癲癇藥物治療的新趨勢(shì)

關(guān)于癲癇藥物治療的新趨勢(shì)第一頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日藥物:依然是癲癇治療的主要手段抗癲癇藥物治療：新藥在臨床使用逐漸增多精神心理學(xué)干預(yù)外科治療：迷走神經(jīng)刺激術(shù)生酮飲食NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第二頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇治療:不容樂觀的的現(xiàn)狀全球5000萬癲癇患者，40%沒有得到有效治療1中國(guó)800-900萬癲癇患者，約2/3沒有得到正確治療2造成沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)少有針對(duì)癲癇病人的完整防治計(jì)劃許多病人對(duì)自身疾病缺乏正確的認(rèn)識(shí)1特殊癲癇人群在治療時(shí)沒有得到相應(yīng)的考慮1兒童、婦女、老年患者1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.20032，NatlMedJChina,April10,2002,Vol82,No.7第三頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇相關(guān)的國(guó)際組織或機(jī)構(gòu)InternationalLeagueAgainstEpilepsy(ILAE)目前為止共有83個(gè)會(huì)員國(guó)主要作用鼓勵(lì)癲癇的學(xué)術(shù)研究，提高癲癇的診治致力于對(duì)癲癇專業(yè)人士的教育和培訓(xùn)提倡對(duì)癲癇患者的社會(huì)支持和關(guān)愛第四頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇相關(guān)的國(guó)際組織或機(jī)構(gòu)InternationalBureauofEpilepsy(IBE)到目前為止一共有75個(gè)會(huì)員國(guó)主要作用提高癲癇病人生活質(zhì)量提高公眾對(duì)癲癇的認(rèn)識(shí)和關(guān)注對(duì)癲癇患者提供社會(huì)支持鼓勵(lì)和培養(yǎng)癲癇患者獨(dú)立生活的能力對(duì)相關(guān)病人的社會(huì)研究提供支持1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.2003第五頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日1997年“全球抗癲癇運(yùn)動(dòng)”，旨在全球改善對(duì)癲癇的認(rèn)識(shí)、治療、服務(wù)與預(yù)防。

2005年“國(guó)際癲癇日”，每年2月第二個(gè)星期一。

2006年“國(guó)際癲癇關(guān)愛日”，每年6月28日。

1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.2003癲癇國(guó)際組織的相關(guān)活動(dòng)第六頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇臨床診治過程

TheProcessofClinicalInference試驗(yàn)證據(jù)ExperimentalEvidence專家意見ExpertOpinion行動(dòng)Action個(gè)人經(jīng)驗(yàn)

PersonalExperience在某些臨床領(lǐng)域缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)專家意見是一個(gè)很好的補(bǔ)充Expertopinionconsideredareasonablesupplementwhendataonatopicisincompleteorlacking

第七頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇治療指南意見的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)

治療選擇的推薦建立在大量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCTs)結(jié)果的基礎(chǔ)上，符合循證醫(yī)學(xué)的原則，具有科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性，客觀性不足滯后性；試驗(yàn)設(shè)計(jì)不能完全代表臨床實(shí)際情況第八頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇治療專家共識(shí)的優(yōu)缺點(diǎn)綜合癲癇領(lǐng)域頂尖專家的意見，達(dá)成對(duì)癲癇治療的共識(shí)形式：研討會(huì)，圓桌會(huì)議，問卷調(diào)查優(yōu)點(diǎn)：及時(shí)，貼近臨床實(shí)際缺點(diǎn)：有時(shí)會(huì)帶有專家的一些偏見人數(shù)帶有一定的局限性如何克服缺點(diǎn)：盡量選擇不記名式的問卷調(diào)查樣本盡量大（考慮地域性）問卷設(shè)計(jì)盡量客觀，對(duì)結(jié)果進(jìn)行客觀統(tǒng)計(jì)學(xué)分析KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.TheExpertConsensusGuidelineSeries:TreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第九頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇治療的新進(jìn)展過去十余年較大的進(jìn)展癲癇診斷新儀器設(shè)備的問世,如VEEG抗癲癇新藥在臨床越來越多的使用癲癇外科定位及術(shù)前評(píng)估的完善和手術(shù)治療生酮飲食KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.TheExpertConsensusGuidelineSeries:TreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.

第十頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容第十一頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇藥物的發(fā)展歷史

1937年1857年1857溴化物1912巴比妥類1967年1987年1938苯妥英鈉1938，撲米酮1960，乙琥胺1963，卡馬西平

……1967丙戊酸*廣譜AED開創(chuàng)了新紀(jì)元第一種以作用機(jī)制為基礎(chǔ)的AED不良反應(yīng)較之前AED輕新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴噴丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加賓1999，奧卡西平2000，左乙拉西坦……*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）第十二頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日常用抗癲癇藥物分類卡馬西平丙戊酸鈉苯妥英鈉苯巴比妥乙琥胺托吡酯奧卡西平左乙拉西坦拉莫三嗪唑尼沙胺傳統(tǒng)”老”藥VS“新”型藥物普瑞巴林卡巴噴丁非氨酯氨已烯酸塞加賓等第十三頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇藥物治療的指征12應(yīng)盡可能依據(jù)癲癇綜合征類型選擇抗癲癇藥物，如果診斷不明確根據(jù)癲癇發(fā)作類型做出決定。當(dāng)癲癇診斷明確時(shí)應(yīng)開始抗癲癇藥治療，除非一些特殊情況需與患者或監(jiān)護(hù)人進(jìn)行討論并達(dá)成一致。中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).中國(guó)癲癇診療指南.2015中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)2015版中國(guó)癲癇診療指南指出：第十四頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日AEDs應(yīng)在癲癇的診斷明確之后開始使用，如果發(fā)作性質(zhì)難以確定，應(yīng)該進(jìn)行一段時(shí)期的觀察，再做決定。2.根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的最新定義，至少有一次無固定誘因的癲癇發(fā)作是癲癇診斷的基本條件，單次或者單簇的癲癇發(fā)作如難以證實(shí)和確定在腦部存在慢性的功能障礙時(shí)，診斷必須謹(jǐn)慎。所以一般認(rèn)為在出現(xiàn)第二次無誘因發(fā)作之后才應(yīng)該開始AEDs治療。

癲癇藥物治療的傳統(tǒng)指征第十五頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日

2.但是針對(duì)以下一些特殊情況可以在首次發(fā)作后考慮開始AEDs治療：并非真正的首次發(fā)作，在一次全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作之前，患者有過被忽視的失神或肌陣攣等發(fā)作形式，此類患者再次發(fā)作的可能性很大，應(yīng)該開始AEDs治療。部分性發(fā)作、有明確的病因、影像學(xué)有局灶性異常、睡眠中發(fā)作、腦電圖有肯定的癲癇樣放電以及有神經(jīng)系統(tǒng)異常體征等。這些因素預(yù)示再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加，可以在首次發(fā)作后征得患者及家屬同意后開始AEDs治療

癲癇藥物治療的傳統(tǒng)指征第十六頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日2.但是針對(duì)以下一些特殊情況可以在首次發(fā)作后考慮開始AEDs治療：雖然為首次發(fā)作，但其典型的臨床表現(xiàn)及腦電圖特征符合癲癇綜合征的診斷，如Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒痙攣等，可以在首次發(fā)作后開始AEDs治療?；颊弑救思氨O(jiān)護(hù)人認(rèn)為再次發(fā)作難以接受，可向其交待治療的風(fēng)險(xiǎn)及益處，與其協(xié)商后開始AEDs治療

癲癇藥物治療的傳統(tǒng)指征第十七頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日3.有部分患者雖然有兩次以上發(fā)作，但發(fā)作間隔期在1年以上甚至更長(zhǎng)，此類患者是否需要藥物治療值得商榷。由于發(fā)作間歇期太長(zhǎng)，對(duì)于療效的判斷和適宜劑量的選擇都比較困難，而且可能導(dǎo)致患者依從性不好，所以在向患者及監(jiān)護(hù)人說明情況后，可以暫時(shí)推遲藥物治療。4.有明確促發(fā)因素的發(fā)作，如停服某種藥物、酒精戒斷、代謝紊亂、睡眠剝奪或者有特定促發(fā)因素的反射性癲癇等，可能隨潛在的代謝性疾病的糾正或去除誘因而使發(fā)作消失，并不需要立刻開始AEDs治療。

癲癇藥物治療的傳統(tǒng)指征第十八頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日選用AEDs需綜合考慮的因素個(gè)體化治療根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則達(dá)到治療劑量的時(shí)間禁忌癥副作用服藥次數(shù)及恰當(dāng)劑型特殊人群藥物相互作用藥物來源及費(fèi)用中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).中國(guó)癲癇診療指南.2015第十九頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日起始單藥治療

特發(fā)性全面性癲癇的治療步驟

癥狀性部分性癲癇的治療步驟2011中國(guó)抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識(shí)：首次治療（步驟一）100％專家選擇單藥中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組..中華神經(jīng)科雜志.2011;44(1):56-65第二十頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日傳統(tǒng)選藥方法癲癇綜合征類型首選*用藥次選用藥部分性發(fā)作或部分性繼發(fā)全身性CBZ（PHT）

VPA、PB全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作VPA*（PHT）CBZ、PB全身強(qiáng)直性發(fā)作CBZPHT、PB、VPA全身肌陣攣性發(fā)作VPA*

氯硝西泮典型失神、肌陣攣發(fā)作乙琥胺、VPA*

氯硝西泮非典型失神發(fā)作乙琥胺氯硝西泮或VPA*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）第二十一頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容第二十二頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日

對(duì)癲癇與發(fā)作類型的認(rèn)識(shí)在發(fā)生變化

癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦外傷、卒中-類型-嚴(yán)重程度-部位原發(fā)性損傷(在受到損害之時(shí))-腦膜損害-血管損害-神經(jīng)元壞死(急性)-軸突損傷患者相關(guān)因素-基因背景-年齡-性別-酒精，藥物濫用-其他疾病&治療方式-急性治療繼發(fā)性損傷(受損傷之后的小時(shí)-天-周-月)-水腫-電解質(zhì)紊亂-興奮毒性-低氧，局部缺血-微血栓-炎癥迂回重組-神經(jīng)元壞死(延遲)-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡-神經(jīng)再生-膠質(zhì)細(xì)胞再生-軸突損傷-可塑性(軸突、樹突細(xì)胞)-血管新生潛伏期(癲癇發(fā)生)癲癇藥物難治性癲癇復(fù)發(fā)發(fā)作控制良好病情無發(fā)展行為與認(rèn)知的惡化情感障礙記憶缺陷感覺運(yùn)動(dòng)障礙Pitk?nenA,etal.Epilepsia.2007;48(suppl2):13-20.第二十三頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日全身性癲癇可表現(xiàn)為部分性發(fā)作的特征在20例全面性癲癇患者中：

EEG表現(xiàn)：7例（35%）為局灶性發(fā)作間期癇樣放電；6例（30%）有短暫性顳葉慢波

臨床體征：7例（35%）表現(xiàn)為局灶性癲癇發(fā)作LeutmezerF,etal.Epilepsyresearch.2002;50(2002):293-300.第二十四頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日青少年肌陣攣性癲癇EEG為局灶性發(fā)作266例腦電圖存在異常的肌陣攣性癲癇患者中，92例患者表現(xiàn)為局灶性腦電圖異常JayalakshmiSS,etal.ActaNeurolScand.2010;122:115-23.青少年肌陣攣性癲癇患者腦電圖顯示出非對(duì)稱性的左側(cè)（A）和右側(cè)（B）額葉尖波活動(dòng)第二十五頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日成年患者失神發(fā)作間期可出現(xiàn)局灶性EEG

55例被診斷為失神發(fā)作的患者中，34%的患者可觀察到局灶性改變MaturZ,etal.Seizure2009;18:352-8.

3Hz的棘慢波放電額顳區(qū)中等振幅的持續(xù)慢波第二十六頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日傳統(tǒng)AEDs與新型AEDs的認(rèn)識(shí)更加深入1KwanP,etal.NEnglMed.2000;342(5):314-315.2.Payakachatetal.JournalofManagedCarePharmacy.2006;12(1):55-60.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年內(nèi)癲癇無發(fā)作的比例傳統(tǒng)AED(n=289)新型AED(n=134)單藥治療的癲癇患者1

P=NS67%69%傳統(tǒng)抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉仍舊是新診斷癲癇患者的首選單藥治療藥物2除非新藥在療效、成本效益和生活質(zhì)量上能顯示出其優(yōu)越性，否則他們?nèi)詫⒆鳛槎€用藥2第二十七頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日KOMET研究:丙戊酸鈉緩釋劑無發(fā)作率高于LEVEAD(95%CI):-5.4(-12.7to1.9)EAD(95%CI):-5.7(-13.4to1.9)EAD(95%CI):-7.5(-16.4to1.3)EAD(95%CI):-7.2(-16.5to2.1)TrinkaE,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2013;84:1138-47.所有患者全面性發(fā)作患者LEV（n=226）VPA-ER（n=232）在所有患者和全面性發(fā)作患者中，6和12個(gè)月估計(jì)的無癲癇發(fā)作率：VPA-ER高于LEVEAD,估計(jì)的絕對(duì)差異6個(gè)月12個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月患者比例(%)1009080706050403020100LEV(n=325)VPA-ER(n=323)第二十八頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日傳統(tǒng)選藥面臨的挑戰(zhàn)傳統(tǒng)選藥5大挑戰(zhàn)治療的理念在發(fā)生變化醫(yī)生的實(shí)踐在挑戰(zhàn)這種觀點(diǎn)對(duì)癲癇與發(fā)作類型的認(rèn)識(shí)在發(fā)生變化

對(duì)抗癲癇藥物有了新的認(rèn)識(shí)實(shí)踐在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的藥物選擇原則第二十九頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容第三十頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇治療的各國(guó)指南ILAE2001年USAAAN(AmericanAcademyofNeurology)AES(AmericanEpilepsySociety)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsI:Treatmentofnewonsetepilepsy(May2004)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsII:Treatmentofrefractoryepilepsy(May.2004)UKNICE(NationalInstituteforClinicalExcellence)Newerdrugsforepilepsyinadults;Mar.2004NewerdrugsforepilepsyinchildrenMar.2004EUROPEANEUCARE(EuropeanConcertedActionandResearchinEpilepsy)EuropeanWhitePaperonEpilepsy（Epilepsia,44(Suppl.6):1,2003)第三十一頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日各國(guó)指南的最新趨勢(shì)AAN&AESGuideline(Neurology2004;62;1252-1260;Neurology2004;62;1261-1273)研究人員專門小組成員包括神經(jīng)病學(xué)家、兒科神經(jīng)病學(xué)家、癲癇病學(xué)家以及在AEDs藥代動(dòng)力學(xué)方面有經(jīng)驗(yàn)的藥物學(xué)醫(yī)師如果成員曾經(jīng)是某AED制藥公司的顧問或從該制藥公司獲得研究資助或在制藥公司有經(jīng)濟(jì)利益（股票，所有權(quán)等），不能對(duì)這種AED進(jìn)行評(píng)價(jià)每種AED資料由3個(gè)專門小組成員回顧，并將每篇文獻(xiàn)按證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，分級(jí)不一致時(shí)通過討論或多數(shù)人意見作決定第三十二頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日資料來源MEDLINE、CurrentContents、Cochrane1990s以來，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)8種新型抗癲癇藥（托吡酯TPM、加巴噴丁GBP、奧卡西平OXC、拉莫三嗪LTG、左乙拉西坦LEV、替加賓TGB、唑尼沙胺ZNS）在1987-2003年之間完成的臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了它們臨床應(yīng)用的安全性、耐受性和療效第三十三頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日AAN推薦的文獻(xiàn)分級(jí)定義Ⅰ級(jí)在有代表性人群中進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、其結(jié)局測(cè)定采用盲法。有如下要求：a、主要結(jié)局明確；b、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)明確；c、對(duì)脫落和交叉的病例有恰當(dāng)?shù)慕忉?，并降至最低，偏移最?。籨、基線相關(guān)特征在試驗(yàn)組和對(duì)照組基本相同或它們之間的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅱ級(jí)在有代表性人群中進(jìn)行的隨機(jī)配對(duì)隊(duì)列研究，其結(jié)局測(cè)定采用盲法，滿足上述a-d標(biāo)準(zhǔn)中的3個(gè)Ⅲ級(jí)在有代表性人群中進(jìn)行的任何其它對(duì)照試驗(yàn)（包括歷史對(duì)照或病人自身對(duì)照）結(jié)局評(píng)定與病人治療分開。Ⅳ級(jí)非對(duì)照性研究，病例系列，病例報(bào)告或?qū)＜乙庖姷谌捻?yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日AAN推薦的分級(jí)水平定義A級(jí)在特定人群的即定情況下，明確為有效、無效或有害。需要至少1篇有說服力的Ⅰ級(jí)文獻(xiàn)，或2篇一致的有說服力的Ⅱ級(jí)文獻(xiàn)。B級(jí)在特定人群的即定情況下，很可能為有效、無效或有害。需要至少1篇有說服力的Ⅱ級(jí)文獻(xiàn)，或3篇一致的Ⅲ級(jí)文獻(xiàn)C級(jí)在具體人群的即定情況下，可能為有效、無效或有害。需要至少2篇一致的有說服力的Ⅲ級(jí)文獻(xiàn)D級(jí)資料不充分或有爭(zhēng)議。目前的認(rèn)識(shí)、試驗(yàn)、預(yù)測(cè)指標(biāo)未被證實(shí)。第三十五頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日

符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)共1462篇藥物文獻(xiàn)數(shù)拉莫三嗪433托吡酯244奧卡西平212加巴噴丁240唑尼沙胺146左乙拉西坦17替加賓177第三十六頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日AAN指南

新型AED用于新診斷癲癇的推薦藥物單藥治療新診斷部分性和混合性癲癇患者單藥治療新診斷的失神患者加巴噴丁YesaNo拉莫三嗪Yesa

Yesa托吡酯YesaNo替加賓NoNo奧卡西平Y(jié)esNo左乙拉西坦NoNo唑尼沙胺NoNoA此適應(yīng)證沒被美國(guó)FDA批準(zhǔn)第三十七頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日AAN指南

新型AED用于難治性癲癇的推薦藥物添加治療成人部分性癲癇單藥治療部分性癲癇特發(fā)性全面性癲癇癥狀性全面性癲癇兒童部分性癲癇加巴噴丁YesNoNoNoYes拉莫三嗪YesYesNoYesYes托吡酯YesYesaYes(onlyGTC)YesYes替加賓YesNoNoNoNo奧卡西平Y(jié)esYesNoNoYes左乙拉西坦YesNoNoNoNo唑尼沙胺YesNoNoNoNo第三十八頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日各國(guó)指南的最新趨勢(shì)NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢(shì)：（一）下列情況開始新藥治療不能從傳統(tǒng)抗癲癇治療中獲益由于以下情況不適合傳統(tǒng)抗癲癇藥治療屬于禁忌癥范圍與患者正在服用的藥物有相互作用（避孕藥等）明顯能判斷該患者不能耐受傳統(tǒng)抗癲癇的治療患者處于準(zhǔn)備生育期第三十九頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢(shì)（二）盡量單藥治療第一次單藥治療失敗，換一種藥物仍然采取單藥治療（換藥過程應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行）在下列情況下才可考慮聯(lián)合治療先后應(yīng)用兩種藥物單藥治療仍沒有達(dá)到發(fā)作消失權(quán)衡療效與安全性，認(rèn)為患者所受到的利益大于帶給他的不利（例如副作用）各國(guó)指南的最新趨勢(shì)第四十頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢(shì)（三）藥物治療應(yīng)取得療效與安全性的最佳平衡Getthebalancebetweeneffectivenessinreducingseizurefrequencyandtolerabilityofsideeffects各國(guó)指南的最新趨勢(shì)第四十一頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢(shì)（四）個(gè)性化治療兒童：認(rèn)知功能，語(yǔ)言能力處于生育年齡的婦女：盡量選擇新藥治療考慮與口服避孕藥的相互作用（目前的證據(jù)顯示拉莫三嗪不影響口服避孕藥的代謝）致畸性盡量避免使用丙戊酸老年人：藥物的相互作用對(duì)認(rèn)知功能的損害各國(guó)指南的最新趨勢(shì)第四十二頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日EUCARE-EuropeanWhitePaperonEpilepsy(ProducedbytheCommissiononEuropeanAffairs(CEA)ofILAE三大新趨勢(shì)1癲癇患者的認(rèn)知功能

一些患者的認(rèn)知功能障礙比癲癇發(fā)作本身更嚴(yán)重，特別是對(duì)兒童和老年人來說。2生活質(zhì)量

評(píng)估癲癇的影響應(yīng)超越發(fā)作本身，應(yīng)從整體生活質(zhì)量考慮3個(gè)性化的治療

藥物的選擇（應(yīng)權(quán)衡療效與安全性，達(dá)到最佳的平衡）藥物的劑量應(yīng)首選單藥治療（第一，二個(gè)藥均應(yīng)單藥治療）各國(guó)指南的最新趨勢(shì)第四十三頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癲癇治療的專家共識(shí)TheExpertConsensusGuidelineSeries—TreatmentofEpilepsy，Epilepsy&Behavior2,A1-A50(2001)來自于美國(guó)20個(gè)州51個(gè)癲癇專家（包括小兒科，神經(jīng)內(nèi)科）考慮的因素：根據(jù)地域，在癲癇領(lǐng)域的地位和著作綜合考慮等采取郵寄問卷的形式問卷包含21個(gè)問題，808項(xiàng)治療選擇特發(fā)性全面性癲癇癥狀性部分性癲癇癥狀性全面性癲癇合并用藥特殊人群的治療（婦女，老年人）癲癇持續(xù)狀態(tài)第四十四頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日問卷樣本

GTC Absence MyoclonicCBZ 123456789 123456789 123456789PHT 123456789 123456789 123456789PB 123456789 123456789 123456789 LTG 123456789 123456789 123456789VPA 123456789 123456789 123456789一個(gè)青年被診斷為特發(fā)性全面性癲癇，以前沒有接受過藥物治療，假使該患者愿意接受任何治療，并會(huì)依從任何治療，請(qǐng)專家給出他自己的治療意見.CBZ=carbamazepine,PHT=phenytoin,PB=phenobarbital,LTG=Lamictal?(lamotrigine),VPA=valproicacid

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第四十五頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日專家共識(shí)：?jiǎn)栴}評(píng)分設(shè)計(jì)

9=非常合適:處方選擇Rxofchoice7-8=合適:一線1stlineRx4-6=不確定:二線2ndlineRxsometimesused2-3=一般不適合:三線3rdline1=特別不適合:從來不用neverused*Dataanalysisutilized95%confidenceintervals(CI)andratingcategoriesoffirst,second,orthirdline

第四十六頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日專家共識(shí)：數(shù)據(jù)分析

88%(45/51)專家作了反饋平均年齡=50.8歲;40男,5女RatingCategoriesTreatmentofChoice:>50%rankedthetreatmentas“9”TreatmentofChoiceFirstLineSecondLineThirdLineNoConsensus95%CIcalculatedforeachoption

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第四十七頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日單藥第二次單藥合并兩個(gè)AEDs繼續(xù)換用其他AED單藥治療專家對(duì)特發(fā)性全面性癲癇的診治意見

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第四十八頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日專家對(duì)部分性癲癇的診治意見單藥第二次單藥2AEDs繼續(xù)換用其他AED單藥治療開始手術(shù)的評(píng)估

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第四十九頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日valproatelamotriginetopiramatezonisamidephenytoinlevetiracetamcarbamazepineoxcarbazepinephenobarbitalethosuximideketogenicdietmethsuximideVNStiagabinegabapentinclonazepamfelbamateTreatmentofChoiceFirstLineSecondLineThirdLineNoConsensus123456789三線二線一線

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.特發(fā)性全面性癲癇

全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作第五十頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥肌陣攣丙戊酸鈉拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).失神發(fā)作丙戊酸鈉乙琥胺

拉莫三嗪

第五十一頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日

復(fù)雜部分發(fā)作

卡馬西平苯妥英奧卡西平拉莫三嗪

癥狀性部分性發(fā)作一線用藥單純部分發(fā)作

卡馬西平苯妥英奧卡西平拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第五十二頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癥狀性部分性發(fā)作一線用藥

繼發(fā)性全面發(fā)作

卡馬西平苯妥英奧卡西平拉莫三嗪丙戊酸

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第五十三頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癥狀性全面發(fā)作的一線用藥全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作

丙戊酸拉莫三嗪托吡酯

失神發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第五十四頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日癥狀性全面發(fā)作的一線用藥肌陣攣丙戊酸拉莫三嗪非典型失神發(fā)作

丙戊酸拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第五十五頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日聯(lián)合用藥一線：丙戊酸卡馬西平

Levetiracetam

拉莫三嗪奧卡西平苯妥英StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).一線：拉莫三嗪

卡馬西平

Levetiracetam

托吡酯丙戊酸苯妥英

一線：卡馬西平 拉莫三嗪 丙戊酸

Levetiracetam

托吡酯

第五十六頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日育齡婦女，沒有生育并且不打算受孕

癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平拉莫三嗪奧卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第五十七頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日妊娠或哺乳期婦女癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪卡馬西平奧卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第五十八頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日不伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患的老年病人癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作拉莫三嗪丙戊酸癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪加巴噴丁卡馬西平奧卡西平LemetiracetamStevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第五十九頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日伴有抑郁癥的患者癲癇的類型

一線用藥特發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平奧卡西平拉莫三嗪癥狀性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第六十頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日抗癲癇藥物選擇的新趨勢(shì)第六十一頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日兒童失神發(fā)作推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE2006ILAE2013A級(jí)無VPA,ESMB級(jí)無無C級(jí)ESM,LTG,VPALTGD級(jí)——無Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第六十二頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日兒童失神發(fā)作：ILAE推薦更新依據(jù)

丙戊酸鈉、拉莫三嗪、乙琥胺2010年一項(xiàng)雙盲優(yōu)效性研究在446例兒童失神發(fā)作患者中比較了丙戊酸鈉、乙琥胺和拉莫三嗪的療效。治療20周時(shí)無治療失敗率：丙戊酸鈉66%拉莫三嗪39%乙琥胺58%治療20周丙戊酸鈉顯著優(yōu)于拉莫三嗪GlauserTA,,etal.NewEnglandJournalofMedicine.2010;362(9):790-799.第六十三頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日成人部分起源癲癇推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE2006ILAE2013A級(jí)CBZ,PHTCBZ,LEV,PHT,ZNSB級(jí)VPAVPAC級(jí)GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBGBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBD級(jí)——CZP,PRMGlauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第六十四頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日成人部分起源癲癇：ILAE推薦更新依據(jù)I級(jí)證據(jù)2007年一項(xiàng)含579例患者的非劣效性研究比較了左乙拉西坦和卡馬西平控釋片單藥治療的療效，部分性起源癲癇亞組結(jié)果6周癲癇無發(fā)作率左乙拉西坦（73.3%）和卡馬西平（72.5%）相當(dāng)I級(jí)證據(jù)2012年一項(xiàng)含583例未經(jīng)治療的部分性起源癲癇患者的非劣效性研究比較了唑尼沙胺和卡馬西平控制片單藥治療療效，26周癲癇無發(fā)作率唑沙尼胺（79.4%）與卡馬西平（83.7%）相當(dāng)

卡馬西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第六十五頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日最新基于循證證據(jù)的抗癲癇藥物推薦

（常用藥物）ILAE癲癇藥物指南更新2013癲癇發(fā)作類型或癲癇綜合征A級(jí)推薦B級(jí)推薦C級(jí)推薦D級(jí)推薦成人部分性發(fā)作卡馬西平左乙拉西坦丙戊酸鈉拉莫三嗪

奧卡西平

托吡酯其他兒童部分性發(fā)作奧卡西平無丙戊酸鈉

卡馬西平

托吡酯拉莫三嗪老年人部分性發(fā)作拉莫三嗪無卡馬西平丙戊酸鈉托吡酯成人全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作無無丙戊酸鈉

拉莫三嗪

奧卡西平

托吡酯左乙拉西坦兒童全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作無無

丙戊酸鈉

卡馬西平

托吡酯奧卡西平兒童失神發(fā)作丙戊酸鈉*無拉莫三嗪無良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波無無卡馬西平

丙戊酸鈉奧卡西平左乙拉西坦青少年肌陣攣性癲癇(JME)無無無丙戊酸鈉托吡酯Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）第六十六頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日抗癲癇藥物選擇的新趨勢(shì)第六十七頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日NICE2012癲癇診斷分類癲癇的診斷分類應(yīng)考慮以下內(nèi)容：發(fā)作描述、發(fā)作類型、綜合征及病因、合并癥癲癇診斷不正確會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的不恰當(dāng)治療和癲癇反復(fù)發(fā)作應(yīng)當(dāng)告知患者癲癇或癲癇綜合征的類型以及相應(yīng)的預(yù)后診斷分類的重要性NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第六十八頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日NICE2012

癲癇診斷分類全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作強(qiáng)直或陣攣發(fā)作失神發(fā)作肌陣攣發(fā)作部分性發(fā)作NICE2012采用的指導(dǎo)治療的癲癇類型分類NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第六十九頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日NICE2012

癲癇診斷分類兒童失神性癲癇和其他失神綜合征（Childhoodabsenceepilepsyorotherabsencesyndromes）青少年失神性癲癇和其他失神綜合征（Juvenileabsenceepilepsyrotherabsencesyndromes）青少年肌陣攣癲癇（Juvenilemyoclonicepilepsy）單純?nèi)嫘詮?qiáng)直陣攣癲癇（Epilepsywithgeneralisedtonic–clonicseizuresonly）特發(fā)性全面性癲癇（Idiopathicgeneralisedepilepsy）NICE2012采用的指導(dǎo)治療的癲癇綜合征分類NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第七十頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日NICE2012

癲癇診斷分類伴中央顳葉棘波的良性癲癇（Benignepilepsywithcentrotemporalspikes）Panayiotopoulos綜合征（Panayiotopoulossyndrome）遲發(fā)性兒童枕葉癲癇（Gastaut型）（Late-onsetchildhoodoccipitalepilepsy）(Gastauttype)Dravet綜合征（Dravetsyndrome）Lennox–Gastaut綜合征（Lennox–Gastautsyndrome）

NICE2012采用的指導(dǎo)治療的癲癇綜合征分類（續(xù)）NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第七十一頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日抗癲癇藥物選擇的新趨勢(shì)第七十二頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日抗癲癇藥物副作用分類

不明原因的突然死亡致死性心律紊亂癲癇持續(xù)狀態(tài)急性胰腺炎高敏綜合征抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征致死性肝功能損傷包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)障礙副作用致死性副作用嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的副作用精神行為異常加重癲癇發(fā)作抗癲癇藥物引起的腦病:認(rèn)識(shí)和行為異常致畸：PHT、VPA、CBZ等可以接受的副作用消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐嗜睡、手足麻木、頭暈、頭痛等脫發(fā)，體重改變等血液系統(tǒng)

第七十三頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日

托吡酯0246810丙戊酸鈉卡馬西平巴比沙隆撲米酮苯巴比妥乙虎胺蘇太明奧卡西平苯妥英鈉拉莫三嗪加巴噴丁已知的可能加重癲癇發(fā)作的藥物ChristianE,etal.Epilepsia.1998;39(Suppl.3):S15-S18,癲癇患者發(fā)作增加的百分比維加巴因第七十四頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日NICE2012指南1.9.4.3考慮使用卡馬西平和奧卡西平時(shí)注意可能會(huì)加重肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作NICE2012:選藥時(shí)需注意部分藥物加重發(fā)作1.9.4.1丙戊酸鈉應(yīng)作為兒童和成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的一線用藥1.9.4.2當(dāng)丙戊酸鈉不適合使用時(shí)再考慮拉莫三嗪，需注意拉莫三嗪可能會(huì)加重肌陣攣發(fā)作NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）第七十五頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日抗癲癇藥物引起的腦病:認(rèn)識(shí)和行為異常功能性:①來自家長(zhǎng)過度保護(hù);②發(fā)作對(duì)生活質(zhì)量的影響:63%未完成九年義務(wù)制教育;③藥物引起的:妥泰,PHT腦病等器質(zhì)性:①精神發(fā)育不全:慢波睡眠中連續(xù)棘慢波癲癇②髓鞘發(fā)育異常③大腦結(jié)構(gòu)的改變：如顳葉、海馬體積變化

76第七十六頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日

2011年歐洲妊娠登記研究：4540例單藥資料

不同劑量的抗癲癇藥物致畸率不同TomsonT,etal.LancetNeurol.2011;10:609-17.樣本量出生后一年內(nèi)致畸率

無發(fā)作數(shù)(%)卡馬西平<4001485(3.4%,1.11-7.71)95(64%)≥400to<1000104756(5.3%,4.07-6.89)699(67%)≥100020718(8.7%,5.24-13.39)129(62%)拉莫三嗪<30083617(2.0%,1.19-3.24)562(67%)≥30044420(4.5%,2.77-6.87)303(68%)苯巴比妥<1501669(5.4%,2.51-10.04)117(71%)≥150517(13.7%,5.70-26.26)35(69%)丙戊酸<70043124(5.6%,3.60-8.17)306(71%)≥700to<150048050(10.4%,7.83-13.50)316(66%)≥15009924(24.2%,16.19-33.89)63(63%)第七十七頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日抗癲癇藥物副作用分類

不明原因的突然死亡致死性心律紊亂癲癇持續(xù)狀態(tài)急性胰腺炎高敏綜合征抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征致死性肝功能損傷包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)障礙副作用致死性副作用嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的副作用精神行為異常加重癲癇發(fā)作抗癲癇藥物引起的腦病:認(rèn)識(shí)和行為異常致畸：PHT、VPA、CBZ等可以接受的副作用消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐嗜睡、手足麻木、頭暈、頭痛等脫發(fā)，體重改變等血液系統(tǒng)

第七十八頁(yè)，共八十八頁(yè)，2022年，8月28日

大多數(shù)患者對(duì)AEDS耐受性良好圖2卡馬西平9、苯妥英、丙戊酸鹽和拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煱d癇的副反應(yīng)（n=505）副反應(yīng)卡馬西平（n=168）