醫(yī)學(xué)精品課件：5 腫瘤 3

腫瘤多媒體課件

（本科）

姜曉罡副教授

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室

腫瘤

TUMOR

NEOPLASM

TUMOR第三次課內(nèi)容：第九節(jié)癌前病變、非典型增生和原位癌第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素第十二節(jié)遺傳與腫瘤第十三節(jié)腫瘤免疫

重點(diǎn)：癌前病變、非典型增生和原位癌；常見的致瘤因素。

難點(diǎn)：腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

第九節(jié)

癌前病變

異型增生

原位癌

一、癌前病變（precancerouslesions）

（一）概念：某些病變本身不是惡性腫瘤，但具有發(fā)展為惡性腫瘤的潛能，患者發(fā)生相應(yīng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。

遺傳性：遺傳性腫瘤綜合征獲得性：不良習(xí)慣、感染等有關(guān)

（二）舉例：

1、大腸腺瘤2、乳腺纖維囊性病

3、慢性萎縮性胃炎與腸上皮化生4、慢性潰瘍性結(jié)腸炎

5、皮膚慢性潰瘍6、粘膜白斑

7、子宮頸糜爛和慢性宮頸炎二、異型增生(dysplasia，

atypiclhyperplasia)：

概念：主要指細(xì)胞增生并出現(xiàn)異型性，但不足以診斷為惡性。

表現(xiàn)為：細(xì)胞大小形態(tài)不一，核大濃染，核漿比例增大，核分裂可多但正常，細(xì)胞排列紊亂、極向消失。

分級：(1)輕度（上皮內(nèi)瘤變I級）:累及上皮層下1/3

（2）中度（上皮內(nèi)瘤變II級）:累及上皮層下2/3

（3）重度（上皮內(nèi)瘤變III級）：累及上皮層2/3以上，但未達(dá)全層左側(cè)是正常子宮頸鱗狀上皮，右側(cè)屬非典型增生。非典型增生是上皮細(xì)胞的異常增生，局限于上皮內(nèi)，三、原位癌（carcinomainsitu)

指異型增生的細(xì)胞在形態(tài)和生物學(xué)行為上與癌細(xì)胞相同，并累及上皮全層，但沒有突破基底膜向下浸潤。常見部位：宮頸、食管、皮膚、乳腺等。Intraductalcarcinoma上皮內(nèi)瘤變（intraepithelialneoplasia）上皮從異型增生到原位癌這一連續(xù)的過程CINI、II、III第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控：1、細(xì)胞生長與增殖的信號傳導(dǎo)過程：

生長因子→生長因子受體→信號傳導(dǎo)蛋白→轉(zhuǎn)錄因子如ras蛋白通路2、細(xì)胞周期的調(diào)控：cyclin—cyclindependentkinase

復(fù)合物CDKIp53二、腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制：（一）癌基因(oncogene)

：

Bishop，Varmus獲1989年諾貝爾獎

1、原癌基因(proto-oncogene)

、癌基因(oncogene)、基因產(chǎn)物：

病毒癌基因（viraloncogene)

細(xì)胞癌基因(celluar

oncogene)原癌基因,Proto-oncogene：具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞能力的基因病毒癌基因（v-onc）：存在于病毒（大多是逆轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因：正常細(xì)胞中與v-onc幾乎完全相同的DNA序列。細(xì)胞癌基因：原癌基因發(fā)生異常使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因編碼的蛋白質(zhì)的功能—大多是對正常細(xì)胞生長十分重要的細(xì)胞生長因子和生長因子受體2、原癌基因的激活：指原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻倪^程。

proto-oncogene激活

oncogenep106:表5-8幾種常見的癌基因及其激活方式和相關(guān)的人類腫瘤原癌基因的激活方式：

1、點(diǎn)突變（pointmutation）：如ras基因12號密碼子GGC→GTC。2、基因擴(kuò)增（geneamplification）：基因產(chǎn)物過量表達(dá)。3、染色體易位（chromosomaltranslocation）：二、腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制：原癌基因的激活原癌基因結(jié)構(gòu)改變基因表達(dá)調(diào)節(jié)的改變細(xì)胞癌基因結(jié)構(gòu)改變（突變）點(diǎn)突變?nèi)旧w易位基因擴(kuò)增產(chǎn)生異常功能的癌蛋白導(dǎo)致基因錯誤表達(dá)癌蛋白—突變的癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的生長調(diào)節(jié)作用基因表達(dá)過度產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進(jìn)蛋白致細(xì)胞生長信息的過度或持續(xù)出現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化3、癌蛋白(oncoprotein):

促進(jìn)細(xì)胞生長，如ras蛋白

以下列方式影響其靶細(xì)胞的功能——

生長因子的增加生長因子受體的增加產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)：正常細(xì)胞內(nèi)存在的編碼抑制細(xì)胞生長的基因序列

產(chǎn)物:轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期的核蛋白失活機(jī)制：等位基因的兩次突變或缺失

P107

表5-9

1、Rb基因:

13q14

P105-Rb

磷酸化而失活抑制細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期視母、骨S小C肺Ca、乳腺Ca（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

：

2、P53基因：17p13.11）p53蛋白的作用：

①誘導(dǎo)CKI-P21WAF1/CIP1

轉(zhuǎn)錄：阻礙細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期

（G1arrest）

②誘導(dǎo)DNA修復(fù)基因GADD45的轉(zhuǎn)錄③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

2）p53蛋白的滅活方式：

①突變

②與DNA腫瘤病毒蛋白結(jié)合

③與癌蛋白mdm2結(jié)合

④p53蛋白被阻，不能進(jìn)入核內(nèi)發(fā)揮作用。

（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

：

2、P53基因：

3）P53基因突變熱點(diǎn)（hotspot）：

Arg248Arg249Arg175Arg273

4）P53基因突變相關(guān)腫瘤：

結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等50%的人類腫瘤。（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

：

3、NF1基因：屬GAP4、APC基因：參與阻止c-myc的激活。

5、INK4A基因：產(chǎn)物P16INK4A，抑制cdk4/cyclinD

或cdk4/cyclinD的活性，阻止G1→S。(二)腫瘤抑制基因（tumorsupressorgene）正常腫瘤抑制基因的產(chǎn)物抑制細(xì)胞生長功能喪失的腫瘤抑制基因的產(chǎn)物促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化生長腫瘤抑制基因Rb基因P53基因其產(chǎn)物是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期的核蛋白腫瘤抑制基因等位基因突變×2純合子缺失基因失活（三）凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因：

凋亡調(diào)節(jié)基因功能紊亂—

bcl-2（抑制凋亡）

bax

（促進(jìn)凋亡）

DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因功能障礙—

DNA錯配修復(fù)基因：excisionrepair

（NER，BER）（四）端粒酶和腫瘤

端粒（telomere）：染色體末端的DNA重復(fù)序列

端粒酶（telomerase）：使縮短的端粒得以恢復(fù)

（五）表觀遺傳調(diào)控與腫瘤

微小RNA(miRNA)：一類具有全局調(diào)控作用的小分子調(diào)控物，是一類進(jìn)化上保守的非編碼小分子RNA，具有在翻譯水平調(diào)控基因表達(dá)的功能。單個基因改變→不能導(dǎo)致惡變

幾個癌基因激活

兩個以上抑癌基因失活

凋亡調(diào)節(jié)基因改變

DNA修復(fù)基因改變

（六）多步癌變的分子基礎(chǔ):惡性轉(zhuǎn)化→

第十一節(jié)

環(huán)境致瘤因素一、化學(xué)致癌因素：

1、間接作用的化學(xué)致癌物（在體內(nèi)進(jìn)行代謝活化才能致癌）：①多環(huán)芳烴：3，4-苯并芘肺癌、胃癌等②芳香胺類與氨基偶氮染料：乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯膀胱癌等③亞硝胺類：胃、腸道腫瘤等④真菌毒素：黃曲霉菌毒素B12、直接作用的化學(xué)致癌物（不需在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化就能致癌）：①烷化劑與?；瘎涵h(huán)磷酰胺等②其他直接致癌物：金屬（鎳、鎘、鉻等——親電子）非金屬元素（砷、氯乙稀、苯等）

直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤

烷化劑白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

鎳煉鎳工人鼻癌、肺癌

鉻

鎘接觸者化療病人主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤橡膠工人染料工人礦工

農(nóng)藥工人皮膚癌、肺

癌和肝癌接觸者鼻癌、肺癌前列腺癌、腎癌主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

間接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤芳香胺膀胱癌

石棉纖維礦工

多環(huán)芳烴肺癌

胃癌

亞硝胺肝細(xì)胞性肝癌

染料工人

橡膠工人胸膜間皮瘤吸煙

熏烤魚肉亞硝酸鹽

污染食物黃曲霉毒素污染食物肝細(xì)胞性肝癌

二、物理性致癌因素：①UV：著色性干皮?、陔婋x輻射：x射線、γ射線等③熱輻射④慢性炎⑤異物⑥創(chuàng)傷1、DNA致瘤病毒：①HPV(Humanpapillomavirus):宮頸磷Ca②EBV（Epstein--Barr）:伯基特淋巴瘤、鼻咽Ca、HD等。③HBV（hepatitisBvirus）：肝Ca2、RNA致瘤病毒：急性轉(zhuǎn)化基因（含癌基因：src、abl、myb)，慢性轉(zhuǎn)化基因（含促癌基因轉(zhuǎn)錄的啟動子或增強(qiáng)子）HTLV-I（humamT-cellleukemia/lymphomavirusI）Tax基因3、細(xì)菌與寄生蟲：幽門螺桿菌：胃低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤；日本血吸蟲：結(jié)腸癌；華支睪吸蟲：膽管細(xì)胞性肝癌三、生物性致癌因素：第十二節(jié)遺傳與腫瘤易感性傾向性P114

表5-10

1、常染色體顯性遺傳的腫瘤：視網(wǎng)膜母細(xì)胞、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、APC等。2、常染色體隱性遺傳綜合征：Bloom綜合征、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥、著色性干皮病、Li-Fraumeni綜合征等。3、有家族史的腫瘤：乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻煙癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。第十三節(jié)腫瘤免疫1