者的個性化需求定制生產(chǎn)，且部分醫(yī)療器械需要醫(yī)生二次加工修剪。3D打印技術(shù)是由點到線、由面到體的制造方式能夠很好模仿骨骼的復雜結(jié)構(gòu)可以根據(jù)每位患者的不同情況定制生產(chǎn)個性化器械。圖表5生物D打印在生物活性、個性化治療等方面優(yōu)勢顯著數(shù)據(jù)來源：上海交通大學戴尅戎院士，《9年第二屆國際前沿技術(shù)與個性化醫(yī)療高峰論壇》此外對于企業(yè)而言3D生物打印還可顯著節(jié)約成本縮短制造周期3D生物打印技術(shù)無需模具，工藝流程短使新產(chǎn)品的研發(fā)與制造周期大幅縮短由于材料逐層疊加，使材料利用率達到90以上可以低成本小批量制作且不會因為定制生產(chǎn)而增加制造成本。圖表6生物D打印機結(jié)構(gòu)組成數(shù)據(jù)來源：中國組織工程學會基于3D打印快速凝固的工藝特點，3D生物打印產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)精準的工藝，同時可以實現(xiàn)傳統(tǒng)工藝難以加工的蜂窩點陣螺旋等復雜空間結(jié)構(gòu)對于硬性高分子材料的打印而言可以保證較高的強度根據(jù)打印材料的不同可以使打印產(chǎn)品在保證性能的前提下，大幅減輕重量。骨科口腔中最早產(chǎn)業(yè)化打印尺寸為組織工程多材料聯(lián)合打印瓶頸3D生物打印最早被用于制作醫(yī)療模型和定制康復醫(yī)療器械等方面目前從醫(yī)療3D打印應用領域來看產(chǎn)品范圍覆蓋研究和治療兩大領域細分賽道涵蓋廣泛涉及骨科植入口腔修復體外模型術(shù)前規(guī)劃心血管外科組織工程支架組織移植器官頜面外科眼科神經(jīng)外科等從治療的角度看現(xiàn)階段市場中骨科植入物口腔植入、心臟血管支架等是3D打印技術(shù)最早進行產(chǎn)業(yè)化探索的醫(yī)療領域骨科中3D打印技術(shù)幾乎覆蓋了人體所有解剖區(qū)域是3D生物打印率先實現(xiàn)應用路徑明朗的賽道。直到最近的二十年研究人員才使用3D打印來制造用于再生醫(yī)學的生物細胞和結(jié)構(gòu)，隨著與再生材料和細胞技術(shù)的結(jié)合生物3D打印的結(jié)構(gòu)可以注入活細胞和營養(yǎng)物。圖表7組織工程支架材料優(yōu)缺點數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院但打印活細胞和諸如細胞外基蛋白類的軟生物材如膠原蛋白一直存在瓶頸由于細胞和組織柔軟而多汁意味著要在不塌陷的情況下進行3D打印難以實現(xiàn)，這導致在3D生物打印發(fā)展早期，打印通常僅限于較薄和很小的支架生物3D打印與細胞結(jié)合的難點之一即是攻克打印的尺寸限制并構(gòu)建細胞長期存活的微環(huán)境誘導血管長入，從而克服復雜和大尺寸組織再生的瓶頸。生物3D打印國內(nèi)外企業(yè)盤點國際差距日益縮小目前從生物3D打印領域企業(yè)發(fā)展的進程來看總體海外企業(yè)呈現(xiàn)領優(yōu)勢根據(jù)不完全統(tǒng)計，目前美國生物3D打印賽道共有133家實體服務商，其中47家是硬件（生物打印機制造商，41家是材料（生物墨水供應商，59家服務提供商包括大學生物打印實驗室國際頭部企業(yè)包括3Dms和kpl等。2022年6月3Dio宣布完成全球首例3D生物打印耳朵移植在手術(shù)完成3個月后未見排異反應。這項移植手術(shù)采用3Dio為V級小耳癥患者設計的耳植入物riNo。此次移植手術(shù)中，3Dio首先對患者的小耳殘留物進行活檢，取出0.g軟骨以分離出軟骨細胞利用其專用細胞培養(yǎng)系統(tǒng)進行培養(yǎng)擴增將生物墨水oVvo與培育的軟骨細胞混合使用3D生物打印機Prnt將細胞打印成患者正常耳朵的形狀就形成了耳植入物rio最后借助rhlThnoy工藝將riNo固定在患者耳朵部位。圖表8生物D打印軟組織耳朵實現(xiàn)移植數(shù)據(jù)來源：3Dio龍頭公司3Dms搭建的生物3D打印實驗室可以利用旗下公司i的硬件生物材料和軟件組合來設計和構(gòu)建組織工程器官芯片研究藥物驗證生物材料開發(fā)和再生醫(yī)學的解決方案。3Dms生產(chǎn)了超過200百萬個醫(yī)療設備系列組件和14萬個特定于患者的手術(shù)病例目前3Dms拆分出生物D打印子公司mci，專注于開發(fā)由水凝膠和人體細胞制成的血管化器官模型。kl公司的3ioor生物打印機可以使用空氣或?qū)ψ⑸淦鞯臋C械壓力來處理開源生物材料，這可以制造支架來創(chuàng)建組織Y可重復性低至1m。該系統(tǒng)使用模塊化組件，例如滅菌加熱和冷卻筒具有標準針尖尺寸的標準LrLk注射器和易于使用的365nm紫外線固化頭。同樣使用模塊化技術(shù)的國內(nèi)代表公司諾普再生擁有自主研發(fā)的PS生物3D打印技術(shù)平臺采用模塊化高精度多工藝多材料整合打印技術(shù)可兼容廣泛的生物打印材料及細胞生物墨水并通過計算機仿生設計實現(xiàn)精準微納制造有效構(gòu)建利于細胞長期生存和增殖的微環(huán)境可實現(xiàn)從二維簡單組織結(jié)構(gòu)到復雜結(jié)構(gòu)的再生與功能重建諾普再生通過該項核心技術(shù)，圍繞人體硬組織修復軟組織修復兩大領域進行產(chǎn)品布局，首先在骨修復皮膚修復的臨床難題上提供再生醫(yī)學的新解決方案并有望在廣闊的新應用場景下持續(xù)突破。圖表9組織工程領域以及生物D打印賽道部分企業(yè)名單數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院生物3D打印高精尖的技術(shù)屬性非常依賴高?？茖W研究大部的企業(yè)團隊均是從高校科研團隊轉(zhuǎn)化而來并且擁有復合的學術(shù)背景以適應組織工程多領域交叉的學科屬性?，F(xiàn)階段生物3D打印已經(jīng)從學術(shù)研究邁向了商業(yè)化目前在這片藍海市場中雖然有上百家企業(yè)入局但其中大多數(shù)企業(yè)的體量仍很小，隨著國內(nèi)生物3D打印近年來的發(fā)展，國內(nèi)企業(yè)正在逐步壯大國內(nèi)外的技術(shù)差距正在進一步縮小這是一個充滿活力的領域，也是可以打印出未來臨床治療新藍圖的全新技術(shù)路徑。?本章小結(jié)：從細胞技術(shù)再生材料組織工程角度看除再生材料在醫(yī)美領域?qū)崿F(xiàn)開拓以外再生醫(yī)學行業(yè)技術(shù)在其他領域的應用均處于行業(yè)發(fā)展的早期。干細胞技術(shù)目前重點在于研究階段的里程碑式突破下一階段特別是單獨成藥的產(chǎn)品類別重點將在于包括生產(chǎn)工藝質(zhì)量研究等再生材料目前已經(jīng)打開了商業(yè)化的第一扇窗戶窗戶外不斷增長的市場容量將吸引行業(yè)從業(yè)者加速對材料屬性的深度開發(fā)多材料聯(lián)合開發(fā)并將商業(yè)化拓展到更多領域；組織工程領域，以生物3D打印為例行業(yè)作為高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)其發(fā)展迭代過程將呈現(xiàn)螺旋式周期性上升形態(tài)與細胞技術(shù)的革新再生材料的臨床應用發(fā)展相輔相成在基礎科學的突破下已經(jīng)進入大量的臨床突破階段未來再生醫(yī)學行業(yè)的技術(shù)發(fā)展將不斷推動醫(yī)療行業(yè)為治療手段帶來顛覆式革新但同時顛覆并不代表傳統(tǒng)被替代而是傳統(tǒng)技術(shù)跟新技術(shù)的協(xié)同發(fā)展融合發(fā)展路徑作為新興的行業(yè)仍需要依賴與傳統(tǒng)技術(shù)領域上下游的共同合作。在細胞技術(shù)領域特別是分化調(diào)控以及細胞發(fā)育學方向的基礎理論突破將成為細胞技術(shù)和組織工程技術(shù)發(fā)展到一個更高維度層級的重要引擎之一可以為再生醫(yī)學行業(yè)創(chuàng)造出更多的應用，包括多細胞類器官含有再生材料的組織。再生材料行業(yè)通過在重組膠原蛋白絲素蛋白聚乳酸等材料上不斷創(chuàng)新研究開發(fā)全創(chuàng)新材料配方和制造工藝將推動中國成為新一輪材料技術(shù)領跑者。再生材料目前在國內(nèi)的應用領域整體來看在骨科醫(yī)美皮膚修復等方向較成熟，細分領域涵蓋骨骼修復口腔骨