帕金森病藥物治療

帕金森病藥物治療神經退行性疾病〔)是一大腦和脊髓的神經元細胞喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是消滅性的，不可逆轉的。慢性、進展性神經系統(tǒng)疾病。帕金森病〔’s,)阿爾茨海默病〔’s,)肌萎縮側索硬化癥亨廷頓病脊髓小腦共濟失調2023/1/12帕金森病〔震顫麻痹〕進展性錐體外系功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為運動緩慢、肌肉強直、靜止震顫及共濟失調老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的病癥，稱為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。第一節(jié)抗帕金森病藥2023/1/12原發(fā)性：慢性進展變性，病因不明，與年齡老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素有關繼發(fā)性：腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經系統(tǒng)變性病的局部表現(xiàn)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的病癥，稱為帕金森綜合征。2023/1/12靜止震顫：肌肉僵直:鉛管(齒輪)樣強直面具臉運動緩慢、共濟失調、姿勢反射受損:慌張步態(tài)寫字過小征植物神經功能障礙：汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便秘精神病癥和智能障礙：抑郁智能缺陷，嚴重時癡呆2023/1/122023/1/122023/1/12圖17-1黑質-紋狀體多巴胺能神經通路黑質多巴胺能神經元發(fā)出上行纖維到達紋狀體〔尾核及殼核〕，其末梢與尾-殼核神經元形成突觸，以多巴胺為遞質，對脊髓前角運動神經元起抑制作用。尾核膽堿能神經元，與尾-殼核神經元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質，對脊髓前角運動神經元起興奮作用。正常：兩種遞質平衡狀態(tài)，共同調節(jié)運動機能。黑質-紋狀體多巴胺能神經通路病變,使紋狀體內缺乏多巴胺。2023/1/12脊髓前角運動神經元抑制尾核AchAch能神經興奮發(fā)病機制多巴胺〔〕學說〔公認〕DA能神經黑質DA紋狀體相互調節(jié)動態(tài)平衡維持機體錐體外系正常運動功能DA正常人帕金森病人2023/1/12帕金森病黑質病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內多巴胺含量降低黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱，膽堿能神經功能相對占優(yōu)勢，錐體外系的平衡被打破脊髓前角運動神經元的興奮性增高，病人出現(xiàn)肌張力增高等帕金森病的病癥。2023/1/12支持“多巴胺學說〞的事實依據：死于帕金森病的患者紋狀體中含量僅為正常人的510%。提高腦內含量或受體沖動劑可緩解帕金森病病癥。耗竭中樞遞質或阻斷，能誘發(fā)帕金森綜合征膽堿受體阻斷藥可緩解帕金森病的一些病癥。

2000年諾貝爾生理醫(yī)學獎得獎原因為左旋多巴的臨床應用奠定根底時至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一最早將多巴胺在腦中的分布加以定量實驗證明以排空腦中多巴胺含量帕金森氏病的癥狀，補充，即有所改善。確定人體多巴胺主要位于基底神經核

發(fā)病機制黑質紋狀體能神經-膽堿能神經功能失衡學說 的氧化應激-自由基學說 正常時，代謝產生H2O2，需過氧化氫酶等去除；老年人，酶的含量活性減少〔病人更少〕，H2O2在2+催化下氧自由基生成增加，攻擊能神經元。2023/1/12抗帕金森病藥擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥2023/1/12【體內過程】左旋多巴多巴胺〔不良反響〕1%透過血腦屏障外周氨基酸脫羧酶小腸載體吸收左旋多巴〔-〕卡比多巴代謝產物作用及應用1．抗帕金森病左旋多巴起效必須進入腦內，在腦內轉變?yōu)槎喟桶罚a充紋狀體中多巴胺的缺乏?；颊吆谫|-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經元仍有儲存多巴胺的能力。紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉變?yōu)槎喟桶贰?023/1/12外源性多巴治療的機制外周多巴血腦屏障紋狀體突觸前能神經末梢外周95％治療作用副作用左旋芳香族氨基酸脫羧酶〔)2023/1/12左旋多巴的抗帕金森病作用特點是：①對輕癥、較年輕患者療效>重癥及老弱患者②肌肉僵直、運動困難>肌肉震顫病癥;③作用較慢:2～3周改善，1～6月最大療效，對帕金森綜合征有效。對抗精神病藥引起椎體外系病癥無效?！仓袠惺荏w被阻斷，而非產生缺乏〕2023/1/122．治療肝昏迷腦內轉變去甲腎上腺素?；謴湍X正常神經活動，昏迷轉為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時性的。2023/1/12【不良反響】1、早期反響〔1〕胃腸道反響：外周胃腸道中樞嘔吐中樞D2厭食、惡心、嘔吐〔2〕心血管反響：治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。多巴胺對β受體有沖動作用，可引起心動過速或心律失常。長期治療反響精神病癥失眠、焦慮、幻覺、夜間譫妄和

精神錯亂等。〔可能作用邊緣葉〕。

需減量或停藥。長期用藥不自主異常運動運動障礙〔亦稱運動過多癥〕：持續(xù)服藥2年以上高齡：多種頭面部不自主運動，年輕：出現(xiàn)舞蹈樣異常運動。黑質紋狀體變性引起脫神經過敏服藥后紋狀體內濃度過高有關。“開關現(xiàn)象〞：多發(fā)生于初期療效好，持續(xù)服藥1年以上突然多動不安〔開〕，而后又出現(xiàn)肌強直運動不能〔關〕，持續(xù)10至數(shù)小時后又突然自然恢復良好狀態(tài)〔開狀態(tài)〕。一旦發(fā)生應減量或停用。腦內儲存能力下降2023/1/12藥物相互作用1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用。2．抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。3.利舍平可耗竭黑質－紋狀體中的，降低左旋多巴的療效。2023/1/12療效應用治療的數(shù)年內，患者療效穩(wěn)定，近乎到達完全改善的程度長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果據流行病學調查，與未服的患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質量2023/1/12左旋多巴的增效藥卡比多巴〔〕*α-甲基多巴肼〔α〕有兩種異構體，其左旋體稱卡比多巴是較強的芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內多巴胺的濃度。輔助左旋多巴：提高的療效，減輕其外周的副作用2023/1/12卡比多巴單獨應用根本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼〔〕與卡比多巴有同樣的效應，它與左旋多巴按1：4制成的復方制劑稱美多巴〔〕，應用于臨床。2023/1/12司來吉蘭選擇性和不可逆性〔單胺氧化酶〕抑制藥。黑質－紋狀體內以為主，主要代謝。抑制黑質-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對延緩帕金森病患者神經元變性和病情開展。合用左旋多巴，緩解病癥，延長患者壽命，減少甚至消除長期單獨使用左旋多巴的“開-關〞現(xiàn)象。2023/1/12

托卡朋、恩他卡朋

選擇性抑制〔兒茶酚氧位甲基轉移酶〕，能延長左旋多巴的半衰期，使更多進入腦組織。托卡朋能同時抑制外周和中樞恩他卡朋僅發(fā)揮外周作用。主要用于重癥患者長期使用左旋多巴后療效下降以及出現(xiàn)“開-關〞現(xiàn)象的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長病癥波動病人“開〞的時間。由于肝臟毒性問題，托卡朋已撤出歐洲市場2023/1/12溴隱亭

多巴胺受體沖動藥大劑量：沖動黑質紋狀體通路的多巴胺受體，主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。不良反響較和卡比多巴多見。小劑量：沖動結節(jié)漏斗部的多巴胺受體，減少催乳素和生長激素釋放。臨床治療：回乳、催乳素分泌過多引起的乳溢、閉經、經前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。2023/1/12金剛烷胺〔〕：促多巴胺釋放藥抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴>金剛烷胺>膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。機制：促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經元釋放多巴胺；并抑制再攝取；直接沖動多巴胺受體的作用較弱的抗膽堿作用。2023/1/12二、中樞M受體阻斷藥在問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療最有效的。目前抗膽堿藥已經降為次要位置抗膽堿藥對輕癥患者或治療無效的患者仍然非常有效抗膽堿藥與合用，可使半數(shù)以上的患者得到進一步改善抗膽堿藥對抗精神病藥引起的也有效2023/1/12中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如。用于①輕癥患者；②不能耐受或禁用患者；

③治療抗精神病藥所致錐體外系反響。2023/1/12苯海索**

〔安坦，〕外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2抗震顫療效好,改善僵直，對動作緩慢較差輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用偶見精神紊亂、沖動、譫妄和幻覺等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人2023/1/12第二節(jié)治療老年性癡呆癥藥老年性癡呆癥大致可分為原發(fā)性癡呆癥、血管性癡呆癥和二者的混合型。原發(fā)性癡呆癥：早老性癡呆或阿爾茨海默病〔〕表現(xiàn)：記憶、判斷和抽象思維等能力喪失；病理學特征：彌漫性腦萎縮，特征性神經元纖維纏結，腦組織內老年斑沉積以及腦動脈淀粉樣變性等。病人腦內膽堿能神經元、合成以及M2受體數(shù)量均減少，M1受體與藥物的親和力降低。2023/1/12腦血管意外、腦動脈硬化、肺心病、嚴重貧血等亦能造成腦組織供血缺乏和神經元退行性變性，可導致帕金森綜合征或血管性癡呆癥。2023/1/12治療老年性癡呆藥膽堿能增強藥是目前主要的治療藥物膽堿酯酶抑制劑或M1受體沖動劑促代謝、擴腦血管改善微循環(huán)對老年性癡呆癥也應配合使用促腦功能恢復藥如胞磷膽堿和吡拉西坦等、改善腦循環(huán)藥如雙氫麥角堿和尼莫地平等。2023/1/12多奈哌齊屬第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶〔〕抑制藥，對中