人工合成抗菌藥物

關(guān)于人工合成抗菌藥物1現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第1頁，共60頁2【學(xué)習(xí)要求】掌握

喹諾酮類、磺胺類藥物的抗菌作用特點(diǎn)，藥理作用、機(jī)制及用途。掌握

甲氧芐啶增強(qiáng)磺胺藥作用的機(jī)制和意義?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第2頁，共60頁3

含有“4-喹諾酮母核”基本結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成抗菌藥物。14第一節(jié)喹諾酮類藥物----靜止期殺菌藥現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第3頁，共60頁4【分類】第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1974）第三代：諾氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997）注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第4頁，共60頁5G-菌為主

G-菌G+菌

G-菌G+菌厭氧菌

12種

4種

名稱英文名抗菌譜上市上市國家時(shí)間注：按國際非專用藥名（INN）命名原則，氟喹諾酮類均采用“－oxacin”定名，我國音譯為“沙星”?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第5頁，共60頁6

【抗菌作用機(jī)制】（共性）2.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV：抑制G+菌的重要靶點(diǎn)。1.抑制DNA回旋酶，喹諾酮類-DNA回旋酶-DNA復(fù)合物→→DNA回旋酶活性喪失→→細(xì)菌DNA負(fù)螺旋合成受阻→→染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中止→→細(xì)菌死亡?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第6頁，共60頁7形成正超螺旋DNA后側(cè)斷裂ABCD前側(cè)封閉負(fù)超螺旋DNA（-）（-）

結(jié)合并抑制●抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復(fù)制合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。【作用機(jī)制】回旋酶A現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第7頁，共60頁82.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連（-）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第8頁，共60頁9?編碼細(xì)菌DNA回旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ染色體突變；?外膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低；?主動(dòng)排出增加；【耐藥機(jī)制】基因突變現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第9頁，共60頁10抗菌譜：廣譜靜止期殺菌劑

?

對(duì)需氧及厭氧菌均有殺菌作用?！究咕饔谩浚ǖ谌┕残袁F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第10頁，共60頁11需氧菌厭氧菌

G+球G+桿G-球G-桿葡萄球菌屬：金黃色、表皮、腐生葡萄球菌鏈球菌屬：肺炎球菌[丹毒、猩紅熱…]1白喉?xiàng)U菌；2炭疽桿菌奈瑟氏菌屬：1淋球菌；2腦膜炎雙球菌；3卡他莫拉菌如傷寒、鼠疫、痢疾、綠膿、大腸桿菌等1破傷風(fēng)桿菌；2產(chǎn)氣夾膜桿菌；3肉毒桿菌；4艱難桿菌；5放線菌①②③④⑤支原體，衣原體現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第11頁，共60頁12吸收

口服吸收好，血藥濃度高，口服和靜脈給藥相似；分布

分布廣，穿透力強(qiáng)，白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞（左氧氟）；

骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦脊液（氧氟、環(huán)丙、培氟）；消除

少數(shù)經(jīng)肝代謝，多數(shù)腎排泄；【體內(nèi)過程】（共性）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第12頁，共60頁13【臨床應(yīng)用】（共性）?泌尿生殖系統(tǒng)感染：

（環(huán)丙沙星、氧氟沙星）尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。?呼吸道感染：慢支、肺炎

?左氧氟沙星、莫西沙星與萬古霉素，首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。

?環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，有效治療結(jié)核及分枝桿菌感染。衣原體、支原體、軍團(tuán)菌感染?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第13頁，共60頁14?消化道感染：腸炎、痢疾、旅行性腹瀉，傷寒，首選?其他：腦膜炎；骨髓炎、關(guān)節(jié)腔感染。（諾氟沙星除外）；五官、皮膚和軟組織感染。（諾氟沙星除外）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第14頁，共60頁15【不良反應(yīng)】（共性）1.胃腸道反應(yīng)

較常見，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi)不適（發(fā)生率3~5%）。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發(fā)作，可逆。原因：？藥物阻斷了GABAA受體所致。排序：氟羅>諾氟>司帕>環(huán)丙>氧氟>左氧氟現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第15頁，共60頁16

3.皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)

藥疹、紅斑、光感性皮炎，皮膚灼傷和水皰。預(yù)防：避免直接暴露于陽光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依諾沙星、氟羅沙星。4.軟骨傷害

可能引起骨關(guān)節(jié)病（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）。兒童用藥后，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫。故兒童、孕婦、乳母避免使用。5.心臟毒性罕見，但后果嚴(yán)重。（司帕、加替）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第16頁，共60頁17

?與抗酸藥絡(luò)合，可減少其生物利用度；

?依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝，使茶堿血藥濃度升高；

?與非甾體類抗炎藥，增加中樞毒性；【藥物相互作用】（共性）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第17頁，共60頁18

諾氟沙星

二、常用喹諾酮藥物第三代喹諾酮類【藥理作用】

具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)的特點(diǎn)。尤其對(duì)革蘭陰性菌，如綠膿桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有強(qiáng)的殺菌作用。對(duì)于金黃色葡萄球菌，本品的作用也較慶大霉素為強(qiáng)。

現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第18頁，共60頁19氧氟沙星特點(diǎn)：

抗菌譜廣，包括結(jié)核菌、衣原體、支原體，部分厭氧菌。主要用于上述革蘭陰性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃體、泌尿道（包括前列腺）、皮膚及軟組織、膽囊及膽管、中耳、鼻竇、淚囊、腸道等部位的急、慢性感染。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第19頁，共60頁20左氧氟沙星特點(diǎn)：?為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體。?抗菌譜同氧氟沙星，作用強(qiáng)，為氧氟沙星（消旋體）的2倍。?對(duì)MRSA、表皮葡萄球菌、鏈球菌等的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星；

對(duì)衣原體、支原體、厭氧菌及軍團(tuán)菌也有殺滅作用。?不良反應(yīng)少?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第20頁，共60頁21環(huán)丙沙星

特點(diǎn)：

?體外抗菌活性最強(qiáng)。對(duì)厭氧菌不敏感。

?應(yīng)用于對(duì)其他抗菌藥耐藥的G-桿菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染。注：老年人、運(yùn)動(dòng)員慎用。（誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第21頁，共60頁22

氟羅沙星

體內(nèi)抗菌活性最強(qiáng)（第三代）

特點(diǎn)：?抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，與氧氟沙星相似。用藥期間應(yīng)避免日光。?與布洛芬合用可誘發(fā)痙攣?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第22頁，共60頁23

洛美沙星體內(nèi)抗菌活性弱于氟羅沙星，體外抗菌活性弱于環(huán)丙沙星。特點(diǎn)：1.生物利用度高（90-100%）。2.抗菌活性：G-、G+同氧氟沙星，厭氧菌低于氧氟沙星。3.光敏反應(yīng)發(fā)生率較高?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第23頁，共60頁24司氟（帕）沙星

80-90%生物利用度，50%糞便排泄。特點(diǎn)：1.對(duì)G-、軍團(tuán)菌作用弱于環(huán)丙沙星；2.對(duì)G+、厭氧菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體作用強(qiáng)，優(yōu)于環(huán)丙沙星及氧氟沙星。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第24頁，共60頁25第四代喹諾酮類莫昔沙星（moxifloxacin）加替沙星（gatifloxacin）特點(diǎn)：1.對(duì)G＋菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體有高抗菌活性，優(yōu)于環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕。2.對(duì)G－菌與諾氟沙星相似。3.不良反應(yīng)低，幾乎無光敏反應(yīng)。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第25頁，共60頁26優(yōu)點(diǎn)：廣譜、高效、毒性低、口服吸收好，組織濃度高、與其它藥物無交叉耐藥。缺點(diǎn)：較貴、不能用于兒童?！九R床評(píng)價(jià)】現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第26頁，共60頁27第二節(jié)磺胺類抗菌藥和甲氧芐啶----慢效抑菌藥優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜較廣，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便，價(jià)格低廉。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第27頁，共60頁28

該類藥物是最早合成的人工合成抗菌藥，首次用于臨床的是百浪多息(prontodil，1935)。

1935年多馬克首先報(bào)道偶氮燃料百浪多息對(duì)小白鼠溶血性鏈球菌感染有保護(hù)和治療作用，從而發(fā)現(xiàn)磺胺藥，磺胺藥是第一個(gè)治療全身性細(xì)菌感染的化療藥，1939年多馬克因此獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。隨著低毒高效的新的抗菌藥的出現(xiàn)，磺胺類藥物應(yīng)用逐漸減少，但對(duì)某些感染仍列為首選（如流腦）。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第28頁，共60頁29格哈德·多馬克

（GerhardJohannesPaulDomagk,1895-1964)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第29頁，共60頁30磺胺類抗生素？

含有“磺胺母核”基本結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成抗菌藥物?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第30頁，共60頁31【體內(nèi)過程】（共性）吸收

口服易吸收。分布

分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率25-95%，能透過血腦屏障，（SD為流腦首選）胎盤屏障，乳汁。消除肝臟代謝，腎臟排泄?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第31頁，共60頁32?抗菌譜：較廣（多數(shù)G+、G-菌）敏感：

G+桿菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎菌、淋球菌次敏：

G-桿菌：大腸、痢疾、變形、布魯、流感、傷寒、綠膿、沙眼衣原體、瘧原蟲無效：

立克次體、螺旋體、支原體【抗菌作用】（共性）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第32頁，共60頁33

↑磺胺類

【抗菌機(jī)制】（共性）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第33頁，共60頁34【耐藥性】（共性）---基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)?合成過量的PABA，產(chǎn)生抵消作用（對(duì)抗磺胺類）；?降低二氫葉酸合成酶親和力；?降低細(xì)菌胞漿膜的通透性；?代謝途徑改變，利用外源葉酸；現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第34頁，共60頁351.腎損害易在尿中沉積（磺胺嘧啶）；防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度；

②多飲水，加速排泄；2.過敏反應(yīng)，藥疹、藥熱磺胺類過敏者禁用【不良反應(yīng)】（共性）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第35頁，共60頁363.血液系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)：紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少。機(jī)制：抑制造血系統(tǒng)FH4合成。預(yù)防：查血常規(guī)；及時(shí)停藥；

6-磷酸-葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用。4.其它有CNS反應(yīng)，肝臟損害，消化系統(tǒng)反應(yīng)。新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、哺乳期婦女慎用。

現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第36頁，共60頁371、全身性感染常用磺胺類藥物2、用于腸道感染的磺胺（難吸收）3、外用藥現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第37頁，共60頁381、全身性感染常用磺胺類藥物?短效（t1/2<10h）：磺胺異噁唑(SIZ)

尿路感染?中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ）

?長效（t1/2>24h

）：磺胺多辛（SDM）

1次/3-7d

瘧原蟲現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第38頁，共60頁39磺胺異噁唑（SIZ）

對(duì)金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌作用良好對(duì)炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌敏感；●用于敏感菌所致泌尿道感染、腦膜炎、化膿性扁桃體炎、慢性鼻竇炎、慢性膽囊炎及慢性前列腺炎；現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第39頁，共60頁40磺胺嘧啶（SD）

對(duì)腦膜炎雙球菌，溶血鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形蟲均有較強(qiáng)抑制作用；●治療腦膜炎球菌所致流行性腦膜炎首選藥，與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病。用于艾滋病患者奴卡菌感染；現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第40頁，共60頁41磺胺甲噁唑（SMZ）

又稱新諾明；

抗菌譜廣，作用強(qiáng)，抑制大多數(shù)G-和G+菌對(duì)放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲敏感；●用于單純性（大腸桿菌性）尿道感染，傷寒、流行性腦膜炎等現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第41頁，共60頁422、用于腸道感染的磺胺（難吸收）

柳氮磺吡啶（SASP）

（在腸道分解為磺胺吡啶和5-氨基水楊酸炎）?應(yīng)用：口服或灌腸治療急慢性潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎，且可防治復(fù)發(fā)?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第42頁，共60頁433、外用藥

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

●燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染（前者強(qiáng)、刺激性小、兼有收斂作用）。

磺胺醋酰(SA)

●無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第43頁，共60頁44【臨床評(píng)價(jià)】優(yōu)點(diǎn)：1、抗菌譜較廣。2、某些感染有顯效：流腦（SD）。3、療效較好，使用方便（口服制劑），性質(zhì)穩(wěn)定，便宜。缺點(diǎn)：1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏，CNS不良反應(yīng)；2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性；現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第44頁，共60頁45?甲氧芐啶（TMP）抗菌機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，阻止核酸生成。抗菌譜：與SMZ相似。抗菌活性：比SMZ強(qiáng)20-100倍。不良反應(yīng)：小。耐藥性：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用易產(chǎn)生。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第45頁，共60頁4646磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？

?①增強(qiáng)抗菌作用抑菌→→殺菌②擴(kuò)大抗菌譜③延緩耐藥性能！現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第46頁，共60頁47

↑磺胺類

↑甲氧芐啶 （TMP)【抗菌機(jī)制】現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第47頁，共60頁48

復(fù)方新諾明SMZ:TMP(5:1)協(xié)同抗菌作用：抗菌活性，抗菌譜，耐藥性。應(yīng)用：傷寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染。復(fù)方新諾明/百炎凈現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第48頁，共60頁49第三節(jié)其他人工合成類抗菌藥物一、硝基呋喃類藥---呋喃妥因、呋喃唑酮

二、硝基咪唑類藥---甲硝唑

現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第49頁，共60頁50呋喃妥因

（呋喃坦啶）【抗菌譜】對(duì)多數(shù)G+和G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無效?！咀饔脵C(jī)制】——?dú)⒕帲焊蓴_細(xì)菌酶系→→→代謝紊亂或損傷DNA?！九R床應(yīng)用】泌尿道感染（尿中濃度高）【禁用】葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者、嬰兒及妊娠孕婦。

一、硝基呋喃類藥現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第50頁，共60頁51呋喃唑酮

（痢特靈）?對(duì)傷寒、副傷寒桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、霍亂弧菌、彎曲菌屬、陰道滴蟲有效；?不易產(chǎn)生耐藥性，無交叉耐藥性；●用于細(xì)菌性痢疾，霍亂等腸道感染，幽門螺桿菌所致胃竇炎?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第51頁，共60頁52【藥理作用】

除用于抗滴蟲和抗阿米巴原蟲外，近年來，廣泛地應(yīng)用于抗厭氧菌感染。

對(duì)下列厭氧菌有較好的抗菌作用：①擬桿菌屬，包括脆弱擬桿菌；②梭形桿菌屬；③梭狀芽胞桿菌屬，包括破傷風(fēng)桿菌；④部分真桿菌；⑤消化球菌和消化鏈球菌等。甲硝唑（滅滴靈）二、硝基咪唑類藥現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第52頁，共60頁53【適應(yīng)癥】1、主要用于治療或預(yù)防上述厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染，如腹腔，消化道，女性生殖系，下呼吸道、皮膚及軟組織，骨和關(guān)節(jié)等部位的厭氧菌感染；還可用于口腔厭氧菌感染。2、對(duì)敗血癥，心內(nèi)膜炎、腦膜感染以及使用抗生素引起的結(jié)腸炎也有效。3、可治療破傷風(fēng)常與破傷風(fēng)抗毒素（TAT）聯(lián)用?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第53頁，共60頁54Ⅰ.繁殖期殺菌藥：青霉素類和頭孢菌素類36、萬古霉素類38Ⅱ.靜止期殺菌藥：氨基糖苷類和多粘菌素類38、喹諾酮類40Ⅲ.快效抑菌藥：大環(huán)內(nèi)酯類37、四環(huán)素類和氯霉素類39Ⅳ.慢效抑菌藥：磺胺類40