肝臟生化-代謝中心,兩相反應(yīng)

Biotransformation：生物轉(zhuǎn)化。機(jī)體對內(nèi)外源性非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，通常使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易通過膽汁或尿液排出體外的過程。（膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼粚儆谏镛D(zhuǎn)化）肝在代謝重作用肝糖原的合成分解糖異生主要器官磷酸戊糖途徑二．在脂質(zhì)代謝重占據(jù)中心地位在脂類的消化，吸收，合成，轉(zhuǎn)化，運(yùn)輸?shù)确矫嬗兄匾饔?。合成甘油三酯，膽固醇，磷脂，并以VLDL形式分泌入血合成酮體，膽汁酸唯一器官合成膽固醇主要器官降解LDL主要器官合成膽汁酸是肝降解轉(zhuǎn)化膽固醇的最重要途徑將多余的葡萄糖或氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)橹?。合成分泌VLDL，HDL，apoCII（毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL（脂蛋白脂肪酶）激活劑），LCAT（將血漿膽固醇酯化，便于HDL不斷逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇）三．肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成和分解均十分活躍合成蛋白質(zhì)重要器官。除了支鏈氨基酸以外所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場所解氨毒，通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素，還能轉(zhuǎn)氨成谷氨酰胺是胺類物質(zhì)重要生物轉(zhuǎn)化器官。四．參與多種維生素，輔酶的代謝膽汁酸鹽促進(jìn)脂溶性維生素的吸收維生素的儲存，VitA，E，K和B12主要儲存場所維生素的運(yùn)輸，肝合成視黃醇結(jié)合蛋白，VitD結(jié)合蛋白維生素的轉(zhuǎn)化：胡蘿卜素—VitA；VitD3—25-（OH）-VitD3B1—TPP；PP—輔酶I，II；泛酸—輔酶A五．參與多種激素的滅活激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解，失去活性的。主要方式是生物轉(zhuǎn)化作用。滅活固醇類激素：糖，鹽皮質(zhì)激素，性激素。滅活太類激素：胰島素，抗利尿激素。其他如甲狀旁腺激素轉(zhuǎn)化作用：一，二相反應(yīng)意義意義滅活：使某些物質(zhì)生物學(xué)活性降低或消失解毒：使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除促排泄：水溶性提高，極性增強(qiáng)，利于排除體外。特點(diǎn)：連續(xù)性：一種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化往往要先后發(fā)生多種反應(yīng)多樣性：同一物質(zhì)或同一類物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行多種不同反應(yīng)，產(chǎn)生不同產(chǎn)物雙重性：解毒與致毒第一相反應(yīng)一． 氧化反應(yīng)是最常見微粒體單加氧酶系已知底物最廣泛的生物轉(zhuǎn)化酶類組成：細(xì)胞色素p450（血紅素蛋白）；NADPH-細(xì)胞色素p450還原酶（以FAD為輔基的黃酶）功能：催化一個(gè)氧原子加到底物形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個(gè)氧原子被NADPH還原成水。故而又稱羥化酶或混合功能氧化酶（mixedfunctionoxidaseMFO）單加氧酶系意義增加藥物或毒物水溶性，利于排泄；參與羥化過程單加氧酶系意義維生素D3的羥化—1，25-（OH）D2 3膽汁酸和類固醇激素的合成羥化作用黃曲霉素B1經(jīng)單加氧酶作用生成致癌物質(zhì)--原發(fā)性肝癌p450（CYPs5）微粒體p450酶系：即微粒體單加氧酶系。參與大多數(shù)內(nèi)源或外源非營養(yǎng)物質(zhì)的代謝。催化反應(yīng)中涉及的電子傳遞順序：NADPH—FAD—FMN—p450—O2線粒體p450酶系：由皮質(zhì)鐵氧化還蛋白還原酶（含F(xiàn)AD），鐵氧化還蛋白和細(xì)胞色素p450組成。參與類固醇激素，膽汁酸合成，VitD3羥化。NAD（P）H—FAD—Fe2S2—P450—O2細(xì)胞色素P450（CYPs）以血紅素為輔因子的蛋白超家族。人體CYPs的基因有57種，涉及幾百同工酶。人體的CYPs通常位于線粒體內(nèi)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。有的CYPs只有一種底物，有的則底物及其多樣化。CYPs參與人體代謝的主要酶，大多數(shù)藥物通過這代謝失活或激活。CYPs有個(gè)體差異性。單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類單胺氧化酶（MAO）存在線粒體內(nèi)，催化胺類物質(zhì)氧化脫氨基，催化組胺，尸胺，腐胺生成相應(yīng)醛類。醇脫氫酶與醛脫氫酶存在胞液中，醇脫氫酶ADH，醛脫氫酶ALDH人類乙醇脫氫酶ADLH是一種四聚體蛋白。19種同工酶，主要是ALDH1-4肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)MEOS四種，人類乙醇脫氫酶ADLH是一種四聚體蛋白。19種同工酶，主要是ALDH1-4肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)MEOSMEOS是乙醇-p450單加氧酶，產(chǎn)物乙醛，僅僅在血中乙醇濃度很高才被誘導(dǎo)起作用。氧化乙醇能力不及ALDH2.乙醇誘導(dǎo)MEOS不能使得乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還會增加對氧，NADPH消耗，還可催化脂類氧化產(chǎn)生自由基，促進(jìn)脂質(zhì)進(jìn)一步氧化引起肝損傷。比較比較肝細(xì)胞定位ADH胞液MEOS/CYP2E1微粒體底物，輔酶乙醇，NAD+乙醇，NADPH，氧氣對乙醇Km值2mmol/l8.6mmol/l乙醇誘導(dǎo)作用無有相關(guān)能量變化氧化磷酸化釋能耗能雙硫侖樣反應(yīng)雙硫侖樣反應(yīng)二． 硝基還原酶和偶氮還原酶是主要還原酶從NADH，NADPH獲得氫，還原生成胺類三． 酯酶，酰胺酶，糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化主要水解酶這些水解產(chǎn)物通常要進(jìn)一步反應(yīng)，以利于排出體外。第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)含有羥基，羧基或氨基的藥物，毒物或激素等均可以發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合物：葡萄糖醛酸GA，硫酸，乙酰基，谷胱甘肽GSH，甲基，甘氨酸等葡萄糖醛酸結(jié)合是最重要，最普遍的結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸的直接供體—尿苷二磷酸葡萄糖醛酸UDPGA催化酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT臨床上，肝泰樂（葡醛內(nèi)酯）常用作肝病治療輔助用藥，目的在于增強(qiáng)肝臟生物轉(zhuǎn)化功能，葡醛內(nèi)酯進(jìn)入體內(nèi)后，轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟侨┧岫l(fā)揮作用。硫酸結(jié)合反應(yīng)供體：3‘-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸PAPS催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶?；磻?yīng)是某些含胺