齊魯醫(yī)學(xué)臨床常見真菌、真菌感染及抗真菌藥物李智

臨床常見真菌、

真菌感染及抗真菌藥物衛(wèi)生部第四期臨床藥師培訓(xùn)學(xué)員李智2021/9/301臨床常見真菌1臨床常見真菌感染2臨床常用抗真菌藥物32021/9/302CompanyLogo真菌概述真菌及其分布真菌為真核細(xì)胞生物，在自然界中無處不在。絕大多數(shù)不致病，只有少數(shù)有致病性。真菌有其獨(dú)特的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，且較完整，有細(xì)胞壁，有完整的細(xì)胞核，真菌的繁殖靠形成孢子。真菌為人體正常菌群的一部分，在人體口腔、上呼吸道、腸道、泌尿道及皮膚表面均有少量存在，與細(xì)菌起著重要的生態(tài)平衡作用。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降或正常菌群相互制約作用失調(diào)時(shí)，真菌便會(huì)大量繁殖，引起疾病。2021/9/303CompanyLogo真菌概述真菌的形態(tài)與結(jié)構(gòu)真菌與細(xì)菌在大小、結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成方面有很大差別。真菌比細(xì)菌大幾倍甚至幾十倍。真菌在菌體外有一層堅(jiān)硬的細(xì)胞壁：

·最外層是糖苷類，

·第二層是糖蛋白，

·第三層是蛋白質(zhì)，

·第四層是幾丁質(zhì)的微原纖維。2021/9/304CompanyLogo真菌分類2021/9/305CompanyLogo按形態(tài)分雙向真菌酵母菌型霉菌型念珠菌曲霉菌屬非曲霉菌屬隱球菌毛孢子菌白色念克柔念平滑念近平滑念熱帶念煙曲霉黃曲霉毛霉根霉鐮刀霉組織胞漿菌孢子絲菌2021/9/306CompanyLogo酵母菌的形態(tài)結(jié)構(gòu)酵母菌是一些單細(xì)胞真菌，一般呈圓形、卵圓形、圓柱形，不產(chǎn)生菌絲。2021/9/307CompanyLogo煙曲霉的形態(tài)結(jié)構(gòu)2021/9/308CompanyLogo黃曲霉的形態(tài)結(jié)構(gòu)2021/9/309CompanyLogo真菌概述2021/9/3010CompanyLogo

真菌感染淺部真菌感染深部真菌感染2021/9/3011CompanyLogo真菌感染淺部真菌感染

寄生或腐生于角蛋白組織（表皮角質(zhì)層、毛發(fā)、甲板）的真菌統(tǒng)稱淺部真菌。淺部真菌感染是指有淺部真菌侵犯表皮的角質(zhì)層、毛發(fā)、指（趾）甲等，引起的炎癥反應(yīng)。一般不侵犯皮下等深部組織和內(nèi)臟，故不引起全身性感染。2021/9/3012CompanyLogo真菌感染深部真菌感染是指真菌侵犯內(nèi)臟、骨骼、肌肉、皮下組織、黏膜等部位引起的感染。在一定條件下可播散引起全身感染（SFI）。深部真菌感染常表現(xiàn)為肺炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，黏膜及皮下組織、骨、關(guān)節(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)感染和敗血癥。2021/9/3013CompanyLogo2021/9/3014CompanyLogo深部感染的主要條件致病菌有：念珠菌新生隱球菌曲霉菌2021/9/3015CompanyLogo念珠菌以白色念珠菌最為常見，致病力也最強(qiáng)。通常存在于人的口腔、上呼吸道、腸道及陰道粘膜。機(jī)體抵抗力下降或菌群失調(diào)是其侵入機(jī)體的主要原因。2021/9/3016CompanyLogo正常人體處于新生隱球菌污染的環(huán)境中，發(fā)病極少。當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時(shí)，才侵入人體而致病。通過呼吸道吸入孢子是主要的感染方式，最初感染灶都在肺部，一般預(yù)后良好。也可從肺部經(jīng)血播散至其他部位，最易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦膜炎，往往預(yù)后不良。新生隱球菌2021/9/3017CompanyLogo最常見的引起人類疾病的是煙曲霉，主要由呼吸道侵入，引起呼吸道哮喘和肺部感染，也可侵入血流播散至各器官引起全身性感染。黃曲霉產(chǎn)生的黃曲霉毒素（AF）具有極強(qiáng)的毒性和致癌性，可引起真菌毒素中毒癥和癌，主要誘發(fā)肝癌。黃曲霉毒素（AF）主要污染糧油及其制品，其中以玉米、花生、棉子及混合飼料的污染最為嚴(yán)重。曲霉菌2021/9/3018CompanyLogo條件致病真菌感染危險(xiǎn)因素血液系統(tǒng)腫瘤粒細(xì)胞減少骨髓移植器官移植ICUHIV感染廣譜抗生素應(yīng)用ICU皮質(zhì)激素糖尿病靜脈插管骨髓移植器官移植2021/9/3019CompanyLogo當(dāng)前真菌感染的特點(diǎn)白色念珠菌感染為主（50-60%）曲霉菌感染上升非白念感染上升某些真菌生前不易出現(xiàn)陽性2021/9/3020CompanyLogo其他(24/33)真菌感染(8/33)曲霉感染(7/8)念珠菌感染(1/8)一項(xiàng)長期接受大劑量皮質(zhì)激素治療并發(fā)生肺侵潤患者肺部真菌感染的研究結(jié)果顯示應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素易導(dǎo)致肺部真菌感染*8例患者最后確診真菌性肺炎，其中7例為曲霉感染.2021/9/3021CompanyLogo一項(xiàng)關(guān)于真菌感染的全國監(jiān)測研究：

念珠菌屬是最常見的分離菌株光滑念珠菌16%白念珠菌54%近平滑念珠菌

15%熱帶念珠菌8%克柔念珠菌2%其他念珠菌

5%摘自PfallerMAetalandTheSENTRYParticipantGroupAntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.2021/9/3022CompanyLogo1980-1997年美國侵襲性真菌感染的死亡率88.McNeilMMetal.ClinInfectDis.2001；33：641-647.19811986199119960.00.60.40.2每100,000人群的死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌侵襲性曲霉病死亡率逐年上升2021/9/3023CompanyLogo肺部是侵襲性曲霉病的主要感染部位侵襲性曲霉菌感染部位調(diào)查結(jié)果3.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.2021/9/3024CompanyLogo抗真菌藥物2021/9/3025CompanyLogo抗真菌藥物研制歷程024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005#ofdrugsNystatin兩性霉素BGriseofulvin5-FC咪康唑Miconazole酮康唑KetoconazoleYearFluconazole氟康唑Itraconazole伊曲康唑卡泊芬凈CaspofunginVoriconazole伏立康唑阿尼芬凈AnidulafunginPosaconazole泊沙康唑MoAbs?兩性霉素B脂質(zhì)體Terbinafine2021/9/3026CompanyLogo常用抗真菌藥物的分類藥物商品名作用機(jī)制多烯類兩性霉素B直接作用于真菌細(xì)胞膜，與麥角固醇結(jié)合，使之結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變，形成膜孔道，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏而至真菌死亡。制霉菌素唑類氟康唑大扶康影響真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成，是麥角固醇合成減少，導(dǎo)致麥角固醇耗竭，使膜完整性、通透性和膜上的許多酶活性改變而起作用。伊曲康唑斯皮仁諾伏立康唑威凡

棘白菌素類卡泊芬凈科賽斯抑制和干擾真菌細(xì)胞壁的主要成分β-葡聚糖的合成，有效抑制和殺滅真菌。2021/9/3027CompanyLogo真菌細(xì)胞壁雙層磷脂膜抗真菌作用靶點(diǎn)麥角固醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成GS棘白菌素類–抑制酶類:卡泊芬凈,米卡芬凈多烯類–與麥角固醇結(jié)合:兩性霉素B,兩性霉素B脂質(zhì)體,制霉菌素唑類–抑制負(fù)責(zé)合成的CYP-450酶:氟康唑,伏立康唑,伊曲康唑,泊沙康唑2021/9/3028CompanyLogo作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥多烯類和唑類真菌細(xì)胞膜最主要固醇是麥角固醇，人類細(xì)胞含有膽固醇。多烯類：與真菌細(xì)胞膜麥角固醇形成復(fù)合體如兩性霉素B，與人細(xì)胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細(xì)胞膜，產(chǎn)生毒性。如肝腎毒性及輸液反應(yīng)。唑類：抑制在細(xì)胞膜中負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互作用多，肝功能影響明顯。2021/9/3029CompanyLogo兩性霉素B抗菌譜廣，作用強(qiáng)。幾乎對所有真菌均有抗菌活性，對念珠菌、新生隱球菌、組織胞漿菌、曲霉屬等多數(shù)菌種有抗菌活性。①口服幾乎不被胃腸道吸收，需靜脈給藥。②藥物分布最高的為腎，腦脊液中濃度較低。③血漿蛋白結(jié)合率高，可通過胎盤屏障。④血漿半衰期為24h。藥代動(dòng)力學(xué)抗菌譜2021/9/3030CompanyLogo兩性霉素B臨床用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染。靜脈給藥每天0.5-1mg／kg，開始以1-5mg／d小劑量給藥。視耐受情況每日或隔日增加5mg，滴注時(shí)間≧6h，注意避光；含脂質(zhì)劑的推薦劑量為兩性霉素B脂質(zhì)分散體3-4mg／kg。兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物5mg／kg。兩性霉素B脂質(zhì)體3-5mg／kg，亦主張從低劑量開始逐漸增加。臨床應(yīng)用2021/9/3031CompanyLogo兩性霉素B優(yōu)點(diǎn)：①抗真菌譜廣，療效確切。

②耐藥菌少，半衰期長（24h），可一日一次用藥。缺點(diǎn)：①蛋白結(jié)合率高＞90%，血藥濃度相對較低，不進(jìn)入腦脊液。

②毒性大，不良反應(yīng)多（即刻反應(yīng)、肝腎毒性、血液毒性、心臟毒性、低鉀）。③給藥需從小劑量遞增，靜滴時(shí)間長。2021/9/3032CompanyLogo兩性霉素B的劑型兩性霉素B脫氧膽酸鹽（DOC）脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AMB）兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC)兩性霉素B膠體懸液（ABCD）2021/9/3033CompanyLogo氟康唑

對念珠菌屬的白念與隱球菌屬效果較好，但對光滑念珠菌及克柔念珠菌基本無效，對曲霉菌感染無效。①口服易吸收，進(jìn)食與胃酸對藥物吸收基本無影響；②血漿消除半衰期長，約為20-30h，每日只需給藥1次；③易穿透血腦屏障，在腦脊液中的濃度約為其血藥濃度的60％藥代動(dòng)力學(xué)抗菌譜2021/9/3034CompanyLogo氟康唑臨床應(yīng)用及用量用法常用劑量療程念珠菌血癥、播散性念珠菌病和其他侵襲性念珠菌感染第1天400mg，隨后每天200mg根據(jù)臨床治療反應(yīng)而確定重癥患者每日劑量可增至400mg侵襲性隱球菌病每日400mg不少于6～8周預(yù)防用藥的劑量范圍為每日50～400mg，具體劑量可根據(jù)患者發(fā)生真菌感染的危險(xiǎn)程度而定2021/9/3035CompanyLogo氟康唑藥物相互作用①為肝藥酶抑制劑，可抑制華法令、環(huán)孢素A、苯妥英鈉、茶堿、咪達(dá)唑侖等藥物的代謝，從而增加其副作用。故合用時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整給藥劑量，謹(jǐn)慎使用。②利福平、異煙肼與氟康唑同時(shí)使用時(shí)，可降低后者療效。③與氫氯噻嗪合用，可使本藥的血藥濃度升高40%。④與肝毒性藥物合用時(shí)，可使肝毒性的發(fā)生率增加。2021/9/3036CompanyLogo氟康唑有口服和靜脈劑型。能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染。主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應(yīng)降低藥物劑量。不良反應(yīng)相對較少，如惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹等，偶出現(xiàn)肝腎毒性。2021/9/3037CompanyLogo伊曲康唑念珠菌屬、曲霉、隱球菌和組織胞漿菌等。對鐮刀霉活性較低，對毛霉感染無效?？咕V推薦劑量為第1、2天200mg／次，2次／d，靜脈滴注；第3天起200mg靜脈滴注，1次／d，滴注時(shí)間不少于1h，用藥超過14天的安全性尚不明確?？诜芤?00mg／次，2次／d。甲真菌?。孩?zèng)_擊療法：一次0.2，一日兩次，連服一周。指甲感染需2個(gè)沖擊療程，趾甲感染需3個(gè)沖擊療程。每療程間應(yīng)間隔3周。②連續(xù)治療：一日0.2，共服用3個(gè)月。臨床應(yīng)用及用量用法2021/9/3038CompanyLogo伊曲康唑①為脂溶性藥物，餐時(shí)或餐后服用生物利用度最高。胃酸降低會(huì)影響吸收。②與血漿蛋白結(jié)合率高（99.8%），因此在體液（如腦脊液）的濃度低，在組織的濃度高，在易發(fā)生真菌感染的組織易積蓄。③在皮膚內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較獨(dú)特，只要通過皮脂輸送，導(dǎo)致皮膚內(nèi)濃度高于血漿5-10倍。故適用于對皮膚真菌感染的治療，尤其是指（趾）甲的感染。④主要經(jīng)CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物主要為具有抗真菌活性的羥基化伊曲康唑，抗菌活性與原型藥物相似。半衰期為1-1.5天，多次給藥后半衰期還可延長。⑤腎功能不全者對藥物代謝無明顯影響。藥代動(dòng)力學(xué)2021/9/3039CompanyLogo伊曲康唑胃腸道不適皮疹、搔癢頭痛、眩暈肝臟酶短暫性升高，重度肝臟毒性（罕見）心血管事件：由于有引起嚴(yán)重心血管事件的危險(xiǎn)，禁止與西沙必利、哌咪嗪、奎尼丁、多非利特和左美沙朵同時(shí)使用不良反應(yīng)2021/9/3040CompanyLogo伊曲康唑藥物相互作用多。包括免疫抑制劑環(huán)孢霉素與他克莫司、某些抗腫瘤藥物（如長春新堿）、苯妥英、苯二氮、甲基強(qiáng)的松龍、地高辛、奎尼丁等，可增加后者血藥濃度。伊曲康唑如與利福平、利福布丁、異煙肼等聯(lián)用，其血清水平降低。有報(bào)道，與口服降糖藥（甲苯磺頂脲、格列吡嗪、格列苯脲、二甲雙胍）合用，可出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖。藥物相互作用2021/9/3041CompanyLogo伊曲康唑口服劑型，膠囊和口服液；靜脈劑型。伊曲康唑在肝臟代謝。念珠菌株中已發(fā)現(xiàn)唑類交叉耐藥。2021/9/3042CompanyLogo

對念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉、鐮刀霉等有抗菌作用。對毛霉、根霉無活性。對念珠菌屬、隱球菌為抑菌劑，對曲霉為殺菌劑。對耐氟康唑的念珠菌、克柔念、光滑念、近平滑念也具有抗菌活性。對氟康唑、伊曲康唑敏感性降低的真菌的敏感性也有可能減低?？咕V臨床應(yīng)用及用量用法伏立康唑無論靜滴還是口服給藥，第一天均應(yīng)給予負(fù)荷劑量。靜脈用藥療程不超過6個(gè)月。序貫治療時(shí)第一天無需給予負(fù)荷劑量。2021/9/3043CompanyLogo伏立康唑注意事項(xiàng)1.中至重度腎功能不全患者不得靜脈給藥。2.食物可影響本藥的吸收，故應(yīng)在餐前1h或餐后1h服用。3.禁止用于2歲以下兒童。4.慎用于嚴(yán)重肝功能減退者，和有潛在心律失常患者。5.本品稀釋后須立即使用，粉針劑不宜用于靜推，稀釋后靜滴時(shí)間須在1h以上。6.腎功能減退患者使用時(shí)無需調(diào)整劑量。2021/9/3044CompanyLogo伏立康唑12-33%以上的患者有暫時(shí)的視力障礙，如顏色分辨能力改變，視力模糊，眼冒金星和畏光；停藥后副作用消失。故用藥期間用避免駕駛或操作機(jī)器。皮疹和光敏性。胃腸道常見有：惡心嘔吐、腹痛腹瀉。肝氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高(13%)。不良反應(yīng)2021/9/3045CompanyLogo伏立康唑P450同工酶誘導(dǎo)劑，如利福平、卡馬西平、苯巴比妥合用時(shí)，本藥血藥濃度顯著降低。P450同工酶抑制劑，如奧美拉唑等可使本藥血藥濃度升高。P450同工酶底物，如麥角生物堿、香豆素類、他汀類、磺脲類、苯二氮卓類、生物堿類、阿司咪唑、西羅莫司、環(huán)孢素、奎尼丁、華法林、他克莫司與該藥合用時(shí)，可使上述藥物的血藥濃度顯著升高，故禁止與其合用。藥物相互作用2021/9/3046CompanyLogo伏立康唑伏立康唑是一廣譜抗真菌藥有口服和胃腸外劑型對念珠菌屬（包括氟康唑耐藥性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隱球菌屬、曲霉菌屬等有活性。作用于細(xì)胞色素P450酶，藥物間相互作用多2021/9/3047CompanyLogo作用于真菌細(xì)胞壁的抗真菌藥物卡泊芬凈（科賽斯）、米卡芬凈（米開民）、阿尼芬凈。葡聚糖合成抑制劑通過抑制細(xì)胞膜中的β－（1，3）－葡聚糖合成酶阻斷葡聚糖的合成。由于人類及哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，此類藥物的對人體沒有毒性。與其他抗真菌藥物作用機(jī)制不同聯(lián)用有協(xié)同作用。與唑類沒有交叉耐藥。2021/9/3048CompanyLogo卡泊芬凈為殺菌劑，對包括念珠菌屬和曲霉均有良好抗菌作用。新生隱球菌對其天然耐藥。鐮刀霉和毛霉等無活性。藥代動(dòng)力學(xué)①血藥濃度和藥時(shí)曲線下面積與劑量呈等比例增長②蛋白結(jié)合率>96％，半衰期9-11h。③不能透過血腦屏障抗菌譜2021/9/3049CompanyLogo卡泊芬凈用于侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及侵襲性曲霉感染。用量及用法：第1天70mg，第2天起50mg，1次／d。不可靜脈推注，緩慢靜脈滴注不得少于1h。臨床應(yīng)用及用法用量2021/9/3050CompanyLogo

常見的不良反應(yīng)為皮疹、皮膚潮紅、瘙癢、熱感、發(fā)熱、面部浮腫、支氣管痙攣、靜脈炎、惡心、嘔吐等。

不良反應(yīng)注意事項(xiàng)嚴(yán)重肝功能受損患者應(yīng)避免用藥?？ú捶覂?021/9/3051CompanyLogo抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制作用靶位不同抗真菌譜不同聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生協(xié)同或相加的抗真菌效應(yīng)可以更快地產(chǎn)生抑菌或殺菌效應(yīng)可以獲得更廣的抗真菌譜聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用減少真菌發(fā)生繼發(fā)耐藥的機(jī)會(huì)可以減少毒性較大的藥物的劑量降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率2021/9/3052CompanyLogo抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用注意體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)往往并不能準(zhǔn)確預(yù)測聯(lián)合治療方案的體內(nèi)療效。

2021/9/3053CompanyLogo多烯類細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡強(qiáng)效、廣譜抗菌活性副作用大三唑類細(xì)胞膜抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜

同類中，抗菌譜和抗菌活性差異很大副作用多，藥物相互作用多，念珠菌交叉耐藥棘白菌素類卡泊芬凈細(xì)胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有協(xié)同作用耐受性好制劑真菌細(xì)胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細(xì)胞色素P-450.常用的抗真菌治療藥物的作用機(jī)制比較2021/9/3054CompanyLogo主要抗真菌藥物的抗菌譜白色念珠菌

熱帶念珠菌

近平滑念珠菌

克柔念珠菌光滑念珠菌

新生球菌夾膜組織胞漿菌

皮炎牙生菌卡氏肺孢子蟲曲霉菌屬毛霉菌屬根霉菌屬鐮刀菌屬兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈真菌2021/9/3055CompanyLogo伏立康唑卡泊芬凈伊曲康唑兩性霉素B兒童用藥2歲以上不推薦18歲以下兒童使用不得用于兒童靜脈及鞘內(nèi)給藥劑量以體重計(jì)算均同成人，應(yīng)限用最小有效劑量老年用藥

無需調(diào)整劑量 無需調(diào)整劑量 不建議用于老年人。宜按腎功能減退的程度減量應(yīng)用。資料來源－產(chǎn)品說明書特殊人群用藥2021/9/3056CompanyLogo伏立康唑卡泊芬凈伊曲康唑兩性霉素B肝損患者

急性肝損者無需調(diào)整劑量。輕、中度肝硬化維持劑量減半。重度肝硬化權(quán)衡利弊。C