腫瘤病人抗生素的合理應(yīng)用學(xué)習(xí)資料

腫瘤病人抗生素的合理應(yīng)用一腫瘤病人感染的特點(diǎn)宿主的易感因素主要的病原學(xué)類型癌癥并發(fā)感染的臨床特點(diǎn)宿主易感因素(1)與原發(fā)惡性腫瘤相關(guān)的免疫缺陷(2)中性粒細(xì)胞減少(3)生理性局部屏障防御的破壞(4)骨髓造血功能低下(5)皮質(zhì)激素和其它淋巴毒性藥物(6)脾切除和功能性無脾癌癥并發(fā)感染的臨床特點(diǎn)(1)臨床表現(xiàn)不典型,炎癥反應(yīng)不完全,發(fā)熱常為惟一表現(xiàn)(2)診斷困難,多次血液、體液等標(biāo)本培養(yǎng)致病菌的陽(yáng)性率不一致(3)感染的常見部位是呼吸道、口腔、(4)感染易擴(kuò)散,敗血癥的發(fā)生率、死亡率高病原學(xué)特點(diǎn)60s,70s:以G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開始有上升的趨勢(shì)原因?yàn)椋簭V泛應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管廣泛采用抗G-菌藥物預(yù)防等G+主要有金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）、α溶血性鏈球菌屬、腸球菌等G-菌依然主導(dǎo)：大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬等真菌感染：主要致病菌為念珠菌，曲霉菌耐藥菌增多：綠膿桿菌和腸桿菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率均達(dá)到9%～16%，個(gè)別甚至達(dá)30%以上混合感染多內(nèi)容一腫瘤病人感染的特點(diǎn)二NCCN指南推薦藥物的特點(diǎn)三預(yù)防及經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物四、小結(jié)

二NCCN指南推薦藥物特點(diǎn)?內(nèi)酰胺類：抗假單胞菌青霉素，頭孢三、四代，碳青霉烯類氟喹諾酮類:環(huán)丙沙星等糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧氨基糖苷類：阿米卡星、依替米星、異帕米星等其他：利奈唑胺，替加環(huán)素等抗假單胞菌青霉素品種：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林

特點(diǎn)：廣譜，對(duì)部分腸桿菌科細(xì)菌，銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬，部分G+，厭氧菌有效

推薦：本類藥物聯(lián)合氨基糖甙類/環(huán)丙沙星可用于粒缺伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療

各代頭孢菌素抗菌譜抗G+菌抗G－菌一代++++二代++三代+四代++

++++++++++頭孢三代的藥理特點(diǎn)抗菌譜：G+弱，G-強(qiáng)，部分有抗厭氧菌作用，如頭孢哌酮、頭孢曲松無腎毒性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)ESBLs（超廣譜β-

內(nèi)酰胺酶）不穩(wěn)定三代頭孢頭孢他定（復(fù)達(dá)欣）頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）頭孢曲松（羅氏芬）頭孢地嗪(高德）頭孢克肟(世福素）等

頭孢他啶Ceftazidime對(duì)G+菌的抗菌作用差對(duì)銅綠假單胞菌具強(qiáng)抗菌活性頭孢他啶對(duì)G-桿菌的耐藥性增加，達(dá)到30%以上，目前已較少用。頭孢哌酮特點(diǎn)：抗G-強(qiáng)，耐藥率低，可引起凝血功能障礙凝血障礙機(jī)制：1.含有甲硫四氮唑基團(tuán)，與谷氨酸分子結(jié)構(gòu)相似，與VitK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合谷氨酸-羧化酶，使得依賴VitK的凝血因子生成障礙。2.抑制了腸道中合成VitK的菌群，造成VitK缺乏凝血障礙治療：停用頭孢哌酮，應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物，補(bǔ)充VitK，輸注新鮮冰凍血漿以補(bǔ)充凝血因子頭孢四代品種：頭孢吡肟(馬斯平)

、頭孢匹羅特點(diǎn)：對(duì)G－菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌有活性有較強(qiáng)抗G+菌作用，對(duì)耐藥肺炎球菌、化膿性鏈球菌、金葡菌作用強(qiáng)厭氧菌推薦：中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療

耐藥肺鏈炎球菌感染多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染碳青霉烯類

注射用比阿培南(天冊(cè))注射用美羅培南(美平)帕尼培南/倍他米隆(克倍寧)亞胺培南/西司他丁鈉(泰能)

藥理特點(diǎn)：1.抗菌譜極廣：對(duì)G+、G-、厭氧菌均有較強(qiáng)作用。2.對(duì)產(chǎn)ESBLs株及高產(chǎn)AMPc酶的菌株有效；適應(yīng)證：1.多種耐藥G-感染；2.兩種以上復(fù)數(shù)菌感染；3.需氧和厭氧混合感染；4.病原菌未明的免疫缺陷者中重癥感染的經(jīng)驗(yàn)治療碳青霉烯類美羅培南亞胺培南帕尼培南美平泰能克倍寧G++~++++++~+++腸桿菌科+++++++++~++++綠膿桿菌+++++~+++++厭氧菌+++++++++中樞毒性++++比阿培南抗菌活性與亞胺培南相似，對(duì)G-略強(qiáng)注意事項(xiàng)不用于治療輕癥感染和預(yù)防性用藥，易引起耐藥亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可能引起癲癇、肌陣攣、意識(shí)障礙等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

ESBLs(＋)菌株的治療建議ESBLs：“ExtendedSpectrumBeta-Lactamases”G-需氧菌產(chǎn)生如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，滅活青霉素類，頭孢菌素類；不滅活碳青霉

烯類和頭霉素類可被酶抑制劑克拉維酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制

ESBLs(＋)菌株的治療建議加酶抑制劑的復(fù)合藥：阿莫西林/克拉維酸哌拉西林鈉/三唑巴坦(特治星，康得力）頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深），頭孢哌酮/他唑巴坦（凱斯）頭霉素類：頭孢美唑(先鋒美他醇），頭孢米諾嚴(yán)重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷類：阿米卡星，依替米星

第一代第二代第三代第四代代表藥物荼啶酸氧氟沙星左氧帕珠沙星吡哌酸環(huán)丙沙星依諾沙星莫西沙星抗菌譜G-桿菌G-桿菌為主G-桿菌G-桿菌G+球菌G+球菌厭氧菌應(yīng)用范圍尿路與腸道感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染氟喹諾酮類藥物的新分類方法藥理特點(diǎn)：1.抗菌譜廣，尤其對(duì)G-桿菌活性強(qiáng)；對(duì)結(jié)核桿菌，傷寒桿菌有效，對(duì)軍團(tuán)菌、沙門菌、支原體、衣原體等作用良好；2.體內(nèi)分布廣，痰、膽汁、前列腺等濃度高；３.半衰期較長(zhǎng)，每日給藥次數(shù)少；４.口服生物利用度高，可用于序貫治療喹諾酮類Quinolones不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：失眠、頭暈、頭痛較嚴(yán)重：幻覺、煩躁、焦慮、抽搐、癲癇樣發(fā)作肌肉骨骼系統(tǒng)：不用于<18歲兒童其他：肝腎功能損害、光敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)等常用品種左氧氟沙星（可樂必妥，左克）乳酸環(huán)丙沙星注射液(西普樂)葡萄糖酸依諾沙星注射液(諾佳)甲磺酸帕珠沙星氯化鈉

莫西沙星（拜復(fù)樂）左氧氟沙星抗菌譜：對(duì)G-菌和不典型病菌（如軍團(tuán)桿菌）有較好活性，抗G+活性比環(huán)丙沙星強(qiáng)推薦：用于中性粒細(xì)胞減少病人的預(yù)防有關(guān)經(jīng)驗(yàn)性治療用于發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少病人的研究有限

環(huán)丙沙星抗菌譜：對(duì)G-菌和不典型病菌強(qiáng)，對(duì)G+差指南推薦：可用于粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的低危病人的口服抗生素治療（加阿莫西林/克拉維酸或克林霉素）；對(duì)高危病人，與抗綠膿桿菌青霉素聯(lián)合使用

氨基糖苷類Aminoglycosides特點(diǎn)：抗菌譜廣主要作用于G-菌，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌有效對(duì)葡萄球菌有一定作用，對(duì)溶鏈、肺球作用不強(qiáng)對(duì)厭氧菌無作用胃腸道吸收差；不易透過血腦屏障具有耳腎毒性和神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用硫酸慶大霉素（片，緩釋片，注射液）硫酸阿米卡星注射液硫酸依替米星氯化鈉注射液硫酸依替米星（悉能）硫酸異帕米星注射液(依克沙)常用品種：適應(yīng)癥：用于各種G-菌感染與抗綠膿桿菌青霉素+/-β內(nèi)酰胺酶抑制劑或廣譜頭孢菌素聯(lián)合使用，可用于粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療

糖肽類Glycopeptides

品種萬古霉素Vancomycin去甲萬古霉素Norvancomycin替考拉寧Teicoplanin特點(diǎn)窄譜強(qiáng)效：主要作用于各種G＋菌，特別是MRSA、MRCNS（甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌）、PRSP及腸球菌，難辨梭狀芽孢菌萬古及去甲萬古有明顯耳毒性和一定腎毒性糖肽類Glycopeptides萬古霉素（穩(wěn)可信）&去甲萬古霉素（萬訊）適應(yīng)證耐藥G+菌及腸球菌所致各種感染粒細(xì)胞缺乏者感染口服治療難辨梭狀芽孢菌所致偽膜性腸炎替考拉寧（他格適）抗菌譜與萬古相似，可用于各種耐藥G+菌感染粒細(xì)胞缺乏者的革蘭陽(yáng)性菌感染毒性較萬古小，不良反應(yīng)少見噁唑烷酮類（oxazolidinones）利奈唑胺（Linezolid）(斯沃)對(duì)G+包括MRSA、VRE、PRSP具良好抗菌作用適用于：用于各種耐藥G+菌引起的感染，包括醫(yī)院及社區(qū)獲得性肺炎，皮膚軟組織感染嚴(yán)重感染，VRE(萬古霉素耐藥腸球菌感染）等粒細(xì)胞缺乏者的革蘭陽(yáng)性菌感染不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、頭痛、失眠、皮疹，血膽紅素升高、肌酐升高等利奈唑胺NCCN指出，不應(yīng)常規(guī)用于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療，防止出現(xiàn)耐藥。長(zhǎng)期使用（>14d)利奈唑胺與骨髓毒性有關(guān),最常見的是血小板減少（0.3-10%）

替加環(huán)素廣譜抗菌，對(duì)G-，厭氧菌，臨床相關(guān)性耐藥G+菌（包括VRE和MRSA）有效；其對(duì)復(fù)雜軟組織和腹內(nèi)感染有效。

NCCN指南推薦的抗真菌藥物1）三唑類：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑2）棘白球菌素類：卡泊芬凈（科賽斯），米卡芬凈（米開民）3）兩性霉素B：兩性霉素B脂質(zhì)體L-Amb（鋒克松），兩性霉素B膽固醇脂質(zhì)復(fù)合體ABCD（安浮特克）氟康唑Fluconazole

（大扶康，唯力佳）主要抗菌作用

1.深部念珠菌病、侵襲性念珠菌病的預(yù)防和治療，急性隱球菌性腦膜炎、對(duì)多數(shù)新生隱球菌有抗菌作用。2.對(duì)曲霉耐藥。適應(yīng)癥：IDSA指南推薦用于念珠菌感染的預(yù)防或經(jīng)驗(yàn)性治療一線用藥

伊曲康唑（Itraconazole）主要抗菌作用對(duì)白念、組織胞漿菌、曲霉、新生隱球菌均具有抗菌作用。

適應(yīng)證

1.適應(yīng)于粒細(xì)胞缺乏患者懷疑真菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療。2.不能耐受兩性霉素B或兩性霉素B治療無效的曲霉病。伏立康唑（Voriconazole）抗菌譜1.抗菌譜廣，幾乎覆蓋所有真菌（毛霉菌外）2.對(duì)曲霉屬有殺菌作用，對(duì)臨床難治煙曲霉有較好療效。3.對(duì)念珠菌屬、隱球菌屬的活性比氟康唑高8-130倍，對(duì)氟康唑耐藥菌依然有效;適應(yīng)證主要適應(yīng)于治療免疫功能減退患者威脅生命的感染。侵襲性曲霉菌的首選標(biāo)準(zhǔn)治療

不良反應(yīng)可逆性視力損害消化道反應(yīng)一過性肝損害棘白菌素類卡泊芬凈（科賽斯），米卡芬凈（米開民），阿尼芬凈1治療由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌病、胃腸道真菌病，對(duì)氟康唑和伊曲康唑耐藥的念珠菌有強(qiáng)效2對(duì)隱球菌屬無效3毒副反應(yīng)小卡泊芬凈（Caspofungin）科賽斯

適應(yīng)證主要用于粒細(xì)胞缺乏發(fā)燒患者的經(jīng)驗(yàn)治療。用法：70mgqd×1→50mgqd肝功不全維持量35mgqd注意事項(xiàng)：不用葡萄糖配制

兩性霉素B

1.廣譜，幾乎對(duì)所有真菌有活性，毛霉菌屬唯一可選藥物；2.不良反應(yīng)多：靜滴過程中發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐等；給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥腎損傷：幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，肝毒性少見。低血鉀癥，貧血等兩性霉素B含酯復(fù)合制劑

種類兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCD）兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）抗菌作用同兩性霉素B

特點(diǎn)：不良反應(yīng)小，脂質(zhì)體制劑副作用明顯比兩性霉素B小，尤其是腎毒性和輸液反應(yīng)

適應(yīng)證1.不能耐受兩性霉素B的患者2.L-AmB適用于粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱疑為真菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療

抗真菌藥注意事項(xiàng)1基本上大部分通過肝臟P450代謝，所以腎功不全時(shí)一般無需劑量調(diào)整（除兩性霉素B），而肝功不全時(shí)需調(diào)整2需較長(zhǎng)療程長(zhǎng)，癥狀消失后仍需繼續(xù)用藥。內(nèi)容一腫瘤病人感染的特點(diǎn)二NCCN指南推薦藥物的特點(diǎn)三預(yù)防及經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物四、小結(jié)

三預(yù)防及經(jīng)驗(yàn)性用藥1預(yù)防用藥2經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療3抗真菌治療是否需要預(yù)防用藥？ANC為一重要指標(biāo)ANC<500～1000/mm3時(shí)，感染的發(fā)生率為14%，ANC<100/mm3時(shí)，感染發(fā)生率將增加到24%～60%是否需要預(yù)防？無須預(yù)防氟喹諾酮類三唑類/棘白菌素可用氟喹諾酮或否氟康唑粒缺+發(fā)熱：宜使用廣譜抗生素發(fā)熱，無粒缺：病人高度免疫妥協(xié)，如接受大劑量皮質(zhì)激素、嘌呤類似物和阿侖單抗治療粒缺，無發(fā)熱：ANC減少以及有感染的癥狀和體征（如腹痛，嚴(yán)重粘膜炎，肛周疼痛），應(yīng)考慮有活動(dòng)性感染經(jīng)驗(yàn)性治療病原菌不明確：消化系、泌尿系感染經(jīng)驗(yàn)性選用喹諾酮類或氨基糖甙類；呼吸系及其他部位感染選用頭孢；病灶不明，抗生素應(yīng)選擇最大抗菌譜明確病原菌：對(duì)G-需氧桿菌和厭氧菌，多藥聯(lián)合應(yīng)用較單藥治療為好，尤其是聯(lián)合應(yīng)用β內(nèi)酰胺酶抑制劑，可減少耐藥菌株的出現(xiàn)對(duì)G+,克林霉素或萬古霉素，療效顯著

首選二藥經(jīng)驗(yàn)治療最適于臨床不穩(wěn)定的病人和高耐藥病原經(jīng)常發(fā)生的機(jī)構(gòu)。如果必要的話圖1粒細(xì)胞減少性發(fā)熱起始治療指南發(fā)熱（一次≥38.3℃或≥38.0℃至少1小時(shí)）和中性粒細(xì)胞減少（≤500/uL）評(píng)估是否需用萬古指征無指征臨床不穩(wěn)定血中分離到G+菌其他β-內(nèi)酰胺過敏（可用萬古霉素+氨曲南）嚴(yán)重粘膜炎（和Ara-c有關(guān)）*喹諾酮類（環(huán)丙、氧氟、諾氟）預(yù)防者靜脈內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)蜂窩組織炎或竇道感染MRSA、耐青霉素-頭孢菌素的肺炎鏈球菌高發(fā)機(jī)構(gòu)單藥二藥頭孢他啶頭孢吡肟亞胺培南美羅培南氨基糖苷類+抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類+萬古霉素3天后重新評(píng)估治療3天內(nèi)退熱低危:臨床情況穩(wěn)定未發(fā)現(xiàn)病因高危:ANC<100/mm3粘膜炎不穩(wěn)定的體征發(fā)現(xiàn)病因調(diào)整至最適宜治療改用口服抗生素(頭孢克肟或喹諾酮類)繼續(xù)原抗生素治療7-10天停藥圖2抗生素起始治療3天內(nèi)退熱圖3最初3天治療后持續(xù)發(fā)熱:不明原因最初3天治療后持續(xù)發(fā)熱:不明原因重新評(píng)估維持起始抗生素治療廣譜覆蓋包括厭氧菌﹑耐藥G-桿菌和耐藥G+菌確保覆蓋真菌咨詢感染性疾病?？?/p>

臨床穩(wěn)定臨床不穩(wěn)定考慮+抗真菌治療

改變抗生素方案對(duì)廣譜抗細(xì)菌藥無反應(yīng)的持續(xù)性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少病人應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，因?yàn)橛星忠u性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的風(fēng)險(xiǎn)，臨床對(duì)這些感染的早期檢測(cè)不夠敏感。

IDSA（美國(guó)抗感染協(xié)會(huì)）對(duì)于ANC缺乏患者且疑似為念珠菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療推薦:

兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kg每日）卡泊芬凈（負(fù)荷劑量70mg,維持50mg每日）伏立康唑（400mg，每日兩次，維持200mg每日兩次）氟康唑（首劑負(fù)荷劑量800mg,維持400mg/d）伊曲康唑（200mg每日兩次）

IDSA推薦對(duì)于中性粒細(xì)胞缺乏患者的念珠菌感染治療

選藥：棘白菌素類和脂質(zhì)體兩性霉素B推薦用于大部分患者；病情較輕以及近期未使用過氟康唑的患者，可選擇氟康唑療程：推薦療程血培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，相關(guān)癥狀體征消失，中性粒細(xì)胞恢復(fù)后繼續(xù)治療14天侵襲性曲霉菌病一線：兩性霉素B，伏立康唑伏立康唑可作為粒缺伴發(fā)熱患者或需要覆蓋曲霉感染患者的理想選擇二線：卡泊芬凈抗曲霉較弱，用于不能耐受兩性B其他藥物治療無效的補(bǔ)救或與其他藥聯(lián)合