藥物性肝損害

藥物性肝損害

——機(jī)制、診斷和防治1.中、草藥沒(méi)有毒性作用；2.有毒的藥物才會(huì)損害肝臟；3.藥物的毒性作用與藥物使用劑量和時(shí)間呈正比；4.藥物都是在肝臟里代謝解毒的；5.藥物可以損害肝臟，但并不嚴(yán)重；6.藥物的毒性作用是可以預(yù)測(cè)的；7.藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；8.藥物引起的毒副作用（ADR）是醫(yī)療事故。對(duì)藥物性肝損害認(rèn)識(shí)上存在的誤區(qū)藥物性肝損害的流行病學(xué)損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類(lèi)藥物包括抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及中草藥。進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品>3萬(wàn)種；加上食品添加劑和環(huán)境污染物，人類(lèi)暴露于6萬(wàn)種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中。藥物性肝病占住院黃疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生Dili，實(shí)際人數(shù)推測(cè)可能為報(bào)道數(shù)的10-16倍以上藥物性肝病的發(fā)生率每年14/100,000位居民發(fā)生DILI其中12%需要住院，6%死亡發(fā)病率是每年上報(bào)DILI的16倍但仍然可能低于實(shí)際數(shù)量

法國(guó)Sgro等19972000調(diào)查81301例居民藥源性肝損國(guó)外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎為藥物性肝損害老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重兒童多見(jiàn)異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類(lèi)性別女性多見(jiàn)男性多見(jiàn)氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對(duì)乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線(xiàn)粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類(lèi)阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應(yīng)交叉過(guò)敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病的易患因素(1)因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對(duì)乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過(guò)敏反應(yīng)增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對(duì)乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、白消安藥物性肝病的易患因素(2)肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)肝臟通過(guò)兩相酶系對(duì)藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過(guò)結(jié)合或暴露下列基團(tuán)：

-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產(chǎn)物通常無(wú)活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化外來(lái)物質(zhì)可能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過(guò)程CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物影響P450活性的因素：

食物、營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境

年齡、性別、內(nèi)分泌

肝病，其他疾病

遺傳因素CYP450具有遺傳多態(tài)性1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程2相結(jié)合的過(guò)程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙?；?、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無(wú)論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市可預(yù)測(cè)性劑量依賴(lài)性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點(diǎn)“間接”毒性作用藥物經(jīng)過(guò)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無(wú)毒的藥物變得有毒,

或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積“間接”毒性作用藥物經(jīng)過(guò)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無(wú)毒的藥物變得有毒,

或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積藥物性肝損害的診斷急性肝細(xì)胞損傷膽汁淤積型慢性肝炎肝血管病變脂肪肝肝磷脂病肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤特發(fā)性門(mén)脈高壓藥物性肝損傷的臨床類(lèi)型病史：用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時(shí)間、劑量、給藥途徑等。用藥史的定位時(shí)間不得小于6個(gè)月過(guò)去史，尤其是藥物過(guò)敏史其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過(guò)敏體質(zhì)者）臨床表現(xiàn)：肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸，等可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現(xiàn)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)輔助檢查：肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、膽紅素、

GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可升高肝活組織檢查：

肝活體組織的檢查，可見(jiàn)門(mén)脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及淤膽時(shí)，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗(yàn)

基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長(zhǎng)則1年以上排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于

2~3周后開(kāi)始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改善參考條件“肝外系統(tǒng)”表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷血象顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多(大于6%)藥物性肝病的組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)1687起藥物性肝病起因藥分類(lèi)抗生素371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)抗過(guò)敏劑63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)引起肝損傷的化學(xué)藥物雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚(yú)藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹(shù)馬桑葉冬青葉地榆

小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉2000年版中國(guó)藥典常見(jiàn)損害肝臟的中草藥（部分）診斷藥物性肝病時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進(jìn)行全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項(xiàng)者可以確診。幾個(gè)需要重視的臨床問(wèn)題1.關(guān)于藥物性肝炎“潛伏期”的問(wèn)題；2.藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；3.藥物引起的重型肝炎；4.“藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5.肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.濫用藥物的現(xiàn)狀與后果；7.藥物配置過(guò)程中的外泄與藥物的危害；8.特殊工種的流行病學(xué)意義。藥物性肝損害的預(yù)防藥物性肝炎能夠預(yù)防嗎？為什么要預(yù)防？如何預(yù)防？預(yù)防策略：

1.仔細(xì)詢(xún)問(wèn)藥物過(guò)敏史；

2.選擇性用藥；

3.藥物配伍；

4.減少同時(shí)使用的藥物的種類(lèi)。不容忽略的幾個(gè)問(wèn)題

藥物大多數(shù)是在肝臟代謝

藥物間的相互作用的不可預(yù)測(cè)

藥物的直接損害作用

藥品制劑的純度預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況：

1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；

2.抗結(jié)核化療，尤其是多個(gè)品種聯(lián)合使用；

3.器官移植后使用抗排異藥物；

4.長(zhǎng)期使用降糖藥；

5.長(zhǎng)期使用治療甲亢的藥物。抗菌藥？鎮(zhèn)靜安眠藥？藥物性肝損害的處理處理原則：

1.確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害的藥物；

2.在合并用的情況下，盡可能明確肝損害藥物；

3.合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時(shí)立即停藥；

4.重型藥物性肝炎要盡早實(shí)施人工肝治療和適時(shí)進(jìn)行肝移植；

5.慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。治療措施：

1.急性中毒時(shí)的透析治療；

2.肝細(xì)胞保護(hù)藥物：肝細(xì)胞膜穩(wěn)定藥

3.利膽、退黃藥物；

4.保護(hù)和維持肝臟功能；

5.合理使用糖皮質(zhì)激素；

6.積極有效地治療藥物性重型肝炎;7.特殊藥物中毒的特殊治療：如異煙肼引起的肝炎可用較大劑量的維生素B6靜點(diǎn)

。多個(gè)肝病防治指南中強(qiáng)調(diào)“肝保護(hù)” 慢性乙型肝炎防治指南、酒精