生物藥物制劑技術(shù)完整版ppt課件全冊電子教案

《生物藥物制劑技術(shù)》

完整版PPT課件主編孔慶新、李思陽。副主編王敬偉、原嫄、劉洋、劉黎紅。編者（以姓氏筆畫為序）王建祥、王敬偉、孔慶新、東方、劉洋、

劉黎紅、劉秀娟、孫穎、李思陽、沈妍彥、

張二飛、原嫄、錢俊、徐漢元。編委項目一生物藥物制劑基礎(chǔ)知識

教學(xué)目標(biāo)＊理解生物藥物的相關(guān)概念，了解生物藥物的發(fā)展史。＊掌握生物藥物的分類依據(jù)，了解每種分類方法的內(nèi)容。＊掌握生物藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的種類和目的。＊了解制定生物藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的目的。＊理解指導(dǎo)原則的研究內(nèi)容。＊掌握生物藥物穩(wěn)定性研究條件的內(nèi)容，掌握生物制品的檢驗項目。＊了解制定生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則的目的，理解研發(fā)和評價的基本原則。＊了解藥學(xué)研究和評價，理解臨床研究和評價。藥物藥物指能影響人體的生理、生化和病理過程，并起到預(yù)防、診斷、治療疾病的物質(zhì)。藥品用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

一、基本概念藥物與藥品：劑型與制劑：藥物劑型是指為適應(yīng)預(yù)防、治療和診斷的需要，根據(jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的及給藥途徑，將原料藥加工成符合用藥目的的給藥形式，簡稱劑型。藥物制劑是根據(jù)國家藥典或藥政管理部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，為適應(yīng)預(yù)防、治療和診斷的需要而制備的不同給藥形式的具體品種，簡稱制劑。生物技術(shù)又稱生物工程，它是利用生物體（包括微生物、動物、植物細(xì)胞等）及其組分的特性與功能，采用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)手段生產(chǎn)出具有價值的產(chǎn)物或有益進(jìn)程的綜合性技術(shù)體系。生物技術(shù)與生物藥物：生物藥物是指運用微生物學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的研究成果，綜合物理學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)和藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法，利用生物體及其組分制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的藥物。生物藥物制劑技術(shù)：生物藥物制劑技術(shù)是綜合生物化學(xué)、免疫學(xué)、工程學(xué)、藥劑學(xué)、藥物制劑學(xué)等科學(xué)的原理和方法將生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等經(jīng)過生物技術(shù)和制劑技術(shù)制成生物藥物，并研究其制劑的處方設(shè)計、基本理論、制備工藝、質(zhì)量控制及合理應(yīng)用的綜合性和應(yīng)用性科學(xué)

二、生物藥物發(fā)展歷程

傳統(tǒng)生物藥物時期傳統(tǒng)生物藥物主要由生物體的某些天然活性物質(zhì)加工而成。這一時期由遠(yuǎn)古持續(xù)到20世紀(jì)中葉葛洪《肘后良方》記載用海藻治療癭病。孫思邈首先使用含有豐富維生素A的羊肝治療夜盲癥等。荷蘭微生物學(xué)家安東·列文虎克1681年使用顯微鏡發(fā)現(xiàn)了微生物，19世紀(jì)末到20世紀(jì)30年代，利用微生物發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)了乳酸、乙醇、丙酮、檸檬酸等藥物。近代生物藥物時期這一時期可分為臟器制藥與微生物制藥時期和生化制藥工業(yè)時期。1921年，弗雷德里克·班廷與約翰·麥克勞德合作成功得到了動物胰島素。1928年，英國人亞歷山大·弗萊明首次發(fā)現(xiàn)了青霉素。1941年前后英國牛津大學(xué)病理學(xué)家霍華德·弗洛里與生物化學(xué)家錢恩對青霉素進(jìn)行了分離與純化。60年代后，生物藥物進(jìn)入生化制藥工業(yè)時期，生物分離工程技術(shù)與設(shè)備得到廣泛應(yīng)用。現(xiàn)代生物藥物時期1953年詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同提出了DNA的雙螺旋空間結(jié)構(gòu)，使生物科學(xué)從細(xì)胞水平跨入分子水平，并誕生了分子生物學(xué)這門新興科學(xué)。利用新型發(fā)酵工程、細(xì)胞工程、酶工程、基因工程、抗體工程技術(shù)，生物藥物步入了飛速發(fā)展的快車道。人體組織來源來源于人體組織，如血液制品、人發(fā)、胎盤等優(yōu)點：人體組織來源的藥物的排斥反應(yīng)小，安全系數(shù)高。而且療效可靠、效價高、穩(wěn)定性好。缺點：供體來源有限，維護(hù)成本大，對采集對象身體條件要求高等缺點

生物藥物分類（一）按照藥物來源分類動物組織來源動物組織來源，可以是動物的全體﹑器官或組織優(yōu)點：動物數(shù)量豐富、種類多樣、價格低廉缺點：一定的局限性，特別是組織相容性問題，如動物來源的蛋白質(zhì)注射劑可能會產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。植物組織來源中藥材和天然藥物的主要來源特點：種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣，既有小分子成分，也有大分子物質(zhì)缺點：供體來源有限，維護(hù)成本大，對采集對象身體條件要求高等缺點微生物來源主要來自微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌等）發(fā)酵產(chǎn)生的具有藥理活性的物質(zhì)特點：種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣，既有小分子成分，也有大分子物質(zhì)缺點：供體來源有限，維護(hù)成本大，對采集對象身體條件要求高等缺點海洋生物來源主要來自微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌等）發(fā)酵產(chǎn)生的具有藥理活性的物質(zhì)特點：隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的進(jìn)步，海洋生物藥物進(jìn)入了迅猛發(fā)展時期，已有超過五千種新的海洋藥物被發(fā)現(xiàn)缺點：海洋生物藥物面臨著生物資源減少、活性成分含量低、生產(chǎn)成本高等問題化學(xué)合成及半合成來源用化學(xué)合成及半合成的方法可以生產(chǎn)氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物等小分子生物藥物，并通過結(jié)構(gòu)改造和修飾提高藥物療效，增加藥物穩(wěn)定性，降低毒性。氨基酸及其衍生物類人體必須的營養(yǎng)成分，與生理功能有著緊密聯(lián)系治療多種疾病多肽和蛋白質(zhì)類酶與輔酶類核酸及其降解物和衍生物類糖類、脂類（二）按照藥物的化學(xué)本質(zhì)分類預(yù)防藥物治療藥物診斷藥物其他用途（三）按照生理功能與用途分類1.按照藥品物理形態(tài)分類固體劑型：固體劑型類制劑約占所有制劑的70%半固體劑型：以皮膚和粘膜為給藥途徑，發(fā)揮局部治療作用液體劑型：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的藥劑氣體制劑

（四）按照藥物的劑型分類2.按照給藥途徑分類胃腸道給藥途徑非胃腸道給藥途徑注射途徑劑型粘膜途徑劑型皮膚途徑劑型呼吸道途徑劑型3.按照分散系統(tǒng)分類溶液型、膠體溶液型、乳劑型、氣體分散型、微粒分散型、固體分散型4.按照作用時間分類速釋型、普通型、緩控釋型制劑（五）生物藥物制劑技術(shù)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范1.生物藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中國藥典部頒和局頒標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)2.生物藥物質(zhì)量管理規(guī)范藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）其他有關(guān)生物藥物質(zhì)量的管理規(guī)范一、樣品研究樣品原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液，對因不能連續(xù)操作而需保存一定時間的中間產(chǎn)物也應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)至少為三批，具有代表性，批量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要

穩(wěn)定性研究影響因素二、條件1、溫度長期穩(wěn)定性研究的溫度條件應(yīng)與實際保存條件相一致；強制條件試驗中的溫度應(yīng)達(dá)到可以觀察到樣品發(fā)生降解并超出質(zhì)量，加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長期與強制條件試驗之間，通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離于實際保存條件的情況。2、濕度如能證明包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略，否則需要開展相關(guān)研究3、反復(fù)凍融對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。4、其他光照、振動和氧化等條件的研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯存條件和研究目的進(jìn)行設(shè)計液體制劑在穩(wěn)定性研究考慮產(chǎn)品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。三、項目1、生物學(xué)活性生物學(xué)活性用效價來表示，是通過與參考品的比較而獲得的活性單位研究中使用的參考品應(yīng)該是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的物質(zhì)2、純度采用多種原理的純度檢測方法進(jìn)行綜合的評估。降解產(chǎn)物的限度根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結(jié)果的總體情況來制定3、其他含量、外觀(顏色和澄清度，注射用無菌粉末的顏色、質(zhì)地和復(fù)溶時間)、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查等四、時間長期穩(wěn)定性研究應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根據(jù)長期穩(wěn)定性研究結(jié)果設(shè)定。強制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察到產(chǎn)品不合格。申報臨床試驗階段的穩(wěn)定性研究，應(yīng)可以說明產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性情況。申報生產(chǎn)上市時，穩(wěn)定性研究應(yīng)為貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據(jù)。五、運輸穩(wěn)定性研究生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，對產(chǎn)品（包括原液和成品）的運輸過程應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性模擬驗證研究六、結(jié)果的分析通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的保存條件和有效期（保存期）生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則

一、簡介

為規(guī)范生物類似藥的研發(fā)與評價，推動生物醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展，制定本指導(dǎo)原則。生物類似藥的研發(fā)與評價應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則，并應(yīng)符合國家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求1、本指導(dǎo)原則所述生物類似藥是指：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。2、指導(dǎo)原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物類似藥研發(fā)時應(yīng)慎重考慮。二、定義及適用范圍三、參照藥義：已獲批準(zhǔn)注冊的，在生物類似藥研發(fā)過程中與之進(jìn)行比對試驗研究用的產(chǎn)品，包括生產(chǎn)用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品。選擇:盡可能使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。對不能在國內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑。臨床比對試驗研究用的參照藥，應(yīng)在我國批準(zhǔn)注冊。

四、研發(fā)和評價的基本原則對比原則逐步遞進(jìn)原則一致性原則相似性評價原則五、藥學(xué)研究和評價一般考慮工藝研究分析方法特性分析質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定性研究藥學(xué)研究相似性的評價、其他研究特性分析1、理化特性采用適宜的分析方法確定一級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)（二級/三級/四級）以及其他理化特性2、分析方法對具有多重生物活性的，其關(guān)鍵活性應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行比對試驗研究，并設(shè)定相似性的評判標(biāo)準(zhǔn)；對相似性的評判，應(yīng)根據(jù)各種活性與臨床效果相關(guān)的程度確定評判相似性的權(quán)重。3、純度和雜質(zhì)對純度的測定，應(yīng)從產(chǎn)品的疏水性、電荷和分子大小變異體及包括糖基化在內(nèi)的各類翻譯后修飾等方面，對雜質(zhì)的比對試驗研究，應(yīng)從工藝的差異、宿主細(xì)胞的不同等方面，考慮適宜的方法進(jìn)行。4、免疫學(xué)特性對具有免疫學(xué)特性的產(chǎn)品的比對試驗研究應(yīng)盡可能采用與參照藥相似原理的技術(shù)和方法。其他研究1、宿主細(xì)胞2、制劑處方3、規(guī)格4、內(nèi)包裝材料六、非臨床研究和評價一般考慮藥效動力學(xué)藥代動力學(xué)免疫原性重復(fù)給藥毒性試驗其他毒性試驗非臨床研究相似性的評價七、臨床研究和評價1、一般考慮臨床比對試驗研究通常從藥代和/或藥效比對試驗研究開始，根據(jù)相似性評價的需要考慮后續(xù)安全有效性比對試驗研究臨床試驗用藥物應(yīng)使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品對前期比對試驗研究顯示存在不確定性的，則應(yīng)當(dāng)開展進(jìn)一步臨床安全有效性比對試驗研究。2、臨床藥理學(xué)對藥代和藥效特征差異的比對試驗研究，應(yīng)選擇最敏感的人群、參數(shù)、劑量、給藥途徑、檢測方法進(jìn)行設(shè)計，并對所需樣本量進(jìn)行論證應(yīng)預(yù)先設(shè)定相似性評判標(biāo)準(zhǔn)，并論證其合理性（1）藥代動力學(xué)對于半衰期短和免疫原性低的產(chǎn)品，采用交叉設(shè)計以減少個體間的變異性；對于較長半衰期或可能形成抗藥抗體的蛋白類產(chǎn)品，采用平行組設(shè)計，并考慮組間的均衡。單次給藥的藥代比對試驗研究無法評判相似性，或藥代呈劑量或時間依賴性，并可導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)濃度顯著高于根據(jù)單次給藥數(shù)據(jù)預(yù)測的濃度的，進(jìn)行額外的多次給藥藥代比對試驗研究（2）藥效動力學(xué)藥效比對試驗研究應(yīng)選擇最易于檢測出差異的敏感人群和量效曲線中最陡峭部分的劑量進(jìn)行，通常可在PK/PD研究中考察對藥效指標(biāo)，應(yīng)盡可能選擇有明確的量效關(guān)系，且與藥物作用機(jī)制和臨床終點相關(guān)的指標(biāo)，并能敏感地檢測出候選藥和參照藥之間具有臨床意義的差異（3）藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)PK/PD比對試驗研究結(jié)果用于臨床相似性評判的，所選擇的藥代參數(shù)和藥效指標(biāo)應(yīng)與臨床相關(guān)，應(yīng)至少有一種藥效指標(biāo)可以用作臨床療效的評判，且對劑量/暴露量與該藥效指標(biāo)的關(guān)系已有充分了解3、有效性遵循隨機(jī)、雙盲的原則進(jìn)行比對試驗研究。樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計學(xué)要求。劑量可選擇參照藥劑量范圍內(nèi)的一個劑量進(jìn)行臨床有效性比對試驗研究通常采用等效性設(shè)計，應(yīng)慎重選擇非劣效性設(shè)計，并設(shè)定合理的界值。4、安全性安全性比對試驗研究應(yīng)在藥代、藥效和/或有效性比對試驗研究中進(jìn)行，必要時應(yīng)對特定的風(fēng)險設(shè)計針對性的安全性進(jìn)行比對試驗研究。5、免疫原性根據(jù)非臨床免疫原性比對試驗研究結(jié)果設(shè)計開展必要的臨床免疫原性比對試驗研究臨床免疫原性比對試驗研究通常在藥代、藥效和/或有效性比對試驗研究中進(jìn)行。應(yīng)選擇測定免疫應(yīng)答差異最敏感的適應(yīng)癥人群和相應(yīng)的治療方案進(jìn)行比對試驗研究免疫原性比對試驗研究還應(yīng)考慮對工藝相關(guān)雜質(zhì)抗體的檢測，必要時也應(yīng)開展相應(yīng)的比對試驗研究6、適應(yīng)癥外推對比對試驗研究證實臨床相似的，可以考慮外推至參照藥的其他適應(yīng)癥。對外推的適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)是臨床相關(guān)的病理機(jī)制和/或有關(guān)受體相同，且作用機(jī)理以及靶點相同的；臨床比對試驗中，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對外推適應(yīng)癥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的評估。6、適應(yīng)癥外推對比對試驗研究證實臨床相似的，可以考慮外推至參照藥的其他適應(yīng)癥。對外推的適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)是臨床相關(guān)的病理機(jī)制和/或有關(guān)受體相同，且作用機(jī)理以及靶點相同的；臨床比對試驗中，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對外推適應(yīng)癥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的評估。八、說明書符合國家相關(guān)規(guī)定的要求，原則上內(nèi)容應(yīng)與參照藥相同，包括適應(yīng)癥、用法用量、安全性信息等。當(dāng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥少于參照藥時，可省略相關(guān)信息。說明書中應(yīng)描述候選藥所開展的臨床試驗的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

九、藥物警戒應(yīng)提供安全性說明和上市后風(fēng)險管理計劃/藥物警戒計劃，按照國家相關(guān)規(guī)定開展上市后的評價，包括安全性和免疫原性評價《生物藥物制劑技術(shù)》編委主編孔慶新、李思陽。副主編王敬偉、原嫄、劉洋、劉黎紅。編者（以姓氏筆畫為序）王建祥、王敬偉、孔慶新、東方、劉洋、

劉黎紅、劉秀娟、孫穎、李思陽、沈妍彥、

張二飛、原嫄、錢俊、徐漢元。項目二生物藥物制劑制備工藝流程及穩(wěn)定性

教學(xué)目標(biāo)＊

掌握生物藥物制劑制備的工藝流程。＊熟悉微生物、細(xì)胞、病毒培養(yǎng)的方法。＊熟悉生物活性物質(zhì)提取、分離與純化的常見方法。＊了解生物藥物制劑不穩(wěn)定的因素及解決辦法。＊了解生物藥物制劑穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及檢測項目。生物藥物制備工藝流程：生物藥物有效成（目的物）的富集取提與分離純化藥物制劑生產(chǎn)1.菌種的選育一、生物藥物有效成分的富集（一）微生物的富集從自然界分離篩選；從菌種保藏機(jī)構(gòu)獲得；生產(chǎn)過程中已有菌種中篩選發(fā)生正突變的優(yōu)良菌種。獲得優(yōu)良菌種的方法：1.菌種的選育一、生物藥物有效成分的富集（一）微生物的富集自然選育誘變育種雜交育種基因工程育種菌種選育的方法：2.種子的制備一、生物藥物有效成分的富集（一）微生物的富集原始種子批主種子批工作種子批（1）三級種子批的建立2.種子的制備一、生物藥物有效成分的富集（一）微生物的富集（2）種子擴(kuò)大培養(yǎng)3.發(fā)酵培養(yǎng)一、生物藥物有效成分的富集（一）微生物的富集原料的溶解及定容培養(yǎng)基的滅菌和保存（1）培養(yǎng)基的配制與滅菌（2）接種及培養(yǎng)4.收獲1.細(xì)胞培養(yǎng)的類型一、生物藥物有效成分的富集（二）細(xì)胞的富集貼壁培養(yǎng)懸浮培養(yǎng)（1）根據(jù)細(xì)胞的生長方式原代培養(yǎng)傳代培養(yǎng)（2）根據(jù)培養(yǎng)細(xì)胞的類型2.細(xì)胞的大規(guī)模培養(yǎng)一、生物藥物有效成分的富集（二）細(xì)胞的富集原始細(xì)胞庫主細(xì)胞庫工作細(xì)胞庫（1）三級細(xì)胞庫的建立2.細(xì)胞的大規(guī)模培養(yǎng)一、生物藥物有效成分的富集（二）細(xì)胞的富集懸浮培養(yǎng)轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)微載體培養(yǎng)（1）細(xì)胞的大規(guī)模培養(yǎng)1.動物接種培養(yǎng)一、生物藥物有效成分的富集（三）病毒的富集2.雞胚接種培養(yǎng)3.病毒的細(xì)胞培養(yǎng)（一）提取二、提取與分離純化用酸、堿、鹽水溶液提取用表面活性劑提取有機(jī)溶劑提取固-液提取液-液提取提取的方法：1.分離純化方法的設(shè)計二、提取與分離純化（二）分離純化目的物的生產(chǎn)數(shù)量及生產(chǎn)質(zhì)量要求目的物的特性以及與其所在的待分離體系的理化性質(zhì)的差異比較同類（相似）目的物分離純化的工藝進(jìn)行設(shè)計方案的可行性分析2.分離純化的方法二、提取與分離純化（二）分離純化細(xì)胞破碎沉淀法離心過濾層析藥物制劑生產(chǎn)的核心就是藥物制劑的處方和工藝。處方闡釋藥物制劑中的成分、比例及用量；工藝闡釋如何制備成劑型。三、藥物制劑生產(chǎn)注射劑吸入制劑新劑型如包合物、納米乳、脂質(zhì)體、微囊、微球生物藥物制劑穩(wěn)定性生物藥物制劑的穩(wěn)定性：

是指生物藥物制劑在生產(chǎn)、儲存、使用期間保持其穩(wěn)定的程度。化學(xué)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性生物學(xué)及微生物穩(wěn)定性是設(shè)定產(chǎn)品有效期的依據(jù)；判斷產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料的選擇是否合理；制訂產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義：（一）處方因素一、生物藥物制劑不穩(wěn)定性因素及解決辦法pH值離子強度溶劑表面活性劑和賦形劑（二）環(huán)境因素一、生物藥物制劑不穩(wěn)定性因素及解決辦法溫度光線金屬離子空氣濕度與水分包裝材料微生物（一）生物藥物制劑穩(wěn)定性研究的內(nèi)容二、生物藥物制劑穩(wěn)定性研究長期穩(wěn)定性研究加速穩(wěn)定性研究強制條件試驗（二）生物藥物制劑穩(wěn)定性研究的檢測項目二、生物藥物制劑穩(wěn)定性研究生物學(xué)活性純度其他：含量、外觀、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查（三）生物藥物制劑穩(wěn)定性研究的測定要求二、生物藥物制劑穩(wěn)定性研究測定對象測定時間測定條件：溫度、濕度、反復(fù)凍融、其他運輸穩(wěn)定性研究《生物藥物制劑技術(shù)》編委主編孔慶新、李思陽。副主編王敬偉、原嫄、劉洋、劉黎紅。編者（以姓氏筆畫為序）王建祥、王敬偉、孔慶新、東方、劉洋、

劉黎紅、劉秀娟、孫穎、李思陽、沈妍彥、

張二飛、原嫄、錢俊、徐漢元。項目三生物藥物制劑車間布局

教學(xué)目標(biāo)掌握藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）對車間的要求。＊

掌握各類制劑車間及其工藝流程的設(shè)計要求，熟悉各種劑型的生產(chǎn)流程圖。＊

了解制劑車間工藝對各專業(yè)的要求以及與之關(guān)系；了解制劑車間的土建要求。＊

掌握制劑車間廠址選擇依據(jù)。＊

掌握制劑車間布置設(shè)計要求。＊

能夠根據(jù)要求對現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝提出改進(jìn)方法或者根據(jù)劑型和實際生產(chǎn)的要求進(jìn)行工藝流程設(shè)計。制劑廠址的選擇與總體布局特點：

2023/1/11P127-86高素質(zhì)整體性政策性綜合性制劑廠址的選擇與總體布局（一）廠址的選擇應(yīng)考慮的問題2023/1/11P127-87廠址政策法規(guī)其他因素環(huán)境供水能源交通自然環(huán)保規(guī)劃協(xié)作其他A．環(huán)境：含塵濃度及微生物量，大氣條件好、污染少、避開鬧市；B．供水：靠近水量充沛、水質(zhì)良好的水源；C．能源：動力和蒸汽來源充足；D．交通運輸：交通發(fā)達(dá)的市郊；E．自然條件：考慮氣象、水文、地質(zhì)、地形等因素；F．環(huán)保：三廢及噪聲易處理；G．符合在建城市近、遠(yuǎn)發(fā)展規(guī)劃；H．協(xié)作條件：選儲運、機(jī)修、公用工程有良好協(xié)作條件的地區(qū)；I．其他：采礦、文物保護(hù)地、地面耐力在1kg/cm2以下，對機(jī)場、電臺有影響不易選制劑廠址的選擇與總體布局（二）工廠的組成2023/1/11P127-88輔助區(qū)行政區(qū)生產(chǎn)區(qū)生活區(qū)工廠1、主要生產(chǎn)車間（原料車間、制劑車間）2、輔助車間（機(jī)修、儀表等）3、倉庫（原料庫、輔料庫、包材庫、成品庫）4、動力（鍋爐房、空氣站、變電所）5、公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設(shè)施）6、環(huán)保設(shè)施（污水處理及綠化等）7、全廠性管理和生活設(shè)施（辦公樓、中心化驗、計量站、食堂、動物房）8、運輸及道路（車庫、道路）制劑廠址的選擇與總體布局（三）布置原則2023/1/11P127-891中心布置主要生產(chǎn)區(qū)，而將輔助車間布置在它的附近生產(chǎn)性質(zhì)相類似或工藝流程相聯(lián)系車間要靠近或集中布置23原料生產(chǎn)區(qū)布置在制劑生產(chǎn)區(qū)的下風(fēng)側(cè)；防止與其他產(chǎn)品的交叉污染行政、生活輔助區(qū)布置在廠前區(qū)，并處于全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)4制劑廠址的選擇與總體布局（三）布置原則2023/1/11P127-905車庫、倉庫等布置在鄰近生產(chǎn)區(qū)的貨運出入口，應(yīng)避免人、物流交叉。鍋爐房、水站、配電等嚴(yán)重空氣噪聲及電污染源布置在廠區(qū)主導(dǎo)風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。67動物房應(yīng)布置在僻靜處，并有專用的排污和空調(diào)設(shè)施。危險品庫應(yīng)設(shè)于安全位置，并有防凍、降溫、消防等措施，設(shè)專用倉庫，并有防盜措施。8制劑廠址的選擇與總體布局（三）布置原則2023/1/11P127-919工廠建筑群體的空間處理及綠化環(huán)境布置應(yīng)符合當(dāng)?shù)爻擎?zhèn)規(guī)劃要求?？紤]企業(yè)發(fā)展需要，留有余地。1011其他某藥廠總圖布置設(shè)計：1、辦公樓2、質(zhì)檢樓3、招待所4、原料車間5、原料車間6、原料車間7、制劑車間8、倉庫9、停車場10、食堂2023/1/11P127-9212345671918891011121314151617物流主導(dǎo)風(fēng)向人流物流11、車庫12、鍋爐房13、冷凍站14、配電站15、機(jī)修車間16、水站17、動物房18、制劑車間19、制劑車間潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計1、潔凈室的特點、分類及作用原理

潔凈室是空氣的潔凈度達(dá)到一定級別的可供人活動的空間，其功能是能控制微粒的污染2023/1/11P127-93潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計1、潔凈室的特點、分類及作用原理（1）特點：能控制微粒的污染是一個多功能的綜合整體（多專業(yè)、多參數(shù)）通過從設(shè)計到管理的全過程來體現(xiàn)其質(zhì)量2023/1/11P127-94潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計1、潔凈室的特點、分類及作用原理（2）潔凈室的分類和作用原理2023/1/11P127-95●工業(yè)潔凈室：以無生命微粒的控制為對象。其內(nèi)部一般保持正壓。它適用于精密工業(yè)(精密軸承等)、電子工業(yè)(集成電路等)、宇航工業(yè)(高可靠性)、化學(xué)工業(yè)(高純度)、原子能T業(yè)(高純度、高精度、防污染)、印刷工業(yè)(版、油墨、防污染)和照相工業(yè)(膠片制版)等部門。●一般生物潔凈室：主要控制有生命微粒對工作對象的污染。同時其內(nèi)部材料要能經(jīng)受各種滅菌劑侵蝕，內(nèi)部一般保持正壓?？捎糜谥扑幑I(yè)(高純度、無菌制劑)、食品工業(yè)(防止變質(zhì)、生霉)、醫(yī)療設(shè)施（手術(shù)室、各種制劑室、調(diào)劑室)、動物實驗設(shè)施(無菌動物飼育)和研究實驗設(shè)施(理化、潔凈實驗室)等部門?！裆飳W(xué)安全潔凈室：主要控制工作對象的有生命微粒對外界和人的污染。內(nèi)部保持負(fù)壓。用于研究實驗設(shè)施(細(xì)菌學(xué)生物學(xué)潔凈實驗室)和生物工程(重組基因、疫苗制備)。潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計

區(qū)別：工業(yè)潔凈室和生物潔凈室都要應(yīng)用清除空氣中微粒的原理，略微不同的是，對于附著于表面上的微粒工業(yè)潔凈室——擦凈生物潔凈室——表面消毒2023/1/11P127-96潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計2023/1/11P127-97潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計2023/1/11P127-98風(fēng)機(jī)高效過濾器回風(fēng)夾層風(fēng)道垂直層流水平層流回風(fēng)口潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計2、空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計參數(shù)（1）換氣次數(shù)潔凈級別標(biāo)準(zhǔn)換氣次數(shù)實際操作換氣次數(shù)A級出風(fēng)口風(fēng)速0.45m/s不作要求B級25次/h36～50次/hC級20次/h25～30次/hD級12次/h15～18次/h2023/1/11P127-99潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計2、空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計參數(shù)（2）溫度與濕度

潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝相適應(yīng)，并滿足人體舒適的要求。潔凈級別溫濕度要求A級、B級20～24℃RH45％－60％C級、D級18～26℃RH45％－65％一般區(qū)----2023/1/11P127-100潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計2、空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計參數(shù)（3）潔凈室壓力不同潔凈度級別的房間之間需維持5Pa的壓差，潔凈區(qū)與室外的靜壓差10Pa，潔凈級別高的房間一般呈正壓室內(nèi)粉塵大的潔凈室及青霉素類等特殊藥物，既需維持房間的正壓以防止室外空氣的污染，同時又要防止其污染其他房間，故該室相對于鄰室又需維持相對負(fù)壓2023/1/11P127-101潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計2、空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計參數(shù)（4）噪音動態(tài)：75dBA；靜態(tài)：60dBA2023/1/11P127-102潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計2、空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計參數(shù)（5）新風(fēng)量新鮮空氣補償室內(nèi)排風(fēng)和保持正壓值，所需的新鮮空氣量：非單向流潔凈室：總送風(fēng)量的10%-30%

單向流潔凈室：總送風(fēng)量的2%-4%

保證室內(nèi)每人每小時的新鮮空氣量不小于40m32023/1/11P127-103潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計3、空氣凈化措施2023/1/11P127-104

空氣過濾，控制從室外引入室內(nèi)的空氣潔凈1

組織氣流排污，特定形式和強度的氣流排除污染物2

提高室內(nèi)空氣靜壓，防止外界污染空氣侵入3潔凈廠房凈化系統(tǒng)設(shè)計4、空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計技術(shù)2023/1/11P127-105送風(fēng)方案：集中式、分散式凈化方案：全室凈化、局部凈化潔凈隧道土建設(shè)計1、工業(yè)廠房的基本組件（1）基礎(chǔ)：承受建筑物全部負(fù)荷（2）墻：承重及圍護(hù)構(gòu)件，有外墻和內(nèi)墻，潔凈區(qū)不宜采用內(nèi)墻承重（3）柱：是框架或排架結(jié)構(gòu)的主要承重構(gòu)件（4）樓板層：樓房建筑中水平方向的承重構(gòu)件生產(chǎn)車間≧1000kg/m2

庫房≧1500kg/m2

實驗室≧800kg/m2

辦公室≧800kg/m2

要求具有耐磨、保溫、防潮、防水的功能（5）樓梯：樓房建筑的垂直交通設(shè)施（6）屋頂：建筑物頂部的圍護(hù)和承重構(gòu)件（7）門窗：非承重構(gòu)件2023/1/11P127-106土建設(shè)計2、廠房相關(guān)的技術(shù)參數(shù)（1）跨度尺寸的確定——設(shè)備大小、車間內(nèi)部通道的寬度

當(dāng)房屋跨度≦18m時，采用擴(kuò)大模數(shù)3M的數(shù)列當(dāng)房屋跨度＞18m時，采用擴(kuò)大模數(shù)6M的數(shù)列當(dāng)工藝布置有明顯優(yōu)越性時，方可采用21m、27m、33m2023/1/11P127-107土建設(shè)計2、廠房相關(guān)的技術(shù)參數(shù)（2）柱距尺寸的確定：基本柱距為6m，當(dāng)采用磚混結(jié)構(gòu)時，可小于4m，如3.9m、3.6m、3.3m。2023/1/11P127-108土建設(shè)計2、廠房相關(guān)的技術(shù)參數(shù)（3）廠房高度：單層，常以柱頂標(biāo)高來衡量廠房高度，符合3M。平行多跨廠房中，在工藝有高低要求時當(dāng)高差值不大于1.2M時，不宜設(shè)置高度差室內(nèi)地面標(biāo)高應(yīng)高于室外地坪0.5～1.5m

生產(chǎn)車間層高為2.8～3.5m

技術(shù)夾層1.2～2.2m

庫房層高4.5～6m2023/1/11P127-109土建設(shè)計3、廠房的層次工業(yè)廠房有單層、雙層或單層和多層結(jié)合的形式這幾種形式主要根據(jù)工藝流程的需要綜合考慮占地和工程造價而具體選用2023/1/11P127-110土建設(shè)計4、潔凈室內(nèi)裝修要求耐清洗、無孔隙裂縫、表面平整光滑，不得有顆粒性物質(zhì)脫落2023/1/11P127-111土建設(shè)計4、潔凈室內(nèi)裝修要求（1）樓板地面的主要特性和要求便于清洗、無易納垢的接頭、裂縫和開孔等，耐磨、耐腐蝕、防滑、抗透濕性好常用：無彈性飾面材、涂料、彈性飾面材2023/1/11P127-112土建設(shè)計4、潔凈室內(nèi)裝修要求（2）天棚和天棚飾面材料鋼筋混凝土平頂鋼骨架鋼絲網(wǎng)水泥平頂輕鋼龍骨紙面石膏板中密度貼塑板鋁合金龍骨玻璃棉裝飾天花板2023/1/11P127-113土建設(shè)計4、潔凈室內(nèi)裝修要求（3）墻面和墻體材料白瓷板墻面、油漆涂料墻面2023/1/11P127-114土建設(shè)計4、潔凈室內(nèi)裝修要求（4）門潔凈室的門要求平整、光滑、易清潔、選型簡單

鋼門、鋁合金門、鋼板門、蜂窩貼塑門2023/1/11P127-115土建設(shè)計4、潔凈室內(nèi)裝修要求（5）窗一般潔凈區(qū)的內(nèi)窗均屬固定窗，潔凈區(qū)的窗要求密閉性好，窗盡量采用大玻璃窗這樣既減少積灰點，還有利于清潔工作的進(jìn)行，潔凈區(qū)的窗臺宜做成斜形，或靠潔凈室側(cè)平

鋼窗、鋁合金窗2023/1/11P127-116土建設(shè)計4、潔凈室內(nèi)裝修要求（6）燈具及布置為了穩(wěn)定室內(nèi)氣流以及節(jié)約冷量，故都采用氣體放電的光源而不采用熱光源國外，潔凈車間的照度標(biāo)準(zhǔn)較高，約800-1000Lx。我國，潔凈廠房照度標(biāo)準(zhǔn)為300Lx，一般車間、輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化用室可低于300Lx，如為200Lx。2023/1/11P127-117土建設(shè)計A．照明燈：潔凈區(qū)內(nèi)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊。照明應(yīng)無影，均勻。燈具常用形式有嵌入式、吸頂式兩種。B．蓄電池自動轉(zhuǎn)換燈：潔凈廠房內(nèi)有很多區(qū)域無自然采光，如停電，人員疏散采用蓄電池自動轉(zhuǎn)換燈，且應(yīng)有自動充電自動接通措施。C．電擊殺蟲燈：潔凈廠房入口處及分入口處，需裝電擊殺蟲燈，以保證廠房內(nèi)無昆蟲飛入。D．紫外光燈：紫外線殺菌燈用在潔凈廠房的無菌室、準(zhǔn)備室或其他需要消毒的地方，安裝后做消毒殺菌用。2023/1/11P127-118土建設(shè)計5、潔凈廠房的安全防火及衛(wèi)生（1）潔凈廠房的特點2023/1/11P127-119空間密閉1平面布置曲折2潔凈室通過風(fēng)管彼此相通3土建設(shè)計5、潔凈廠房的安全防火及衛(wèi)生（2）潔凈廠房的防火與安全措施A．潔凈廠房的耐火等級不應(yīng)低于二級，一般鋼筋混凝土框架結(jié)構(gòu)均滿足二級耐火等級的構(gòu)造要求B．甲乙類潔凈廠房，宜采用單層，其防火墻間最大允許占地面積，單層廠房應(yīng)為3000m2，多層廠房應(yīng)為2000m2。丙類潔凈廠房，其防火墻間最大允許占地面積，單層廠房應(yīng)8000m2，多層廠房應(yīng)為4000m22023/1/11P127-120土建設(shè)計5、潔凈廠房的安全防火及衛(wèi)生C．綜合性廠房，其潔凈生產(chǎn)與一般生產(chǎn)區(qū)域之間應(yīng)設(shè)置非燃燒體防火墻封閉到頂。耐火極限要4hD．電氣井及管道井應(yīng)為非燃燒體，其耐火極限不應(yīng)低于lh，l2cm厚磚墻可滿足要求E．甲、乙類生產(chǎn)廠房的頂棚應(yīng)為非燃燒體，其耐火極限不宜小于0.25h，丙類生產(chǎn)廠房的頂棚應(yīng)為非燃燒體或難燃燒體2023/1/11P127-121土建設(shè)計5、潔凈廠房的安全防火及衛(wèi)生F．潔凈廠房每一生產(chǎn)層，每一防火分區(qū)或每一潔凈區(qū)段的安全出口均不應(yīng)少于兩個。安全出口應(yīng)分散均勻布置，不得經(jīng)過曲折的人員凈化路線。安全疏散門應(yīng)向疏散方向開啟，且不得采用吊門、轉(zhuǎn)門、推拉門及電動自控門G．無窗廠房應(yīng)在適當(dāng)部位設(shè)門或窗，以備消防人員進(jìn)入。當(dāng)門窗口間距大于80m時，應(yīng)在該段外墻的適當(dāng)部位設(shè)置專用消防口，其寬度不應(yīng)小于750mm，高度不應(yīng)小于1800mm，并有明顯標(biāo)志2023/1/11P127-122車間布置及管道設(shè)計1、車間布置（1）車間的組成及潔凈分區(qū)①藥廠車間組成2023/1/11P127-123生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)輔助設(shè)施生活行政設(shè)施藥廠車間A．生產(chǎn)設(shè)施。包括各工序的操作間，控制室，原材料、輔料、包裝材料、成品等庫房及控制室等。B．生產(chǎn)輔助設(shè)施。包括除塵室、通風(fēng)室、動力房、配電房、機(jī)修房、化驗室、空調(diào)室等。C．生活、行政設(shè)施。包括車間辦公室、會議室、更衣室、衛(wèi)生間等。車間布置及管道設(shè)計1、車間布置（1）車間的組成及潔凈分區(qū)②潔凈分區(qū)2023/1/11P127-124一般生產(chǎn)區(qū)（無潔凈要求）控制區(qū)潔凈區(qū)九、車間布置及管道設(shè)計2023/1/11P127-125潔凈室（區(qū)域）空氣潔凈度級別潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/m3靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級3,520203,52020B級3,52029352,0002,900C級352,0002,9003,520,00029,000D級3,520,00029,000不作規(guī)定不作規(guī)定車間布置及管道設(shè)計1、車間布置（2）制劑潔凈車間布置的一般要求①盡量減少潔凈車間面積有潔凈等級要求的車間，不僅投資較大，而且水、電、汽等經(jīng)常性費用也較高2023/1/11P127-126車間布置及管道設(shè)計1、車間布置（2）制劑潔凈車間布置的一般要求②防止污染或交叉污染2023/1/11P127-127A．合理布置人員和物料的進(jìn)出通道，出分別獨立設(shè)置入口，并避免交叉、往返。B．應(yīng)盡量減少潔凈車間的人員和物料出入口，以利于全車間潔凈度的控制。C．進(jìn)入潔凈室(區(qū))的人員和物料應(yīng)有各自的凈化用室和設(shè)施，其設(shè)置要求應(yīng)與潔凈室(區(qū))的潔凈等級相適應(yīng)。D．潔凈等級不同的潔凈室之間的人員和物料進(jìn)出，應(yīng)設(shè)置防止交叉污染的設(shè)施。E．若物料或產(chǎn)品會產(chǎn)生氣體、蒸汽或噴霧物，則應(yīng)設(shè)置防止交叉污染的設(shè)施。F．進(jìn)入潔凈廠房的空氣、壓縮空氣和惰性氣體等均應(yīng)按工藝要求進(jìn)行凈化。G．輸送人員和物料的電梯應(yīng)分開設(shè)置，且電梯不宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)，必須設(shè)置時，電梯前應(yīng)設(shè)氣閘室或其他防污染設(shè)施。H．根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模的大小，潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)分別設(shè)置原料存放區(qū)、半成品區(qū)、待驗品區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū)，以最大限度地減少差錯和交叉污染。I．不同藥品、規(guī)格的生產(chǎn)操作不能布置在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)。當(dāng)有多條包裝線同時進(jìn)行包裝時，相互之間應(yīng)分隔開來或設(shè)置有效的防止混淆及交叉污染的設(shè)施。J．更衣室、浴室和廁所的設(shè)置不能對潔凈室產(chǎn)生不良影響。K．要合理布置潔凈區(qū)內(nèi)水池和地漏的安裝位置，以免對藥品產(chǎn)生污染。100級潔凈區(qū)內(nèi)不得設(shè)地漏。車間布置及管道設(shè)計1、車間布置（2）制劑潔凈車間布置的一般要求③合理布置有潔凈等級要求的房間2023/1/11P127-128A．潔凈等級要求相同的房間應(yīng)盡可能集中布置在一起，以利于通風(fēng)和空調(diào)的布置。B．潔凈等級要求不同的房間之間的聯(lián)系要設(shè)置防污染設(shè)施，如氣閘、風(fēng)淋室、緩沖間及傳遞窗等。C．在有窗的潔凈廠房中，一般應(yīng)將潔凈等級要求較高的房間布置在內(nèi)側(cè)或中心部位。若窗戶的密閉性較差，且將無菌潔凈室布置在外側(cè)時，應(yīng)設(shè)一封閉式的外走廊作為緩沖區(qū)。D．潔凈等級要求較高的房間宜靠近空調(diào)室，并布置在上風(fēng)向。車間布置及管道設(shè)計2023/1/11P127-129

潔凈區(qū)控制區(qū)一般區(qū)更衣緩沖更衣人流物流車間布置及管道設(shè)計1、車間布置（2）制劑潔凈車間布置的一般要求④管路盡可能暗鋪2023/1/11P127-130

潔凈室內(nèi)的管路很多，如通風(fēng)管路、上下水管路、蒸汽管路、壓縮空氣管路、物料輸送管路以及電氣儀表管線等。為滿足潔凈室內(nèi)的潔凈等級要求，各種管路應(yīng)盡可能采用暗敷。明敷管路的外表面應(yīng)光滑，水平管線宜設(shè)置技術(shù)夾層或技術(shù)夾道，穿越樓層的豎向管線宜設(shè)置技術(shù)豎井。此外，管路的布置應(yīng)與通風(fēng)夾墻、技術(shù)走廊等結(jié)合起來考慮。車間布置及管道設(shè)計1、車間布置（2）制劑潔凈車間布置的一般要求⑤室內(nèi)裝修應(yīng)有利于清潔2023/1/11P127-131

潔凈室內(nèi)的裝修應(yīng)便于進(jìn)行清潔工作。潔凈室內(nèi)的地面、墻壁和頂層表面均應(yīng)平整光滑、無裂縫、不積聚靜電，接口應(yīng)嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能經(jīng)受清洗和消毒。墻壁與地面、墻壁與墻壁、墻壁與頂棚等的交界連接處宜做成弧形或采取其他措施，以減少灰塵的積聚，并有利于清潔工作。車間布置及管道設(shè)計1、車間布置（2）制劑潔凈車間布置的一般要求⑥設(shè)置安全出入口2023/1/11P127-132●工作人員需要經(jīng)過曲折的衛(wèi)生通道才能進(jìn)人潔凈室內(nèi)部，因此，必須考慮發(fā)生火災(zāi)或其他事故時工作人員的疏散通道?！駶崈魪S房的耐火等級不能低于二級，潔凈區(qū)(室)的安全出入口不能少于兩個。無窗的廠房應(yīng)在適當(dāng)位置設(shè)置門或窗，以備消防人員出入和車間工作人員疏散。安全出入口僅作應(yīng)急使用，平時不能作為人員或物料的通道，以免產(chǎn)生交叉污染。車間布置及管道設(shè)計取樣室布置實例如下圖所示2023/1/11P127-133車間布置及管道設(shè)計備料室、稱量室布置實例如下圖所示2023/1/11P127-134潔凈走廊車間布置及管道設(shè)計2023/1/11P127-135容器清洗存放、潔具清洗存放室布置示意圖車間布置及管道設(shè)計2023/1/11P127-136洗衣房布置示意圖

車間布置及管道設(shè)計2、管道設(shè)計（1）管道設(shè)計的內(nèi)容

①選擇管材②確定管徑③管子的壁厚④管路布置設(shè)計⑤管路絕熱設(shè)計⑥管路支架設(shè)計⑦編寫設(shè)計說明書2023/1/11P127-137車間布置及管道設(shè)計2、管道設(shè)計（2）管道布置圖的繪制（自找參考）2023/1/11P127-138車間布置及管道設(shè)計2、管道設(shè)計（3）潔凈廠房管道設(shè)計常用方法管路的布置設(shè)計首先應(yīng)保證安全、正常生產(chǎn)和便于操作、檢修，其次應(yīng)盡量節(jié)約材料及投資，并盡可能做到整齊和美觀以創(chuàng)造美好的生產(chǎn)環(huán)境。2023/1/11P127-139

①布置整齊，縮短長度，減少閥門、管件及文架數(shù)量。②公用系統(tǒng)主管應(yīng)敷設(shè)在技術(shù)夾層或技術(shù)豎井中。③從墻、樓板或硬吊頂穿過的管路，應(yīng)敷設(shè)在預(yù)埋的金屬套管中，套管內(nèi)的管路不得有焊縫、螺紋或法蘭。④穿過軟吊頂?shù)墓苈罚粦?yīng)穿過龍骨，以免影響吊頂?shù)膹姸取＂菖潘鞴懿粦?yīng)穿過有潔凈要求的房間。⑥有潔凈要求的房間應(yīng)盡量少設(shè)地漏，100級潔凈室內(nèi)不宜設(shè)地漏。⑦管路、閥門及管件的材質(zhì)既要滿足生產(chǎn)工藝要求，又要便于施工和檢修。⑧法蘭或螺紋連接所用密封墊片或墊圈的材料以聚四氟乙烯為宜，也可采用聚四氟乙烯包覆墊或食品橡膠密封圈。⑨純水、注射用水及各種藥液的輸送常采用不銹鋼管或無毒聚乙烯管。⑩輸送無菌介質(zhì)的管路應(yīng)有可靠的滅菌措施，且不能出現(xiàn)無法滅菌的“盲區(qū)”。輸送純水、注射用水的主管宜布置成環(huán)形，以避免出現(xiàn)“盲管”等死角?！渡锼幬镏苿┘夹g(shù)》編委主編孔慶新、李思陽。副主編王敬偉、原嫄、劉洋、劉黎紅。編者（以姓氏筆畫為序）王建祥、王敬偉、孔慶新、東方、劉洋、

劉黎紅、劉秀娟、孫穎、李思陽、沈妍彥、

張二飛、原嫄、錢俊、徐漢元。項目四

注射劑

教學(xué)目標(biāo)＊掌握注射劑的概念、分類、特點和質(zhì)量要求。＊掌握熱原的概念、性質(zhì)、污染熱原的途徑及除去熱原的方法。＊熟悉注射劑的溶劑和附加劑。＊掌握小劑量注射劑的制備工藝要點（投料量計算、安瓿清洗、配液、灌封、滅菌與檢漏）。＊熟悉注射劑質(zhì)量檢測項目以及檢測方法。＊學(xué)會典型注射劑的處方及工藝分析。＊具有綜合應(yīng)用知識分析解決小劑量注射劑生產(chǎn)中出現(xiàn)問題的能力。＊熟悉輸液劑的分類、制備過程及質(zhì)量要求。＊熟悉注射用無菌粉末的特點、類型以及制備方法。＊了解混懸型注射劑的特點、制備方法。＊了解中藥注射劑的特點、制備方法。

第一節(jié)概述一、注射劑的含義與特點注射劑系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌制劑。1、注射劑定義藥典規(guī)定：分為注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液2、注射劑分類分散系統(tǒng)：分為溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳狀液型注射劑、注射用無菌粉末3、注射劑特點注射劑的特點優(yōu)點：作用迅速可靠；發(fā)揮全身或局部作用；適用于不宜口服的藥物和不能口服給藥的患者；靶向作用。缺點：質(zhì)量要求高，生產(chǎn)過程復(fù)雜，成本高；安全性及機(jī)體適應(yīng)性差。粉針劑示意圖小容量注射劑示意圖

二、注射劑的給藥途徑1.皮內(nèi)注射部位：表皮與真皮之間。注射量：0.2ml以下用途：皮試、診斷2.皮下注射部位：真皮與肌肉之間注射量：1～2ml注：具有刺激性的藥物或混懸液型注射劑不宜皮下注射3.肌內(nèi)注射

部位：肌肉組織注射量：1～5ml4.靜脈注射

部位：靜脈注射量：幾毫升至數(shù)千毫升

注：靜脈注射藥效最快，常作急救用。此外，還有脊椎腔注射、動脈注射、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔注射、穴位注射等給藥途徑。

三、注射劑的質(zhì)量要求無菌：不得含有活的微生物。無熱原：所有注射劑熱原檢查合格后方能使用。

（可見異物）澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。安全性：無毒無刺激性。滲透壓：與血漿的滲透壓相等或接近。pH：4-9穩(wěn)定性：產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。不溶性微粒：澄明度檢查只能檢查大于50μm的微粒和異物，不可見的微粒和異物也能造成嚴(yán)重的后果。

其他：含量、雜質(zhì)、裝量等。

注射劑概念特點分類質(zhì)量要求原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌制劑。注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液；溶液、混懸液、乳狀液、粉末藥效迅速、發(fā)揮全身或局部作用；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人無菌、無熱原、澄明度、安全性、滲透壓、pH、不溶性微粒小結(jié)給藥途徑皮內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、脊椎腔注射等熱原一、熱原的含義與組成

指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，藥劑學(xué)上的“熱原”通常指細(xì)菌性熱原。微生物代謝產(chǎn)物中內(nèi)毒素是最主要的致熱物質(zhì)，是磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)的復(fù)合物。其中，脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強的致熱活性。

脂多糖磷脂蛋白質(zhì)耐熱性水溶性不揮發(fā)性其它性質(zhì)濾過性被吸附性熱原二、熱原的性質(zhì)三、污染熱原的途徑臨床使用器具溶劑原輔料容器或用具制備過程污染熱原的途徑四、除去熱原的方法利用熱原與藥物在分子量上的差異將兩者分開可用堿性陰離子交換樹脂吸附熱原常用活性炭作為吸附劑TEXTTEXT除去藥液或溶劑中熱原的方法吸附法離子交換凝膠過濾反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原利用高分子膜的選擇滲透性，過濾除去熱原超濾法反滲透用于除去水中的熱原蒸餾法除去器具上熱原的方法180℃加熱3小時以上、250℃加熱30分鐘以上或650℃加熱1分鐘，可破壞熱原。適用于耐高溫的器具。

用重鉻酸鉀硫酸洗液、硝酸硫酸洗液或稀氫氧化鈉溶液處理。適用于耐酸堿的玻璃容器、瓷器等。酸堿法高溫法五、熱原檢查方法1．熱原檢查法家兔法檢查是目前各國藥典法定的主要方法試驗結(jié)果接近人體真實情況操作繁瑣費時2．細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法

鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法

熱原組成污染途徑性質(zhì)檢查方法內(nèi)毒素是最主要的致熱物質(zhì)，是磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)的復(fù)合物水溶性、耐熱性、濾過性、不揮發(fā)性、吸附性、其他溶劑、原輔料、容器或用具、制備過程、臨床使用時所用器具家兔法、鱟試劑法除去方法吸附法、離子交換法、凝膠過濾法、超濾法、反滲透法；酸堿法、高溫法注射劑的溶劑一、注射用水作為配制非無菌制劑的溶劑或試驗用水

1.純化水2.注射用水3.滅菌注射用水《藥典》中制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)用于注射劑配制以及內(nèi)包裝材料最后一次洗滌用水

注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑

1.無色的澄明液體，無臭2.pH值為5～7

3.無菌4.無熱原5.氨、硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物與重金屬含量注射用水注：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，故又稱重蒸餾水。二、注射用油1.酸值不大于0.1

2.碘值為126--140

3.皂化值188--195

4.相對密度0.916--0.922

5.折光率1.472--1.4766.吸光度、過氧化物、不皂化物、棉籽油、堿性雜質(zhì)、水分、重金屬、砷鹽、脂肪酸組成、微生物限度等各項指標(biāo)均需符合規(guī)定大豆油（供注射用）注：皂化值、碘值、酸值是評價注射用油質(zhì)量的重要指標(biāo)。

三、其他注射用溶劑其他注射用溶劑聚乙二醇PEG丙二醇乙醇甘油乙醇：可與水、丙二醇、甘油等溶劑以任意比例混溶。乙醇作為注射溶劑可供靜脈或肌內(nèi)注射，濃度可達(dá)50％，但濃度超過10％時可能會有溶血作用或疼痛感。甘油：可以與水或乙醇以任意比例混溶。甘油的黏度、刺激性均較大，不宜單獨使用，常與注射用水、乙醇等組成復(fù)合劑使用。丙二醇：可以與水、乙醇或甘油以任意比例混溶，常用量10％～60％，可供靜注或肌注，丙二醇水溶液有冰點下降特點，可配制防凍注射劑。此外，聚乙二醇、油酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、苯甲酸芐酯等有時也作為注射溶劑使用。

注射劑溶劑注射用水注射用油其他注射用溶劑純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，故又稱重蒸餾水，用于注射液配制；滅菌注射用水主要用于注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

常用的注射用油為注射用大豆油。

乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、其他小結(jié)注射劑的附加劑增溶混懸和乳化防止氧化抑菌調(diào)節(jié)pH減輕疼痛調(diào)節(jié)滲透壓注射劑中附加劑的作用一、增加主藥溶解度的附加劑名稱常用濃度（%）注意事項吐溫800.5～1.0有“起曇”現(xiàn)象；能使尼泊金類、山梨酸、三氯叔丁醇等防腐劑的作用減弱；此外，有降壓與輕微溶血作用膽汁0.5～1.0膽汁在溶液pH大于6.9時性質(zhì)穩(wěn)定，pH在6.0以下則膽酸易析出甘油15～20是鞣質(zhì)與酚性成分良好的溶劑二、幫助主要混懸或乳化的附加劑種類名稱常用濃度（%）助懸劑羧甲基纖維素鈉0.05～0.75甲基纖維素0.03～1.05明膠2.0乳化劑卵磷脂0.5～2.3普郎尼克F-680.2三、抑制微生物增殖的附加劑名稱常用濃度（%）注意事項苯甲醇1.0～2.0靜脈給藥與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液均不得加抑菌劑。加有抑菌劑的注射劑仍應(yīng)采用適宜方法滅菌。羥丙酯類0.01～0.015苯酚0.5～1.0三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01四、防止主藥氧化的附加劑類別名稱常用濃度抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1金屬螯合劑EDTA0.01～0.05EDTA?2Na0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳五、減輕疼痛的附加劑名稱常用濃度（%）注意事項苯甲醇0.5～2.0反復(fù)注射苯甲醇可引起臀肌攣縮癥；凡處方中含有苯甲醇的注射液，禁止用于兒童肌肉注射三氯叔丁醇0.3～0.5既有止痛作用，又具抑菌作用鹽酸普魯卡因0.2～1.0鹽酸普魯卡因注射液有過敏反應(yīng)發(fā)生鹽酸利多卡因0.2～1.0六、調(diào)節(jié)pH的附加劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量七、調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖滲透壓調(diào)整方法和計算

：冰點降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法等滲溶液與等張溶液

1．冰點降低數(shù)據(jù)法2．氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用E表示W(wǎng)=0.9%V-EX

配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計算）

解：1.利用冰點降低數(shù)據(jù)法：

100ml該溶液需氯化鈉量W＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。

2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：

W＝0.9%V－EX

＝0.9%·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g【課堂討論】3．等滲溶液與等張溶液等滲溶液：與血漿的滲透壓相等的溶液稱為等滲溶液。等滲是物理學(xué)概念。等張溶液：系指與紅細(xì)胞張力相等的溶液，在等張溶液中既不會發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，也不會發(fā)生溶血。等張是個生物學(xué)概念。注意：等滲溶液不一定是等張溶液，而等張溶液一定是等滲溶液。八、注射劑常用的其他附加劑類別名稱常用濃度（％）填充劑乳糖2～5甘露醇2～5

穩(wěn)定劑肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25煙酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4

注射劑附加劑助懸劑和乳化劑防止主藥氧化附加劑調(diào)節(jié)pH值附加劑吐溫80、膽汁、甘油、其他。亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉；乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉；二氧化碳、氮氣氯化鈉、葡萄糖

小結(jié)增溶劑抑菌劑調(diào)節(jié)滲透壓附加劑止痛劑助懸：羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甲基纖維素；乳化：卵磷脂、普流羅尼F-68苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、硫柳汞等。

苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因鹽酸、枸櫞酸；氫氧化鈉、氫氧化鉀；磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉等

注射劑的制備項目一注射劑制備工藝流程與環(huán)境管理一、小劑量注射劑的生產(chǎn)工藝流程小劑量注射劑車間根據(jù)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量要求，劃分為一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū)（C級局部A級）。其中，C級局部A級潔凈區(qū)為（聯(lián)動線灌封機(jī)）灌封區(qū)；

二、進(jìn)入C級潔凈區(qū)人員凈化程序二、進(jìn)入C級潔凈區(qū)人員凈化程序人員凈化要求（1）換鞋時，在鞋柜外側(cè)脫下腳上鞋，放入鞋柜，轉(zhuǎn)身180°，從內(nèi)側(cè)鞋柜中取出本區(qū)工作鞋換上。（2）洗手時，先用水沖再用清潔劑洗手，再用水沖洗干凈，用烘手器烘干。（3）穿分體潔凈服時，穿戴順序是從上到下，即先戴好工作帽，再穿工作衣，再穿工作褲。照鏡整理使穿戴整齊而嚴(yán)密。（4）進(jìn)入潔凈區(qū)人員不得化妝、佩戴飾物，潔凈服必須全部包蓋頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻止人體脫落物。（5）盥洗室應(yīng)設(shè)有洗手和消毒設(shè)施，并裝有烘干器，龍頭開啟方式以不宜用手為準(zhǔn)。（6）工作結(jié)束后，按照進(jìn)入程序相反的順序脫下無菌服、潔凈服，裝入原衣袋中，統(tǒng)一收集，貼掛“待清洗”標(biāo)示，換上自己的衣服和工作鞋，離開潔凈區(qū)。注射劑的制備項目二小劑量注射劑的生產(chǎn)

一、注射劑的容器的選擇和處理方法

安瓿的式樣目前采用有頸安瓿與粉末安瓿，有勁安瓿又可分為色環(huán)易折安瓿和點刻痕易折安瓿，它們均可平整折斷。小劑量水溶液型注射劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿，其容量通常為1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等規(guī)格。國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）也已強行推行曲頸易折安瓿。

曲頸易折安瓿的用法說明：1.使安瓿頂部帶色圓點向上，輕輕彈擊安瓿，使安瓿頂部藥液流下。2.使安瓿頂部帶色圓點向上，按上圖所示方法折斷安瓿頂部。1.安瓿的種類2.安瓿的洗滌目前常使用的安瓿洗滌設(shè)備有三種：噴淋式安瓿洗滌機(jī)組

由噴淋機(jī)、甩水機(jī)、蒸煮箱、水過濾器及水泵等機(jī)件組成。洗滌原理是注水蒸煮甩水，適用于5ml以下小規(guī)格安瓿，但不適用于曲頸安瓿。但這種方式存在占地面積大、耗水量多、而且洗滌效果欠佳等缺點，已經(jīng)逐步被替換。氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組

這種機(jī)組適用于大規(guī)格安瓿和曲頸安瓿的洗滌，是目前水針劑生產(chǎn)上常用的洗滌方法。洗滌時，利用潔凈的洗滌水及經(jīng)過過濾的壓縮空氣，通過噴嘴交替噴射安瓿內(nèi)外部，由針頭交替噴入安瓿內(nèi)，沖洗順序為氣、水、氣、水氣，一般4～8次。最后一次洗滌用水，應(yīng)采用新鮮過濾的注射用水。超聲波安瓿洗滌機(jī)組

利用超聲技術(shù)在液體中能對物體表面的污物進(jìn)行清洗。它具有清洗潔凈度高、清洗速度快等特點，特別是對盲孔和各種幾何狀物體，洗凈效果獨特。、舊式滾筒式洗瓶機(jī)超聲波立式洗瓶機(jī)3.安瓿的干燥、滅菌

二、注射劑藥液的配制生產(chǎn)中常用帶攪拌器的蒸汽夾層或蛇管加熱的不銹鋼配液罐，配液罐應(yīng)性質(zhì)穩(wěn)定、耐腐蝕，不影響藥液性質(zhì)。配制用具使用前，應(yīng)用專門清潔劑進(jìn)行洗滌清潔處理，臨用前用新鮮注射用水蕩洗，經(jīng)干燥滅菌后備用。每次配液結(jié)束后，應(yīng)立即清洗。注射液配制的方法有兩種：濃配法和稀配法。

濃配法：是將處方量的原輔料全部加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時也可冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。

稀配法：是將處方量的原輔料加入所需溶劑中，一次性配成所需濃度。

若藥液不易濾清，可加入針用活性炭輔助過濾。

三、注射劑藥液的濾過（1）垂熔玻璃濾器主要用于注射劑的精濾或膜濾前的預(yù)濾，一般3號多用于常壓過濾，4號用于加壓或減壓過濾，6號濾器濾板孔徑在2μm以下，可用作濾過除菌。（2）砂濾棒國產(chǎn)的砂濾棒主要有兩種，一種是硅藻土濾棒（簡稱蘇州濾棒），常在藥液脫碳或初濾中使用，適用于黏度高、濃度大大的濾過。另一種是多孔素瓷濾棒（簡稱唐山濾棒），適用于低粘度液體的濾過。（3）微孔濾膜微孔濾膜孔徑從0.025μm到14μm，在注射劑生產(chǎn)中已經(jīng)廣泛使用。但是用微孔濾膜過濾前，要先進(jìn)行預(yù)濾。微孔濾膜還可以用于對熱敏感藥物的除菌過濾，無菌過濾常用孔徑是0.3μm或0.22μm。（4）鈦濾器鈦濾器可分為鈦濾片、鈦濾棒適用于注射劑配制中的脫炭過濾。目前是在注射劑生產(chǎn)中一種較好的預(yù)濾材料，越來越得到廣泛使用。

注射劑配液崗位設(shè)備分布圖1

注射劑配液崗位設(shè)備分布圖2四、注射劑的灌封灌封崗位是注射劑制備的核心環(huán)節(jié)環(huán)境要求較高、控制嚴(yán)格，潔凈度達(dá)到C級背景下的局部A級。藥液灌裝要求做到劑量準(zhǔn)確，因此注入量要按照2015版《中國藥典》規(guī)定適當(dāng)增加注射劑裝量。注射液灌注前必須用精確的量器校正注射器的吸取量，試裝若干支安瓿，經(jīng)檢查合格后再行灌裝。

生產(chǎn)一般采用安瓿自動灌封機(jī)，其灌注藥液由四個動作協(xié)調(diào)進(jìn)行：移動齒檔送安瓿、灌注針頭下降、灌注藥液入安瓿、注針頭上升后安瓿離開同時灌注器吸入藥液。注射劑灌封聯(lián)動灌裝過程中容易出現(xiàn)的問題及解決辦法瓶頸沾有藥液藥液表面產(chǎn)生泡沫灌裝針頭漏液安瓿頂部焦頭灌裝針頭定位不正或彎曲，及時調(diào)整針頭位置。灌裝壓力過高、灌裝針頭太高或者太接近安瓿底部等因素，應(yīng)及時降低灌裝速度、調(diào)整灌裝針頭的位置。壓力泵的回吸作用太小或灌裝針頭壓力管太長造成的，應(yīng)調(diào)整回吸作用的控制、縮短軟管長度。給藥太急、針頭不能立即縮液回藥、針頭安裝不正、壓藥與針頭打藥的行程配合不好、針頭起落遲緩等都造成的，應(yīng)調(diào)整灌裝針頭的位置、升降節(jié)奏、灌裝速度。五、注射劑滅菌與檢漏

1.滅菌除采用無菌操作生產(chǎn)的注射劑外，一般注射液在灌封后必須盡快進(jìn)行滅菌，通常不超過12h。1～5ml安瓿多采用流通蒸氣100℃、30min；10～20ml安瓿常用100℃、45min滅菌。

2.檢漏滅菌后的安瓿應(yīng)立即進(jìn)行漏氣檢查。一般在滅菌后，將滅菌柜內(nèi)抽氣至真空度為640～680mmHg時，噴入顏色溶液（0.05%曙紅或亞甲藍(lán)），來剔除帶色的漏氣安瓿。也可在滅菌后，將安瓿趁熱放入顏色溶液或安瓿倒置進(jìn)行熱壓滅菌來完成檢漏步驟。熱壓滅菌崗位布局圖D級潔凈區(qū)1.滅菌崗位人員將產(chǎn)品推入滅菌柜，并操控滅菌。2.包裝崗位人員由另一端將完成滅菌的產(chǎn)品拿出滅菌柜。3.滅菌柜前、后柜門不得同時打開。

滅菌后的注射劑及時轉(zhuǎn)入中間站，經(jīng)檢查合格后，轉(zhuǎn)入印字包裝崗位。目前生產(chǎn)中常使用印字包裝半自動生產(chǎn)線，將印字、裝盒、貼簽及包裝等聯(lián)動完成，提高了生產(chǎn)效率。六、注射劑的印字和包裝七、注射劑的質(zhì)量檢查裝量檢查細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查無菌檢查滲透壓摩爾濃度檢查可見異物檢查不溶性微粒檢查可見異物檢查燈檢法燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍：適用于小容量注射劑車間燈檢崗位。職責(zé)：操作工負(fù)責(zé)本規(guī)程實施。工藝員與質(zhì)量檢查員負(fù)責(zé)本規(guī)程的指導(dǎo)與監(jiān)督。燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程規(guī)格每次拿取支數(shù)每次檢查時限2ml9-10支15秒20ml5-6支20秒1.操作1.1按《澄明度檢測儀使用、維護(hù)和清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》開啟澄明度檢測儀。1.2燈檢采用日光燈為燈源，無色藥液于光照度為1500-2000LX的照度下檢測，有色藥液于光照度2500-3000LX的照度下檢測。1.3背景：為不反光白色背景。為不反光黑色背景。（供檢查有色異物）。1.4距離：供試品至燈檢員眼距離20－25㎝。1.5檢驗方法及時限：將半成品安瓿瓶如數(shù)抽取，擦凈安瓿瓶外污痕（或保持外壁清潔）集中放置，使用燈檢夾夾住安瓿瓶，于傘棚邊緣處，使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)360°，瓶口向下目視檢查玻璃屑、混濁、白點、纖維、色點、裝量差異、封口不良等不良品，不良品、廢品分開存放。不同規(guī)格注射劑每次拿取支數(shù)和檢查時限規(guī)定如下：燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程1.6判斷標(biāo)準(zhǔn)：1.6.1澄明度：按規(guī)定檢查方法及檢驗時限檢查，每支供試品不得有異物。1.6.2外觀檢查燈檢發(fā)現(xiàn)泡頭、漏氣、漏眼、瓶內(nèi)有炭化點、色水檢漏不合格等為不合格品