糖尿病治療的飛躍(駐馬店)

糖尿病治療的飛躍

從動(dòng)物胰島素到胰島素類似物河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科李全忠內(nèi)容胰島素的發(fā)展史動(dòng)物胰島素——昔日的輝煌人胰島素——今日的棟梁人胰島素類似物——今后的希望胰島素劑型的改進(jìn)胰島素類似物的臨床應(yīng)用諾和銳30的優(yōu)勢(shì)胰島素的發(fā)展史動(dòng)物胰島素——昔日的輝煌

1921年加拿大醫(yī)生Banting用狗胰腺的提取物給切除胰腺而患糖尿病的狗注射，使之血糖降低，以后又用于人的治療，從而開(kāi)始了用胰島素治療糖尿病。Banting也由此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，為了紀(jì)念這位偉大的科學(xué)家，WHO將他的生日11月14定為世界糖尿病日。后來(lái)科學(xué)家改進(jìn)了胰島素的提取工藝，減少了雜質(zhì)，從粗制胰島素、結(jié)晶胰島素到人胰島素以及改進(jìn)劑型的胰島素和胰島素類似物，成了今天使用的胰島素。1923年諾貝爾獎(jiǎng)授予胰島素的發(fā)明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲LeonardThompson

粗制胰島素最初的胰島素制劑因工藝簡(jiǎn)單，含雜質(zhì)較多，約占40-50%。副作用很大，常出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和發(fā)熱，局部易形成膿腫。

結(jié)晶胰島素

40年代發(fā)現(xiàn)鋅可以和胰島素結(jié)合成六聚體的結(jié)晶，經(jīng)過(guò)離心沉淀，可得到純度在90%以上的結(jié)晶胰島素，效價(jià)為25U/ml。不良反應(yīng)大大降低，這種方法至今仍為我國(guó)大部分胰島素生產(chǎn)廠家所采用。

高純度胰島素盡管結(jié)晶胰島素的不良反應(yīng)較少，長(zhǎng)期應(yīng)用仍有部分患者出現(xiàn)局部皮下硬結(jié)和脂肪萎縮，血中存在胰島素抗體，造成胰島素抵抗和自發(fā)性低血糖。70年代以后，采用層析法將胰島素制劑進(jìn)一步純化，生產(chǎn)出單峰純胰島素，局部反應(yīng)基本消失。動(dòng)物胰島素的現(xiàn)狀1級(jí)醫(yī)院是主力低廉的價(jià)格和傳統(tǒng)觀念使其占有廣大的農(nóng)村市場(chǎng)2級(jí)醫(yī)院占比例人胰島素的療效確切、使用方便以及觀念的更新，大有取而代之之勢(shì)3級(jí)醫(yī)院已絕跡由于動(dòng)物胰島素的免疫原性以及效能低，在三級(jí)醫(yī)院很少使用動(dòng)物胰島素人胰島素——今日的棟梁由于動(dòng)物胰島素的免疫原性，長(zhǎng)期使用者血中存在胰島素抗體，造成胰島素抵抗和自發(fā)性低血糖。80年代基因重組技術(shù)的日臻成熟，為生產(chǎn)基因重組的人胰島素創(chuàng)造了條件。將人胰島素的基因轉(zhuǎn)染給酵母菌或大腸桿菌，經(jīng)發(fā)酵與提取，生產(chǎn)高純度的人胰島素。人胰島素的優(yōu)點(diǎn)無(wú)免疫原性純度高，效價(jià)高pH呈中性，注射無(wú)痛濃度高，可達(dá)100U/ml可用胰島素筆注射規(guī)格多，適用不同患者的需要預(yù)混胰島素，無(wú)須注射時(shí)混合對(duì)自行混合胰島素的患者來(lái)說(shuō)：

諾和靈?預(yù)混型胰島素—?jiǎng)┝繙?zhǔn)確實(shí)驗(yàn)組劑量注射器抽藥出錯(cuò)率自行混合胰島素預(yù)混型胰島素病人（n-92）專業(yè)人員（n-27）

5u10u30u5u10u30u46%29%12%32%13%8%18%12%4%18%7%2%BellD.ClementsR.etal.Dodageaccuracyofallself-mixvspremixedinsulin.SubmittedtoAmericanDiabetesAssociation,1990-inpress432111自行混合胰島素42預(yù)混型胰島素容易掌握很容易掌握*P<0.001使用簡(jiǎn)單方便

大多數(shù)病人偏愛(ài)預(yù)混型胰島素患者對(duì)傳統(tǒng)胰島素注射的顧慮

疼痛害怕注射器和針頭低血糖癥（由劑量不準(zhǔn)確引起的）不方便影響正常工作和生活在依從性上注射器的局限性

胰島素劑量不準(zhǔn)確消毒繁鎖窘迫胰島素的損失注射胰島素的準(zhǔn)確性劑量錯(cuò)誤的發(fā)生率較高糖尿病護(hù)士、在抽取準(zhǔn)確劑量的胰島素時(shí)，同樣會(huì)有一些困難糖尿病患者總體上并未意識(shí)到他們所注射的胰島素劑量是不準(zhǔn)確的使用諾和筆?可消除普通注射器造成的誤差注射胰島素的準(zhǔn)確性注射劑量準(zhǔn)確性的研究–12520151050病人<40歲病人>40歲護(hù)士相對(duì)誤差(%)注射胰島素的準(zhǔn)確性嚴(yán)重的劑量錯(cuò)誤非嚴(yán)重的劑量錯(cuò)誤020406080100191311860-6565-7070-75>75例數(shù)年齡注射劑量準(zhǔn)確性的研究–2諾和筆?3的優(yōu)點(diǎn)

簡(jiǎn)單—只需兩步就可完成整個(gè)注射過(guò)程方便—可以在任何時(shí)間，任何地點(diǎn)迅速準(zhǔn)確的完成注射準(zhǔn)確—是傳統(tǒng)性注射器精確度的12倍，劑量調(diào)整精確到

1個(gè)單位無(wú)痛—先進(jìn)科技的諾和針，使注射做到仿若無(wú)痛終身使用*諾和筆?3Novopen?3正確使用下且本產(chǎn)品仍在中國(guó)市場(chǎng)銷售*保證·保證·保證·保證·保證人胰島素類似物——今后的希望速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)較低的餐后1小時(shí)和2小時(shí)血糖.

如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低HbA1c的效果較少發(fā)生低血糖更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制更有效胰島素劑量調(diào)整周期明顯

普通胰島素治療的不足達(dá)峰時(shí)間慢－90分鐘達(dá)峰，較難與血糖達(dá)峰同步由于起峰慢，為控制餐后2小時(shí)血糖，往往用劑量偏大。餐后2小時(shí)血糖控制達(dá)標(biāo)用的胰島素劑量極易造成下餐前低血糖長(zhǎng)期加餐體重;不加餐進(jìn)餐固定，生活局限性大,低血糖發(fā)生較多藥物吸收半衰期長(zhǎng)藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需時(shí)長(zhǎng)（約3-4天）胰島素調(diào)整周期長(zhǎng)。諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘1-3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)8小時(shí)諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比02 4681012141618202224 血漿胰島素濃度諾和銳常規(guī)人胰島素NPH胰島素時(shí)間（小時(shí)）預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?30

含30%門冬胰島素，70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素作為人胰島素30R的升級(jí)產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)和諾和銳速效的優(yōu)點(diǎn)，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險(xiǎn)適合于大多數(shù)2型糖尿病患者

92%的糖尿病患者認(rèn)為特充裝置容易學(xué)會(huì)和使用來(lái)自英國(guó)權(quán)威調(diào)研機(jī)構(gòu)益世公司在中國(guó)的調(diào)研結(jié)果特充裝置諾和筆?3使用口服藥治療患者（100）特充裝置諾和筆?3

合計(jì)（200）特充裝置諾和筆?3使用胰島素治療患者（100）特充裝置能夠提升胰島素治療的順應(yīng)性來(lái)自英國(guó)權(quán)威調(diào)研機(jī)構(gòu)益世公司在中國(guó)的調(diào)研結(jié)果偏愛(ài)特充裝置偏愛(ài)諾和筆?3兩者都不合計(jì)（100）護(hù)士（50）醫(yī)生（50）人胰島素類似物——今后的希望諾和銳快速起效，可餐時(shí)甚至可餐后立即注射，不受進(jìn)餐限制CSII首選的胰島素劑型諾和銳30，作為人胰島素30R的升級(jí)產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)和諾和銳速效的優(yōu)點(diǎn)，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險(xiǎn)特充裝置能夠提升胰島素治療的順應(yīng)性可以預(yù)言人胰島素類似物將是今后糖尿病治療的主流產(chǎn)品胰島素劑型的改進(jìn)最初生產(chǎn)的胰島素均為短效胰島素（正規(guī)胰島素，RI），因可以靜脈注射，仍是常用的劑型之一。但作用時(shí)間短，每天患者須注射3-4次，且血糖波動(dòng)較大，需要生產(chǎn)中長(zhǎng)效的胰島素。30年代有人將魚精蛋白與胰島素結(jié)合，制成魚精蛋白鋅胰島素（長(zhǎng)效胰島素，PZI），與短效胰島素合用，減少胰島素的注射次數(shù)。但制劑中過(guò)量的魚精蛋白可與短效胰島素結(jié)合成長(zhǎng)效胰島素，不能將二者預(yù)先混合。胰島素劑型的改進(jìn)40年代改變了生產(chǎn)工藝，將長(zhǎng)效胰島素中過(guò)量的魚精蛋白去除，形成可溶性的中性魚精蛋白鋅胰島素（中效胰島素，NPH），中效胰島素可與短效胰島素預(yù)先混合，制成預(yù)混胰島素，根據(jù)中短效胰島素的比例可制成30R、50R胰島素，為臨床應(yīng)用提供了極大的方便。胰島素類似物的臨床應(yīng)用每日兩次分別注射諾和銳TM和NPH諾和銳?治療典型的基礎(chǔ)量－餐時(shí)量治療模式

加餐前注射諾和銳TM血漿胰島素水平一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的時(shí)刻血漿血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199808101214161806001200180024000600諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）諾和銳可溶性人胰島素****基礎(chǔ)量－餐時(shí)量模式劑量?jī)?yōu)化研究:

血糖控制107.58.59.510.5血糖(mmol/l)

胰島素

Aspart人胰島素**p<0.01早餐前早餐后90分鐘午餐前午餐后90分鐘晚餐前晚餐后90分鐘睡前2amTamasetal.DiabetesRes

Clin

Pract2001;54:105-14Patients,n=426****基礎(chǔ)量－餐時(shí)量模式劑量?jī)?yōu)化研究:

血糖控制2基線12周胰島素Aspart人胰島素HbA1c(%)7.57.77.98.18.38.50**p<0.01

Tamasetal.DiabetesRes

Clin

Pract2001;54:105-14Patients,n=426胰島素泵使用諾和銳唯一獲得FDA批準(zhǔn)在胰島素泵使用的胰島素類似物。結(jié)晶更少明顯減少低血糖事件的發(fā)生因諾和銳吸收更快更完全，更適合于在胰島素泵上使用，因其胰島素劑量調(diào)整的周期更短。在胰島素泵中使用諾和銳治療的1型糖尿病患者可明顯減少低血糖事件的發(fā)生AdaptedfromBodeBetal.2002.1胰島素泵中使用不同類型胰島素發(fā)生低血糖的情況比較3.74.44.810.510.5?6.7024681012諾和銳Lispro常規(guī)人胰島素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件(<50mg/dl)*p=0.03n=146*?p=0.04諾和銳更適合在胰島素泵中使用－結(jié)晶更少*p

0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情況的對(duì)比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池導(dǎo)管Mean(+SD)結(jié)晶情況諾和銳n=19人胰島素n=10**諾和銳：顯著改善HbA1c水平并可維持3年以上而不增加嚴(yán)重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,DiabetesMedicine17,762-70,20007.588.50612182430可溶性人胰島素諾和銳月HbA1c(%)*P<0.05**諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件(2)01.00.5次數(shù)／患者／年72%P=0.001諾和銳可溶性人胰島素諾和銳30的優(yōu)勢(shì)傳統(tǒng)降糖方案不足HbA1c

不達(dá)標(biāo)低血糖發(fā)生頻率高TreatmentfailureinUKPDS%1020304050251294750343728244434133年6年9年

dietinsulinSUMetHbA1c<7%者的比例

TurnerRC等,JAMA28(21);2005-2012:1999

NHANESIII(1988–1994)

NHANES1999–2000Meanage(years)

61.3(0.63)

59.0(0.98)MeanBMI(kg/m2)

30.4(0.24)

32.3(0.82)Meandurationsincediagnosis

9.3(0.43)

11.9(1.02)ofdiabetes(years)MeanHbA1c(%)

7.7(0.11)

7.9(0.17)HbA1clevels<7%

44.5%

35.8%GlycemicControlFrom1988to2000AmongU.S.AdultsDiagnosedWithType

2Diabetes206789101112131400403060505Riskofseverehypoglycaemiaasa

functionofHbA1clevelsHbA1c(%)Hypoglycaemiarateper

100patient-yearsO

IntensivegroupAdaptedfromDCCTResearchGroup.1996WhywecouldnotbringtheHbA1ctothenormallevelHbA1C=8%HbA1C=7%IntensivetreatmentandhypoglycemiahypohypoControllevelINSULIN低血糖的危害輕度低血糖交感神經(jīng)興奮，Smogyi現(xiàn)象頭暈乏力、恐懼感，懼怕胰島素嚴(yán)重低血糖不同程度的中樞神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重者死亡夜間低血糖加重黎明現(xiàn)象老年人夜間卒死人胰島素應(yīng)用的局限性吸收較慢作用時(shí)間長(zhǎng)

注射時(shí)間不方便餐后高血糖低血糖危險(xiǎn)增加預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?30

含30%門冬胰島素，70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素作為人胰島素30R的升級(jí)產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險(xiǎn)適合于大多數(shù)2型糖尿病患者諾和銳?30藥代動(dòng)力學(xué)JacobsenLetal.EurJClin

Pharm2000;56:399–403***p

<0.0001

n=24全天時(shí)間(小時(shí))血漿胰島素

(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00***人胰島素30R諾和銳?30諾和銳?30藥效學(xué)WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614葡萄糖輸注率

(mg/kg/min)128642010時(shí)間(分)024048072096012001400諾和銳30人胰島素30Rn=24,

劑量=0.3U/kg諾和銳?30的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)吸收快---較人胰島素30R起效快50%峰值高---較人胰島素30R高50%具有更快更強(qiáng)的降糖作用與人胰島素30R相比基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)間相似

預(yù)混胰島素類似物諾和銳?30仍保持了門冬胰島素更快更強(qiáng)的特點(diǎn)JacobsenLetal.EurJClin

Pharm2000;56:399–403WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614

門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素提供基礎(chǔ)胰島素水平諾和銳?30--更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素諾和銳?30雙相胰島素的概念---人胰島素30R生理胰島素曲線可溶人胰島素人胰島素30R生理性胰島素分泌曲線:基礎(chǔ)胰島素分泌餐時(shí)相關(guān)的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值人胰島素30R不能滿足正常胰島素的需要

中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH諾和銳?30的特性更好的模擬生理性胰島素分泌模式有效降低餐后血糖(PPG)

和改善HbA1c降低夜間及嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)簡(jiǎn)單方便注射時(shí)間胰島素特充裝置諾和銳?30顯著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53諾和銳?30人胰島素30R平均餐后血糖升幅(mmol/l)BoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393–399p<0.02(n=126)(n=142)諾和銳?30與NPH:降低餐后血糖升幅-0.69**-1.33***0.56-1.26**-2-1.5-1-0.500.51不同組別餐后血糖升幅的差值

(mmol/l)早餐午餐

晚餐

*

p<0.005**p<0.0001傾向NPH傾向諾和銳?30平均餐后血糖增幅ChristiansenJSetal.

Diabetes,Obesity&Metabolism2003;5(6):445-452TheChristiansenstudy比較諾和銳?30與NPH一天兩次注射對(duì)糖化血紅蛋白的影響諾和銳?30較NPH更好的改善HbA1c諾和銳?30(n=66)NPH(n=66)糖化血紅蛋白改變

(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0p=0.03ChristiansenJSetal.

Diabetes,Obesity&Metabolism2003;5(6):445-452與glargine胰島素相比諾和銳?30組更多患者HbA1c達(dá)標(biāo)1cINITIATERaskinetalDiabetes,June2004,vol53,suppl.2,p.A14366%42%40%28%010203040506070HbA1C<7.0%(ADAgoal)

HbA1C≤6.5%

(ACEandIDFgoal)HbAtarget治療28周中患者達(dá)標(biāo)率(%)諾和銳?

30(n=100)Glargine

(n=109)p=0.0002p=0.0356降低夜間及嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重低血糖發(fā)生率減少Boehmetal.AcceptedbyEurJIntMed024681012第一年第二年研究年至少發(fā)生一次嚴(yán)重低血糖患者的比例（%）p=NSp=0.04諾和銳?30人胰島素30夜間低血糖發(fā)作512（夜間低血糖發(fā)作例數(shù)）諾和銳?30進(jìn)口注冊(cè)臨床試驗(yàn),Dataonfile胰島素治療期間血糖測(cè)定低于3.5mmol/l

并不少見(jiàn)72%的參加者至少一次測(cè)定的血糖<3.5mmol