市場部天冊幻燈-比-hwx

國產(chǎn)比阿培南針劑臨床研究

2比阿培南（Biapenem）是日本Lederle和美國氰胺公司開發(fā)的注射用1β-甲基碳青霉烯類抗生素，2002年日本上市?？咕V廣、抗菌活性強。對G+菌、G-菌、厭氧菌等均具有較強的抗菌活性；對綠膿桿菌和厭氧菌比亞胺培南強2～4倍，對綠膿桿菌比美羅培南強4～8倍。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對DHP-1穩(wěn)定；無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。適用于慢支炎急性發(fā)作、肺炎、肺膿腫、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎等。國產(chǎn)比阿培南的制劑2009年國內(nèi)上市。比阿培南簡介3臨床試驗?zāi)康耐ㄟ^健康志愿者比阿培南單次和多次給藥藥代動力學(xué)研究，了解該藥物在中國人體內(nèi)吸收、分布、代謝、消除的規(guī)律，為該藥制定合理給藥方案提供依據(jù)。以注射用亞胺培南/西司他丁鈉為陽性對照藥，隨機、盲法、平行對照多中心治療中、重度急性細菌性感染（包括呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染），以評價注射用比阿培南的有效性與安全性。比阿培南針劑的藥代動力學(xué)研究第一部分5比阿培南針劑的藥代動力學(xué)研究受試者的選擇

健康志愿者12名，男女各半；年齡20～30歲，受試者年齡相差10歲以內(nèi)；6藥代動力學(xué)試驗方法單次給藥藥代動力學(xué)試驗：將比阿培南凍干粉劑300mg溶于生理鹽水100ml,衡速靜脈滴注藥物，滴注時間30min。多次給藥藥代動力學(xué)試驗12名受試者注射用比阿培南300mg，每日12小時給藥次，連續(xù)給藥5d，最后1日給藥1次。7生物樣本的采集

用藥前0h，用藥后0、10、20min、0.5、0.75、1，1.5、2、3、4、6、8、12、24h采集前臂靜脈血，每次4ml，收集在肝素化的管子里；立即冷離心5分鐘（11000*rpm），分離血漿。上樣本均立即冷卻在甲醇-乙醇冰浴里，并貯于-80℃冰箱備檢。試驗前；用藥第2、3、4d，用藥前；用藥第5天用藥前，用藥后0，10、20、30、45min、1、1.5、2h、3、4、6、8、12、24h、分別采集前臂靜脈血，每次4mL。以上樣本均貯于-80℃冰箱備用。8試驗前24h內(nèi)及試驗期間每天詳細觀察患者癥狀、體征變化，并按觀察表要求，準(zhǔn)確記錄試驗前、用藥后1～6d的變化。于試驗前24h、用藥后72h（第4d）及給藥6d后（第6d即停藥后24h），進行血常規(guī)、尿常規(guī)、血沉、血糖、肝功能、腎功能、心電圖檢查。臨床觀察9

空白血漿樣品HPLC圖譜

血漿+內(nèi)標(biāo)圖譜（t內(nèi)標(biāo)=5.59min，4.5ug/mL）

血漿樣品測定方法HPLC測定條件：色譜柱：C18，150mm*4.6mmi.d的分析柱。流動相:0.1M醋酸銨緩沖混合物和乙腈(99:1.0)。流速：1mL/min；柱溫28℃，檢測波長300nm。10單次給藥血藥濃度-時間數(shù)據(jù)

參數(shù)t1/2βCmaxVCLAUC(0-∞)單位hmgLL/hmg/L*h平均值1.17216.63511.04312.37927.275SD%0.6873.3233.1605.148.94111多次給藥血藥濃度-時間數(shù)據(jù)

參數(shù)t1/2βCmaxVCLAUC(0-∞)單位hmgLL/hmg/L*h平均值0.8517.0110.28212.08226.848SD%0.1373.9163.8733.7857.45512單次給藥平均血藥濃度-時間圖

13多次給藥平均血藥濃度-時間圖

14小結(jié)單次和多次IV比阿培南300mg:Cmax分別為(16.6±3.3)mg/L、(17.01±3.9)mg/L；

T1/2β為(1.17±0.68)和(0.85±0.13)h；V：11.04±3.66和10.08±3.87L；CL：12.37±5.14L/h和12.08±3.75)L/h；

AUC0-∞：27.27±8.94(mg/L)*h和26.85±7.45）mg/L)*h.在人體的V值較大，說明該藥在體內(nèi)分布較廣；AUC、V和t1/2β的變異系數(shù)均在50%以內(nèi)，說明該藥體個體差異小。15PharmacokineticsandSafetyofaNewParenteralCarbapenem

Antibiotic,Biapenem(L-627),inElderlySubjectsANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June1998,1433–143616藥代動力學(xué)參數(shù)比較

CmaxT1/2β蛋白結(jié)合率重度感染中度感染亞胺培南35μg/ml1.0h20%

1.0、q6h0.5、q12h比阿培南17-22μg/ml

1.2～1.5h37%0.6、q12h0.3、q12h17比阿培南針劑治療急性細菌性感染

隨機單盲平行對照多中心臨床試驗研究第二部分18參加單位及研究者

醫(yī)院名稱主要研究者重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃文祥教授四川大學(xué)華西醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院濟南軍區(qū)總醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院統(tǒng)計單位：生物統(tǒng)計負責(zé)人重慶醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室周燕榮教授19入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18～65歲的住院或門診患者；中、重度急性細菌感染；試驗前未用過其它抗菌藥物或用后確證無效者(有臨床表現(xiàn)，且必須細菌培養(yǎng)仍陽性)；患者已簽署知情同意書。*疾病嚴(yán)重程度據(jù)患者體溫、癥狀（包括特異性癥狀與非特異性感染中毒癥狀）、體征、輔助檢查綜合判斷。20排除標(biāo)準(zhǔn)對β-內(nèi)酰胺類藥物有過敏史，或有嚴(yán)重過敏性疾患史者；有嚴(yán)重心、肝（AST、ALT超過正常值上限1.5倍）、腎（BUN、Cr超過正常上限）疾患或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者；有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾患者；晚期腫瘤患者；妊娠、哺乳期婦女；依從性差，難以完成治療者；生命垂危，不能完成療程者；3月內(nèi)參加過新藥臨床試驗或參加過同品種臨床試驗；免疫功能缺陷者；吸毒者。21藥物和用法受試藥物的規(guī)格：比阿培南針劑，規(guī)格為300mg受試藥物的批號：2005L02010受試藥物用法用量：比阿培南每次300mg，每日2次，靜滴，療程7～14d。對照藥物的規(guī)格：亞胺培南/西司他丁鈉,規(guī)格為500mg對照藥物的批號：S1159對照藥物用法用量：亞胺培南/西司他丁鈉每次500mg，每日3次，靜滴，療程7～14d。22病例完成情況

本次研究共納入216例病例;脫落或剔除的病例數(shù)為8例，其中有1例未接受藥物治療；對照組4例，試驗組4例，對照組與試驗組脫落率均為3.70%。對照組與試驗組納入FAS分析集的病例分別為106例與106例，納入PPS分析集的病例分別為104例與104例，納入安全性分析集的病例分別為107例與108例。23病例完成情況24兩組病人用藥前細菌學(xué)檢查情況

病種用藥分組用藥前檢查人數(shù)細菌培養(yǎng)

陽性人數(shù)陽性率（%）P呼吸對照5035700.2548試驗504080泌尿?qū)φ?64682.140.8716試驗564580.36合計對照1068176.420.4939試驗1068580.1925結(jié)果比阿培南組和泰能組的痊愈率分別是76.42%和67.92%,有效率分別是93.40%和88.68%;結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；泰能組分離出的79株致病菌的清除率是93.67%，比阿培南組分離出的89株致病菌的清除率是98.82%，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。26臨床總療效比較93.4%88.7%27細菌清除率比較98.8%93.8%28各系統(tǒng)感染臨床療效比較90.0%91.1%96.4%86.0%29臨床綜合評定有效率(痊愈+顯效)及其比較

指標(biāo)分析類型組別有效(%)進步+無效(%)合計Q-CMHp值全體受試者FAS亞胺培南94(88.68)12(11.32)1061.39570.2374比阿培南99(93.40)7(6.60)106PPS亞胺培南93(89.42)11(10.58)1041.50820.2194比阿培南98(94.23)6(5.77)104呼吸系統(tǒng)FAS亞胺培南43(86.00)7(14.00)500.30750.5792比阿培南45(90.00)5(10.00)50PPS亞胺培南43(86.00)7(14.00)500.30750.5792比阿培南45(90.00)5(10.00)50泌尿系統(tǒng)FAS亞胺培南51(91.07)5(8.93)561.31420.2516比阿培南54(96.43)2(3.57)56PPS亞胺培南50(92.59)4(7.41)541.80470.1791比阿培南53(98.15)1(1.85)5430實驗菌株β-內(nèi)酰胺酶測定結(jié)果

細菌株數(shù)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶株數(shù)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶陽性率（%）金黃色葡萄球菌302583.3表皮葡萄球菌201470腸球菌屬20210肺炎鏈球菌18211.1大腸埃希菌676698.5肺炎克雷伯菌302893.3陰溝腸桿菌201785奇異變形桿菌201680銅綠假單胞菌301446.7鮑曼不動桿菌20945流感嗜血桿菌19421.1合計2941976731比阿培南和亞胺培南體外抗菌活性的比較（MIC，μg/ml）

細菌（株數(shù)）抗菌藥物MICrangeMIC50MIC90敏感率（%）金黃色葡萄球菌（30）比阿培南亞胺培南≤0.03~32≤0.03~320.50.125429093.3表皮葡萄球菌（20）比阿培南亞胺培南≤0.03~4≤0.03~10.250.0610.25100100腸球菌屬（20）比阿培南亞胺培南0.5~>1280.25~>12842>128>128肺炎鏈球菌（18）比阿培南亞胺培南≤0.03~2≤0.03~1≤0.03≤0.030.060.06大腸埃希菌（67）比阿培南亞胺培南≤0.03~>128≤0.03~>1280.060.250.1250.598.598.5肺炎克雷伯菌（20）比阿培南亞胺培南≤0.03~1≤0.03~10.1250.250.50.5100100陰溝腸桿菌（20）比阿培南亞胺培南≤0.03~0.5≤0.03~20.1250.1250.251100100奇異變形桿菌（20）比阿培南亞胺培南0.06~40.125~41224100100銅綠假單胞菌（30）比阿培南亞胺培南≤0.03~16≤0.03~320.51489086.7鮑曼不動桿菌（20）比阿培南亞胺培南≤0.03~10.06~20.250.50.51100100流感嗜血桿菌（19）比阿培南亞胺培南≤0.03~2≤0.03~20.50.52210010032對于臨床常見的G-，如銅綠假單胞菌、不動桿菌、腸桿菌屬，比阿培南的體外抗菌活性（MIC90）均為亞胺培南的2~4倍。33不良事件發(fā)生率及其比較

與藥物關(guān)系組別觀察例數(shù)不良事件例數(shù)不良事件例次發(fā)生率(%)P值所有不良事件亞胺培南1078107.480.8063比阿培南10810149.26所有不良反應(yīng)亞胺培南107796.541.0000亞胺培南108897.4134主要不良事件發(fā)生例次與頻率

(A:比阿培南;B:亞胺培南)不良事件組別觀察例數(shù)不良事件例數(shù)不良事件例次發(fā)生率(%)胃腸道反應(yīng)A107221.87B108332.78胸悶A107110.93B108000.00肝功能異常A107231.87B108332.78白細胞減少A107110.93B108332.78PLT降低A107000.00B108110.93局部刺激癥狀A(yù)107110.93B108110.93頭昏A107110.93B108110.93失眠A107110.93B108000.00貧血A107000.00B108110.93皮疹A(yù)107000.00B108110.9335抗菌譜廣、抗菌活性強。對G+菌、G-菌、厭氧菌等均具有較強的抗菌活性；對綠膿桿菌和厭氧菌比亞胺培南強。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；良好藥代動力學(xué)特征:每天給藥2次;適用于慢支炎急性發(fā)作、肺炎、肺膿腫、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎等。副反應(yīng)發(fā)生率低,無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。比阿培南針劑臨床試驗總結(jié)討論37中國感染與化療雜志2007年,17(12):3738中國感染與化療雜志2007年,17(12):3739四種碳青酶烯臨床療效和不良反應(yīng)比較Kohno,Shigeru;Tomono,Kazunori，etal.ActamedicaNagasakiensia.1998,43(3-4):12-1840比阿培南治療粒細胞減少血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)熱療效

KasaharaS,JpnJAntibiot.2008Jun;61(3):115-21.

療效顯效有效進步無效總有效率比阿培南

51%27%6%

16%78%54個發(fā)熱病人,WBC<500/ml,用比阿培南600mgQ12h;無死亡病例,無嚴(yán)重副反應(yīng)41銅綠和鮑氏不動桿菌（Mohnarin2006-2007）銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌對不同藥物的耐藥率（R％）42Kohno,Shigeru