腫瘤的發(fā)生機(jī)制與治療

腫瘤的發(fā)生機(jī)制與治療引自CA:ACancerJournalforClinicians雜志當(dāng)下癌癥局勢有多么嚴(yán)重不管是從美國權(quán)威調(diào)查看也好，中國的調(diào)查看也好，相對比較，能得出三點(diǎn)結(jié)論：1.男性癌癥發(fā)病死亡率遠(yuǎn)高于女性；2.不論男性還是女性，呼吸道癌癥的發(fā)病死亡率均居于所有癌癥死亡率的榜首；3.美國作為一個(gè)先于中國發(fā)展的國家，從趨勢上來看，可以預(yù)見中國未來的癌癥死亡率應(yīng)該仍舊以呼吸道癌癥為首，惡性腫瘤的病因尚未完全了解。多年的流行病學(xué)研究及實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，發(fā)現(xiàn)環(huán)境與行為對人類惡性腫瘤的發(fā)生有重要影響。據(jù)估計(jì)約80%以上的惡性腫瘤與環(huán)境因素有關(guān)。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素可能以協(xié)同或序貫的方式引起細(xì)胞非致死性的DNA損害，從而激活原癌基因或（和）滅活腫瘤的抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和（或）DNA修復(fù)基因的改變，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可先呈多克隆性增生，經(jīng)過一個(gè)漫長的多階段演進(jìn)過程，其中某個(gè)克隆相對無限制擴(kuò)增，通過附加突變，選擇性形成不同特點(diǎn)的亞克隆，從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移能力，形成惡性腫瘤。因此，腫瘤從本質(zhì)上來說是一種基因病。1.外界因素（1）化學(xué)因素：如烷化劑、多環(huán)芳香烴類化合物、氨基偶氮類、亞硝胺類、真菌毒素和植物毒素等，可誘發(fā)肺癌、皮膚癌、膀胱癌、肝癌、食管癌和胃癌等。（2）物理因素：電離輻射，如X線可引起皮膚癌、白血病等，紫外線可引起皮膚癌，石棉纖維與肺癌有關(guān)，滑石粉與胃癌有關(guān)，燒傷深瘢痕和皮膚慢性潰瘍均可能發(fā)生癌變等。（3）生物因素：主要為病毒，其中1/3為DNA病毒，2/3為RNA病毒。DNA病毒如EB病毒與鼻咽癌、伯基特淋巴瘤有關(guān)，人類乳頭狀病毒感染與宮頸癌有關(guān)，乙型肝炎病毒與肝癌有關(guān)。RNA病毒如T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒與T細(xì)胞白血病/淋巴瘤有關(guān)。此外，幽門螺桿菌感染與胃癌發(fā)生也有關(guān)系。2.內(nèi)在因素（1）遺傳因素：真正直接遺傳的腫瘤只是少數(shù)不常見的腫瘤，遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是增加了機(jī)體發(fā)生腫瘤的傾向性和對致癌因子的易感性，如結(jié)腸息肉病、乳腺癌、胃癌等。（2）免疫因素：先天性或后天性免疫缺陷易發(fā)生惡性腫瘤，如丙種蛋白缺乏癥患者易患白血病和淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，腎移植后長期應(yīng)用免疫抑制劑的患者，腫瘤發(fā)生率較高，但大多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生于免疫機(jī)能“正?！钡娜巳海饕蛟谟谀[瘤能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)，機(jī)制尚不完全清楚。（3）內(nèi)分泌因素：如雌激素和催乳素與乳腺癌有關(guān)，生長激素可以刺激癌的發(fā)展。1,Tobacco

includingcancersofthelung,oesophagus,larynx(voicebox),mouth,throat,kidney,bladder,pancreas,stomachandcervix.2,Physicalinactivity,dietaryfactors,obesityandbeingoverweight3,Alcoholuse4,Infections5,Environmentalpollution6,Occupationalcarcinogens7,Radiation（引自WHO網(wǎng)站資料）腫瘤產(chǎn)生的幾種學(xué)說基因突變學(xué)說逆分化學(xué)說免疫監(jiān)視學(xué)說干細(xì)胞來源學(xué)說

在一些異常情況下，如細(xì)胞受到病毒感染，多種致癌和促癌因素的長期作用等，導(dǎo)致多個(gè)原癌基因或抑癌基因或其調(diào)控制序列的損傷，使其表達(dá)蛋白的量或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，或者蛋白表達(dá)的空間和時(shí)間發(fā)生紊亂，在多種原癌基因或抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物協(xié)同的作用下使細(xì)胞不受控制的持續(xù)分裂增殖，形成腫瘤。return從組織結(jié)構(gòu)和生化特點(diǎn)上，由于腫瘤組織與其原發(fā)組織的相似性，并且具有幼稚細(xì)胞的特點(diǎn)，因此認(rèn)為成熟細(xì)胞在致癌因素的作用下去分化，由成熟階段向幼稚階段逆向分化，細(xì)胞分裂增殖能力增強(qiáng)且失控，從而形成腫瘤。return正常人體內(nèi)存在著經(jīng)常性的基因突變，細(xì)胞突變后即成為異己細(xì)胞，正常的免疫系統(tǒng)能識(shí)別這種突變細(xì)胞，并把它消滅在萌芽狀態(tài)。但當(dāng)由于先天性免疫缺陷、后天免疫抑制或年老體衰等原因使機(jī)體免疫能力不足時(shí)，機(jī)體就不能及時(shí)有效的識(shí)別和清除突變細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。return

腫瘤細(xì)胞來源于正常干細(xì)胞的突變，而不是分化成熟的細(xì)胞逆化。由于干細(xì)胞分裂增殖較快，在其分裂時(shí)，DNA的復(fù)制可能發(fā)生錯(cuò)誤，一般情況下，由于細(xì)胞內(nèi)的一整套DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，這種錯(cuò)誤的發(fā)生率是很低的，但隨著分裂次數(shù)的增加，這種錯(cuò)誤可在DNA鏈中積累，達(dá)到一定程度，大部分細(xì)胞可觸發(fā)凋亡程序而被清除，而極少數(shù)細(xì)胞可能由于突變累及原癌基因或者抑癌基因而使細(xì)胞轉(zhuǎn)入惡性增殖，形成腫瘤。return腫瘤的發(fā)生過程激發(fā)階段基因損傷促進(jìn)階段損傷基因積累原位癌期癌癥早期局部生長不播散局部浸潤進(jìn)入組織間隙體積增大誘導(dǎo)形成血管轉(zhuǎn)移侵入局部淋巴管、血管、其它腔道沿腔道被帶到其它部位在新的部位繼續(xù)繁殖增生轉(zhuǎn)移腫瘤循淋巴管轉(zhuǎn)移規(guī)律性向特定區(qū)域轉(zhuǎn)移腫瘤循血道轉(zhuǎn)移沒有規(guī)律性向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移落在正常組織表面醫(yī)源性轉(zhuǎn)移腫瘤的傳統(tǒng)與新型治療方式傳統(tǒng)形式（1）化療1．晚期或播散性腫瘤的全身化療

因?qū)@類腫瘤患者通常缺乏其它有效的治療方法，常常一開始就采用化學(xué)治療，近期的目的是取得緩解。通常人們將這種化療稱為誘導(dǎo)化療(InductionChemotherapy)。如開始采用的化療方案失敗，改用其它方案化療時(shí)，稱為解救治療(SalvageTreatment)。2．輔助化療(AdjuvantChemotherapy)

是指局部治療(手術(shù)或放療)后，針對可能存在的微小轉(zhuǎn)移病灶，防止其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的化療。例如骨肉瘤、睪丸腫瘤和高危的乳腺癌病人術(shù)后輔助化療可明顯改善療效，提高生存率或無病生存率。3．新輔助化療(NeoadjuvantChemotherapy)

針對臨床上相對較為局限性的腫瘤，但手術(shù)切除或放射治療有一定難度的，可在手術(shù)或放射治療前先使用化療。其目的是希望化療后腫瘤縮小，從而減少切除的范圍，縮小手術(shù)造成的傷殘；其次化療可抑制或消滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移，提高患者的生存率?，F(xiàn)已證明新輔助化療對膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、食管癌及頭頸部癌可以減小手術(shù)范圍，或把不能手術(shù)切除的腫瘤經(jīng)化療后變成可切除的腫瘤。4．特殊途徑化療

分為腔內(nèi)治療，椎管內(nèi)化療，動(dòng)脈插管化療

（一）根治性放療

根治性放療指應(yīng)用放療方法全部而永久地消滅惡性腫瘤的原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶。放療所給的腫瘤量需要達(dá)到根治劑量。對放射線敏感及中度敏感的腫瘤可以用放射治療根治。在這類腫瘤的綜合治療方案中，放療也起到主要作用。（二）姑息性放療

姑息性放療是指應(yīng)用放療方法治療晚期腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，以達(dá)到改善癥狀的目的。有時(shí)將姑息性放療稱為減癥放療，用于下列情況：

止痛如腫瘤骨轉(zhuǎn)移及軟組織浸潤等所引起的疼痛。

緩解壓迫如腫瘤引起的消化道、呼吸道、泌尿系統(tǒng)等的梗阻。

止血如肺癌或肺轉(zhuǎn)移病灶引起的咯血等。

促進(jìn)潰瘍性癌灶控制如伴有潰瘍的大面積皮膚癌、口腔癌、乳腺癌等。

改善生活質(zhì)量如通過縮小腫瘤或改善癥狀后使生活質(zhì)量提高。（三）輔助性放療（四）腫瘤急癥放療放療：腫瘤生物免疫療法是繼手術(shù)、放療、化療后一種全新的腫瘤治療技術(shù)。通過對患者自身單個(gè)核細(xì)胞在體外增殖、培養(yǎng)、誘導(dǎo)后的各免疫細(xì)胞單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用（DC細(xì)胞、CIK細(xì)胞、CD3AK細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、LAK細(xì)胞、TIL細(xì)胞、TC細(xì)胞），以免疫細(xì)胞生物特性為基礎(chǔ)，針對患者的差異化病情進(jìn)行個(gè)性化選擇，從而精準(zhǔn)殺滅癌細(xì)胞，并快速修復(fù)免疫系統(tǒng)，有效防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目的。新型研究進(jìn)展及治療手段分子靶向治療(molecular

targeted

therapy)

分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇針對性的阻斷劑，有效干預(yù)受該標(biāo)志性分子調(diào)控、并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果。這種療效專門針對在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用的靶分子及其調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)了抗癌治療的特異性和耐藥性。

分子靶向治療的主要藥物種類抗表皮生長因子受體藥物表皮生長因子受體（EGFR），該受體是erbB酪氨酸激酶受體家族的成員之一。表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是在細(xì)胞增殖的加速、細(xì)胞生存期延長、腫瘤形成、新生血管的發(fā)生及腫瘤進(jìn)展方面具有重要作用。研究表明，80%以上的頭頸部鱗癌具有表皮上皮因子受體的過度表達(dá)，因此EGFR及其配體在上皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中所起的重要作用已獲公認(rèn)。針對EGFR的分子靶向治療藥物大致可分為兩大類，一類是酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，代表藥物為吉非替尼、拉帕替尼；一類是人工合成的單克隆抗體(MAb)，代表藥物為西妥昔單抗、利妥昔單抗，可與EGFR的胞外結(jié)合區(qū)結(jié)合，從而阻斷配體與EGFR的結(jié)合和活化，影響腫瘤細(xì)胞的信號傳遞系統(tǒng)?？寡軆?nèi)皮生長因子(VEGF)藥物

內(nèi)皮細(xì)胞表面的某些整合素可與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激其有絲分裂，從而促進(jìn)新生血管的生長，是最重要的血管形成因子之一，

是主要見于內(nèi)皮細(xì)胞的跨膜酪酸激酶受體。文獻(xiàn)報(bào)到，VEGF在各種實(shí)體瘤中有很強(qiáng)的表達(dá)，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺瘤、非小細(xì)胞肺癌等。多靶點(diǎn)Raf激酶抑制劑

所有真核細(xì)胞中均存在Raf/MEK/ERK這一轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其通過Ras、Raf、MEK及ERK的特異性級聯(lián)磷酸化信號由細(xì)胞外傳入細(xì)胞核內(nèi)。許多腫瘤細(xì)胞存在這一通路的上調(diào)，一旦該通路發(fā)生過度激活，細(xì)胞增殖的加速與細(xì)胞生存期的延長會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成及發(fā)展?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，大部分腫瘤并非單一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所支配，針對多靶點(diǎn)進(jìn)行治療可能取得更大的療效。代表藥物有索拉非尼。腫瘤細(xì)胞疫苗

從機(jī)體腫瘤組織中提取腫瘤細(xì)胞，經(jīng)滅活處理后使瘤細(xì)胞喪失致瘤性，但仍保持其免疫原性，然后對機(jī)體進(jìn)行主動(dòng)免疫。腫瘤疫苗的生物學(xué)特點(diǎn)腫瘤疫苗來源于自體或異體腫瘤細(xì)胞或其粗提取物，帶有腫瘤特異性抗原(tumorspecificantigen，TSA)或腫瘤相關(guān)抗原(tumorassociatedantigen，TAA)。它可通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細(xì)胞，克服腫瘤產(chǎn)物所引起的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)TAA的免疫原性，提高自身免疫力來消滅腫瘤。它既可以獨(dú)立地治療腫瘤，又可與手術(shù)及放、化疔結(jié)合，具有療效高、特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，尤其對于中晚期已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤而言，它具有獨(dú)到的治療作用，故在腫瘤綜合治療中占有重要地位?；蛑委煼绞矫庖呋蛑委?/p>

腫瘤的免疫基因治療是腫瘤基因治療策略中研究最多的，具體方法有細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)移免疫效應(yīng)細(xì)胞、細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)移成纖維細(xì)胞、人類白細(xì)胞抗原基因轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞、共刺激因子基因轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞、癌抗原基因瘤苗等。抑癌基因治療

在體內(nèi)導(dǎo)入野生型抑癌基因，替代缺失或異常的抑癌基因表達(dá)，可以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果。目前研究較為深入的抑癌基因治療主要運(yùn)用p53、p16、RB基因等。此外利用核酶，反義技術(shù)及RNAi技術(shù)能特異地封閉、阻斷和干擾致病基因的表達(dá)，抑制一些有害基因表達(dá)的功能，目前的治療方案主要采用反義MYCNEU、K—ras基因等。自殺基因治療

自殺基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生某些酶類，將原來無毒的抗病毒藥物或化療前體藥物轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性產(chǎn)物而殺傷宿主細(xì)胞。目前研究最多的是利用自殺基因治療系統(tǒng)主要有胸苷激酶基因／更替洛韋系統(tǒng)(TK／GCv)和胞嘧啶脫氨酶基因／5一氟一胞嘧啶系統(tǒng)(CD一5一FC)。自殺基因抗腫瘤作用不僅引起轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞“自殺”，還可以通過旁觀者效應(yīng)殺傷鄰近未導(dǎo)入基因的腫瘤細(xì)胞，擴(kuò)大殺傷效應(yīng)。

腫瘤過繼免疫療法

將自身或異體的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的前體細(xì)胞，在體外采用IL-2、抗CD3單抗，特異性多肽等激活劑進(jìn)行誘導(dǎo)、激活和擴(kuò)增，然后轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，提高患者抗腫瘤免疫力，以達(dá)到治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。常見的有：①LAK細(xì)胞：用高濃度IL-2激活病人自體或正常供者的外周血單個(gè)核細(xì)胞②TIL細(xì)胞：從切除的瘤組織或癌性胸腹水中分離淋巴細(xì)胞，體外經(jīng)IL-2誘導(dǎo)激活和擴(kuò)增③CD3AK細(xì)胞：用抗CD3單抗輔以小劑量IL-2激活外周血單個(gè)核細(xì)胞④CTL細(xì)胞：用特異性多肽抗原體外誘導(dǎo)CTL克隆。DC+CIK細(xì)胞免疫療法CIK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞主要通過以下四種途徑：一、CIK細(xì)胞能以不同的機(jī)制識(shí)別腫瘤細(xì)胞,通過直接的細(xì)胞質(zhì)顆粒穿透封閉的腫瘤細(xì)胞膜，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的裂解;二、通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡殺傷腫瘤細(xì)胞;三、CIK細(xì)胞分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多種抗腫瘤的細(xì)胞因子;四、CIK細(xì)胞回輸后可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體的免疫功能。DC+CIK細(xì)胞療法聯(lián)合應(yīng)用將取得“1+1>2”的療效，可以顯著地抑制腫瘤細(xì)胞的生長、增殖，明顯改善患者的生活質(zhì)量，提高腫瘤患者的生存期，是繼腫瘤手術(shù)、放療、化療后又一種更加有效的新手段。該療法既可單獨(dú)使用，也可以作為手術(shù)、化療和放療后的有力輔助手段，效果顯著。結(jié)合手術(shù)切除、介入、射頻、氬氦刀等治療，可清除不能用手術(shù)切除的極微小瘤灶或是體內(nèi)散存的瘤細(xì)胞，在延緩或阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)方面有重要作用;對于部分暫時(shí)不適宜做手術(shù)、介入或其它治療的腫瘤患者，也可以先進(jìn)行DC+CIK細(xì)胞治療，提高身體機(jī)能狀況，改善生活質(zhì)量，爭取其它治療機(jī)會(huì)。

NF2κB與腫瘤防治藥物研究進(jìn)展NF2κB活性抑制劑機(jī)體的諸多病理性改變都是由于NF2κB的非正常活化所導(dǎo)致的。同時(shí),腫瘤多藥耐藥性組織中NF2κB的表達(dá)和活性異常增高,而NF2κB的抑制因子IκB的表達(dá)水平明顯下降。因此,針對NF2κB活性抑制劑的研究具有重要意義。NF2κB活性抑制劑可在不同環(huán)節(jié)阻斷NF2κB激活,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖,發(fā)揮抗腫瘤作用。例如,通過誘導(dǎo)IκBαmRNA合成,IκBα表達(dá)增多,可抑制NF2κB的核轉(zhuǎn)位。抑制26S等蛋白酶體的功能可以減少IκB的降解,從而阻止NF2