中藥、天然藥物的制劑成型工藝研究的技術(shù)評(píng)價(jià)要素

中藥、天然藥物的制劑

成型工藝研究的

技術(shù)評(píng)價(jià)要素楊官娥內(nèi)容一、概述二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題四、成型工藝研究的現(xiàn)狀與問(wèn)題五、小結(jié)一、概述1. 成型工藝的定義成型工藝是在藥材的鑒定與前處理，藥材的提取，提取液的分離與純化、濃縮與干燥，直至獲得半成品后，根據(jù)半成品的物理化學(xué)性質(zhì)與醫(yī)療要求，將其制成能直接供臨床應(yīng)用的劑型的工藝過(guò)程。它是中藥新制劑制備工藝研究中最后而又十分重要的環(huán)節(jié)。一、概述2. 成型工藝的作用保障藥物的有效性提高藥物穩(wěn)定性降低藥物毒、副作用4) 掩蓋，改善藥物不良臭味5) 方便藥物應(yīng)用，發(fā)揮藥物最大作用一、概述3.成型工藝與劑型的關(guān)系利用劑型因素影響和改變藥物的療效。成型工藝最終就是形成制劑，形成一個(gè)劑型，因此，利用成型工藝和利用劑型因素的原理是一致的一、概述(1)可以控制藥物顯效的速度與部位。注射劑、氣霧劑，舌下片等速效劑型對(duì)于慢性病，則可制備成丸劑、混懸劑、緩釋片劑、緩釋膠囊劑等緩釋延效劑型對(duì)于器官腫瘤，可用靶向技術(shù)將藥物導(dǎo)向病變部位(靶區(qū))，如微球、納米粒(毫微球)、脂質(zhì)體等靶向制劑。一、概述(2)可影響藥物療效雙香豆素片有效抗凝血藥凹痕片溶出度低，而無(wú)抗凝血作用第三種片劑溶出快、藥效強(qiáng)，產(chǎn)生了出血傾向一、概述(3)不同劑型可以使同一藥物顯現(xiàn)不同的治療作用。鹽酸吐根堿散劑或溶液劑－－具有催吐作用注射劑－－治療阿米巴痢疾。一、概述4. 成型工藝研究的內(nèi)容：包括兩大部分一是制劑處方研究制劑處方主要由兩部分組成：主藥（半成品）和輔料。處方研究是根據(jù)藥物性質(zhì)、醫(yī)療要求、給藥途徑、劑型特點(diǎn)等篩選輔料的過(guò)程。二是成型工藝研究研究?jī)?nèi)容隨劑型而異，其重點(diǎn)在成型工藝路線的選用，物料（藥物加輔料）的加工處理方法和方式，成型設(shè)備的選擇與應(yīng)用。一、概述4個(gè)研究過(guò)程：1) 研究半成品的性質(zhì)2) 篩選輔料3) 按照合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)篩選制劑處方4) 應(yīng)用制劑技術(shù)和設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題(一)制劑處方設(shè)計(jì)與劑型，浸出、純化工藝和療效間的關(guān)系二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題劑改品種：××滴丸，60mg/丸。主要適應(yīng)癥：適用于身體虛弱、氣血兩虧?？诜?，一次20粒，一日2次。含有黃芪等。原劑型為蜜丸。工藝：藥材加水煎煮，收集藥液濾過(guò)，藥渣加6倍量60％乙醇回流，收集醇提液，濾過(guò)，回收乙醇，與水提液合并，濃縮，加乙醇至含醇量75％，靜置，過(guò)濾，回收乙醇并濃縮，加水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏狀，密度達(dá)1.25（70℃）以上，投入已溶化的聚乙二醇中攪拌均勻，保溫80－90℃，滴入10－15℃的液體石蠟中，制成1000丸，即得。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題無(wú)論半成品的成分是否清楚，純度如何，在設(shè)計(jì)制劑處方時(shí)，一般宜據(jù)此半成品的特性分析和方劑的功能主治，首先篩選相適應(yīng)的劑型，再據(jù)該劑型要求和物料特性設(shè)計(jì)制劑處方。若未充分了解、分析方劑組成和半成品特性，不做可行性預(yù)試，便先確定劑型，并讓提取、分離、成型等工藝適應(yīng)劑型的要求?就中藥新制劑制備工藝研究而言，似乎欠妥。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題(二)物料的物理、化學(xué)特性通常半成品的物理、化學(xué)特性是篩選輔料的主要依據(jù)。一般應(yīng)首先研究半成品與制劑成型性、穩(wěn)定性有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)及其影響因素；然后有針對(duì)性地選用輔料，以解決制劑在成型性與穩(wěn)定性方面存在的問(wèn)題.。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題***軟膠囊其藥物活性物質(zhì)為皂苷類，其成型工藝是將皂苷類用植物油混懸充填制成混懸型軟膠囊，按說(shuō)其工藝也無(wú)可厚非，但由于其是將皂苷類用植物油混懸，因此在壓制成軟膠囊前只能將皂苷類和植物油混勻后用膠體磨研磨好幾次使其混懸均勻，另還需加適宜的助懸劑，但隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，皂苷類活性物質(zhì)逐漸堆積結(jié)塊粘附于囊殼上，在檢測(cè)過(guò)程中很難取樣均勻，從而導(dǎo)致測(cè)定含量時(shí)不穩(wěn)定，含量不是偏高就是偏低，經(jīng)常檢測(cè)不合格。再加上皂苷類成分吸水性強(qiáng)，吸收囊殼中的水分，導(dǎo)致軟膠囊逐漸變形，藥品的質(zhì)量很難保證。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題(三)中藥新制劑的生物等效性問(wèn)題中藥新制劑的研制是在有效的中藥方劑基礎(chǔ)上進(jìn)行的，“有效”是新制劑開(kāi)發(fā)的前提，因此中藥新制劑的等效性至少應(yīng)與原方劑、原劑型比較。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題通過(guò)炮制、加工、浸出、純化所得半成品是否保留了體現(xiàn)原方劑功能主治的中藥有效組分的種類和數(shù)量；與原劑型比較，所選輔料對(duì)藥物的崩解、釋放、溶出是否產(chǎn)生不良影響等問(wèn)題，直接關(guān)系到中藥新制劑的生物等效性，必須認(rèn)真考慮。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題新制劑分劑量與服用劑量確定沒(méi)有足夠的藥理或藥代動(dòng)力學(xué)研究依據(jù)，就應(yīng)以《新藥審批辦法》附件二，新藥(中藥制劑)申報(bào)資料項(xiàng)目20中方劑處方組成與一日劑量為基礎(chǔ)，根據(jù)制備工藝中半成品的收率和輔料用量來(lái)確定，使成品的服用量應(yīng)相當(dāng)于方劑一日藥材量。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題(四)輔料及其選擇原則中藥制劑處方研究過(guò)程實(shí)質(zhì)是依據(jù)半成品特性與劑型要求，篩選、應(yīng)用藥用輔料的過(guò)程。因此，應(yīng)熟悉、了解輔料在制劑中的作用及選用原則。

二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題1．輔料的作用輔料在藥物劑型中起兩方面的作用：一是藥品必須通過(guò)輔料形成劑型后方能發(fā)揮療效。二是受輔料制約的劑型因素可影響和改變藥物的療效保證藥物的有效性

二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題輔料對(duì)藥物療效的主動(dòng)影響主要是根據(jù)醫(yī)療要求，通過(guò)輔料改變藥物的理化特性，控制藥物釋放、溶出性能，從而有目的地把握藥物顯效速度，甚至改變藥物的療效。例如：穿心蓮內(nèi)酯的例子。

二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題2．輔料選用原則一是滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、方便要求的最低用量原則。二是無(wú)不良影響原則。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題一般應(yīng)作體外藥物與輔料相互作用的研究，考察輔料對(duì)主藥的物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性與生物學(xué)穩(wěn)定性是否有影響，因?yàn)橹魉幍姆€(wěn)定性直接影響其療效。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題若輔料自身具有一定的有利于主藥療效的生理活性，則一般應(yīng)在藥效學(xué)研究中設(shè)計(jì)輔料空白、半成品(浸出物)、成品的對(duì)比試驗(yàn)，以說(shuō)明輔料選用的合理性。比如枸櫞酸、Vc等一批有活性的輔料。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題中藥制劑成型工藝即是將半成品與輔料加工處理，制備成劑型并形成最終產(chǎn)品的過(guò)程。顯然，研究?jī)?nèi)容隨劑型而異，其重點(diǎn)在成型工藝路線的選用，物料(藥物加輔料)的加工處理方法與方式，及成型設(shè)備的選擇與應(yīng)用。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題(一)成型工藝路線的選擇與制劑處方設(shè)計(jì)間的關(guān)系制劑處方中半成品的物理性狀、化學(xué)性質(zhì)是選擇成型工藝路線的依據(jù)，而工藝路線又可改變處方中輔料的組成與用量。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題以干膏為半成品制備顆粒劑，可采用一定濃度乙醇，以濕法制粒工藝路線制備；以清膏為半成品，則以流化噴霧制粒，即一步制粒為佳，若仍采用濕法制粒，勢(shì)必要用大量輔料作為吸收劑，使服用劑量增大。富含揮發(fā)油且為其有效成分的方劑，欲制備成合劑，一般應(yīng)采取增溶操作的工藝路線，使不溶于水的揮發(fā)油均勻分散在溶劑中。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題(二)成型工藝與生產(chǎn)設(shè)備間的適應(yīng)性為使實(shí)驗(yàn)研究的成型工藝適應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備的要求，一般要通過(guò)中試，調(diào)整成型工藝路線和技術(shù)參數(shù)，并為成型設(shè)備選型提供依據(jù)。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題物料的粒度要求、是否制粒等物料加工處理工藝便成為膠囊劑成型工藝研究的主要內(nèi)容，而這些又應(yīng)結(jié)合膠囊填充機(jī)的類型統(tǒng)疇考慮。一般若選用自由流動(dòng)型填充機(jī)，而物料流動(dòng)性又差者，則應(yīng)考慮采用制粒成型工藝；若選用螺旋鉆壓進(jìn)式填充機(jī)，因機(jī)械往復(fù)運(yùn)動(dòng)，擠壓式充填，能避免分層和充填不均現(xiàn)象，只要物料混合均勻，采用直接填充成型工藝即可。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題(三)物料加工處理方法的選擇三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題1．針對(duì)性原則應(yīng)根據(jù)擬制備的劑型和要求，針對(duì)具體物料，設(shè)計(jì)相應(yīng)的方法和有說(shuō)服力的考察指標(biāo)。應(yīng)注意方法設(shè)計(jì)不切實(shí)際、不合理，亦忌方法、結(jié)論與結(jié)果不符的問(wèn)題。例如：用三個(gè)月室溫留樣初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果，作為成型工藝篩選的方法與評(píng)價(jià)指標(biāo),此種設(shè)計(jì)不盡合理，因?yàn)椋摲椒ㄊ亲鳛槌善贩€(wěn)定性考察用的，用于工藝篩選費(fèi)時(shí)，也不切實(shí)際；若工藝條件對(duì)藥品穩(wěn)定性影響較大，需要穩(wěn)定性作評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，以設(shè)計(jì)加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法為宜。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題2．可比性原則影響成型工藝的因素常不止一種，在用單因素篩選法考察某一因素影響程度時(shí)，其他因素所取水平應(yīng)相對(duì)固定，若幾個(gè)因素所取水平同時(shí)變化，其結(jié)果顯然難以正確判斷，無(wú)可比性可言。例如：用機(jī)械濕法制粒，影響顆粒質(zhì)量的因素有黏合劑的黏性與用量、軟材攪拌時(shí)間、加料量、篩網(wǎng)裝置的松緊度等等。若以單因素篩選軟材攪拌最佳時(shí)間，則應(yīng)固定其他影響因素的條件，僅變動(dòng)攪拌時(shí)間(如5min、lOmin、15min三個(gè)水平)以顆粒松緊度與粒度為指標(biāo)，確定較佳時(shí)間條件，然后以此為固定水平，如此逐一篩選其他因素的較佳條件。忌作后面實(shí)驗(yàn)時(shí)，不用前面已篩選的最佳條件而任意設(shè)置條件，導(dǎo)致研究結(jié)果既無(wú)可比性，又無(wú)實(shí)際意義。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題3．對(duì)照試驗(yàn)原則遵循“有比較才有鑒別”的原理，在中藥新制劑成型工藝中更應(yīng)采用對(duì)比研究的基本實(shí)驗(yàn)方法，那種“有制無(wú)研”或“研而不嚴(yán)謹(jǐn)”的成型工藝，難以對(duì)其合理性作出評(píng)價(jià)。例如：口服液的配液成型工藝中規(guī)定調(diào)pH至5．5，實(shí)驗(yàn)者用10％鹽酸或氫氧化鈉，將藥液pH從2．5調(diào)至9，5共8個(gè)梯度，以是否產(chǎn)生沉淀或渾濁為其指標(biāo)，欲說(shuō)明pH調(diào)節(jié)的依據(jù)，但此試驗(yàn)未測(cè)原藥液pH作對(duì)照，因此，必須調(diào)節(jié)pH的依據(jù)不足。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題4．平行操作原則凡是外界因素影響較大，又需進(jìn)行多因素對(duì)比試驗(yàn)者，一般應(yīng)在同樣實(shí)驗(yàn)條件下，同一人操作，可以避免主觀誤差，使結(jié)果科學(xué)、可信。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問(wèn)題5．重復(fù)性試驗(yàn)原則成型工藝必須具備可重復(fù)性，這樣的工藝才具有實(shí)用價(jià)值。欲達(dá)此要求，在實(shí)驗(yàn)研究中就應(yīng)貫徹重復(fù)性實(shí)驗(yàn)原則。例如：片劑分劑量的確定，決定片重的因素有浸膏收率、輔料用量，及相當(dāng)方劑一日藥材劑量，一般應(yīng)由方劑量與浸膏收率決定輔料用量和片重。若不經(jīng)多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)并控制一定誤差范圍，而是以一次結(jié)果匆忙決定，就難以使質(zhì)量穩(wěn)定。四、現(xiàn)狀與問(wèn)題現(xiàn)狀開(kāi)始重視成型工藝的研究，但總體來(lái)說(shuō)對(duì)成型工藝的研究缺乏系統(tǒng)性四、現(xiàn)狀與問(wèn)題現(xiàn)狀分析新藥審批制度形成以來(lái)的10多年間，新藥研究得到了較大的發(fā)展中藥的普通制劑較多，緩控釋制劑、長(zhǎng)效制劑、靶向制劑還寥寥無(wú)幾，因此對(duì)成型工藝的要求也不高，影響和制約了成型工藝發(fā)展。

四、現(xiàn)狀與問(wèn)題現(xiàn)狀分析歷年指導(dǎo)原則對(duì)成型工藝的要求：1992年 無(wú)成型工藝相關(guān)內(nèi)容1999年 有內(nèi)容，未獨(dú)立，屬于制劑研究的內(nèi)容之一（這一過(guò)程中，劑型較多，除了常見(jiàn)的劑型，比如軟膠囊、注射劑、分散片、緩釋制劑、泡騰片、巴布膏劑等的增多，為成型工藝的系統(tǒng)研究奠定了良好基礎(chǔ)。）2003年 完整的一篇指導(dǎo)原則，包括三方面內(nèi)容，目前正在進(jìn)行修訂。

四、現(xiàn)狀與問(wèn)題現(xiàn)狀分析目前，從申報(bào)的資料分析，主要是缺乏系統(tǒng)性研究，前面已經(jīng)列出了成型工藝研究所涉及的4個(gè)過(guò)程，在處方前研究（半成品研究）、制劑技術(shù)和設(shè)備的研究方面，深度不夠，有些幾乎沒(méi)有，應(yīng)引起充分的重視。

四、現(xiàn)狀與問(wèn)題現(xiàn)狀分析中藥在繼承、發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng)劑型特長(zhǎng)的基礎(chǔ)上，融合了現(xiàn)代藥劑學(xué)理論與技術(shù)，已有了長(zhǎng)足的進(jìn)展。雖然與西藥制劑的發(fā)展比較，尚有差距，但一定能在提高現(xiàn)有中藥制劑質(zhì)量與水平的同時(shí)，順應(yīng)藥物制劑發(fā)展趨勢(shì)，向創(chuàng)制具有中藥自身規(guī)律與特色的新劑型、新制劑方向發(fā)展。四、現(xiàn)狀與問(wèn)題－存在問(wèn)題研究資料較少，研究過(guò)程簡(jiǎn)單，憑借經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)作為成型工藝的依據(jù)較多，缺乏系統(tǒng)的研究。四、現(xiàn)狀與問(wèn)題－存在問(wèn)題

片劑制顆粒的步驟，有的只是憑借經(jīng)驗(yàn)加入輔料壓片，考察片重差異、崩解時(shí)限等合格，認(rèn)為輔料選擇和用量可行。有的測(cè)定了顆粒的流動(dòng)性，這樣輔料用量和選擇就有了較為客觀的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還能夠指導(dǎo)我們的生產(chǎn)實(shí)踐。

四、現(xiàn)狀與問(wèn)題－存在問(wèn)題吸濕曲線和CRH測(cè)定的意義

掌握物料吸濕性能，以便涉及處方控制生產(chǎn)。貯存環(huán)境條件為選擇防濕性輔料提供參數(shù)四、現(xiàn)狀與問(wèn)題－存在問(wèn)題2. 對(duì)輔料作用的重要性認(rèn)識(shí)不夠，篩選過(guò)程粗糙，對(duì)新輔料的應(yīng)用缺乏必要的研究過(guò)程四、現(xiàn)狀與問(wèn)題－存在問(wèn)題目前軟膠囊的崩解延遲是軟膠囊存在的最大質(zhì)量問(wèn)題，軟膠囊在放置過(guò)程中隨著囊殼老化軟膠囊的崩解就會(huì)明顯延遲，特別是國(guó)內(nèi)的軟膠囊品種能夠崩解問(wèn)題的寥寥無(wú)數(shù)。影響軟膠囊崩解的因素較多，包括膠囊殼方面的原因，還有充填藥物方面的因素以及在放置過(guò)程中環(huán)境因素等。其中囊殼是影響軟膠囊崩解的主要因素，這包括配置囊殼的膠料、囊殼的配方組成、囊殼的厚度、配置囊殼的一些附加劑以及囊殼的含水量等。

四、現(xiàn)狀與問(wèn)題－存在問(wèn)題舉例：一處方中有五味中藥，其中有桃仁、桂枝，用90%乙醇提取，減壓干燥后加輔料，制粒，壓片。因忽視提取工藝條件，只是按常規(guī)加入崩解劑淀粉，混勻，以80%乙醇制粒，顆粒均勻，但可壓性不強(qiáng)，壓片機(jī)壓力調(diào)至最大，出片后卻自行松散。仍然未考慮到提取工藝條件這個(gè)關(guān)鍵因素，只認(rèn)為是提取物料粘性差，導(dǎo)致不易成型，又重復(fù)試驗(yàn)，方案如下：1、 加入糊精，用50%乙醇制粒，壓片結(jié)果與第一次試驗(yàn)結(jié)果相同；2、 用淀粉漿制粒，結(jié)果仍與第一次相同；3、 用30%～60%糖漿制粒，結(jié)果與第一次相同；4、 用煉制后蜂蜜制粒，結(jié)果未見(jiàn)有明顯改變；5、 用5%HPMC水溶液進(jìn)行制粒，仍未見(jiàn)有改變；6、 內(nèi)加3%HPMC，用5%HPMC水溶液制粒后，稍有改善。但仍然松片，不易成型。通過(guò)以上六種方案試驗(yàn)，已無(wú)較好的方法改善這種松片現(xiàn)象，在壓片中發(fā)現(xiàn)油性較大是其不能成型的主要原因。這時(shí)注意到處方中的藥味和提取工藝條件，考慮在浸膏烘干時(shí)先加入一定量微粉硅膠或磷酸氫鈣，將浸膏中的油性成分吸收，烘干，再加入適量淀粉和微粉桂膠，用3%HPMC水溶液制粒，結(jié)果片子硬度適宜，且穩(wěn)定性良好。四、現(xiàn)狀與問(wèn)題－存在問(wèn)題新設(shè)備、新技術(shù)的應(yīng)用還不夠超臨界萃取設(shè)備的應(yīng)用，對(duì)于油類的提取顯示了較大的優(yōu)越性，有的進(jìn)行了大規(guī)模的生產(chǎn)。如康萊特注射液。噴霧干燥設(shè)備的應(yīng)用，雖然現(xiàn)在不是新設(shè)備，但剛剛出現(xiàn)時(shí)，顯示了較好的功能。避免了長(zhǎng)時(shí)間受熱導(dǎo)致有效成分的降低和破壞，制得的顆粒外觀和均勻度較好等等，這是大家眾所周知的。隨著成型工藝技術(shù)要求的提高，制劑技術(shù)和制劑設(shè)備