華理9免疫應答

第八章免疫應答

第一頁，共六十六頁。本章教學大綱【目的要求】掌握：免疫應答的類型和基本過程。

內源性抗原和外源性抗原的呈遞途徑

細胞免疫應答和體液免疫應答的過程

抗體產生的一般規(guī)律熟悉：B細胞對TI抗原的免疫應答

免疫耐受的概念和形成機制

第二頁，共六十六頁。第一節(jié)免疫應答概述免疫應答：指免疫系統識別和清除抗原的整個過程。在多數情況下對機體是保護性的生理反應，但在一定條件下也可以導致免疫病理損傷和免疫耐受。根據免疫應答參與的細胞、識別的特點、獲得形式以及效應機制的不同，可分為固有免疫（innateimmunity）和適應性免疫（adaptiveimmune）。第三頁，共六十六頁。一、固有免疫應答通過先天遺傳獲得的免疫應答，又稱天然免疫應答；由于缺乏特異性，故又稱非特異免疫應答。主要特征：先天固有，穩(wěn)定遺傳；作用無特異性；即刻發(fā)揮免疫效應；維持時間短且無免疫記憶第四頁，共六十六頁。固有免疫（innateimmunity）和適應性免疫（adaptiveimmune）第五頁，共六十六頁。參與組分：1.組織屏障：如皮膚屏障、粘膜屏障、胎盤屏障和血腦屏障等2.免疫細胞：包括吞噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、NKT細胞、T細胞和B1細胞等3.免疫分子：補體、細胞因子、急性期蛋白、防御素、抗菌肽和溶菌酶

第六頁，共六十六頁。識別靶標：1.細菌胞壁的某些糖類和脂類成分2.細菌胞核成分及病毒產物3.應激狀態(tài)和病理條件下受損細胞所釋放的某些組分識別受體：1.Toll樣受體（Tolllikereceptor）2.甘露糖凝集素受體3.清道夫受體第七頁，共六十六頁。GerminatinghyphesofA.fumingatusonadeadfruitflyillustratingtheinabilityofToll‐deficientfruitfliestodefendthemselvesagainstfungalinfections第八頁，共六十六頁。2011年NobelPrize第九頁，共六十六頁。二、適應性免疫應答又稱（后天）獲得性免疫應答；由于具有高度的特異性，又稱特異性免疫應答。主要特征：具有高度特異性；更有效地識別自我和非我抗原物質；具有免疫記憶作用；亦可形成免疫耐受。包括：T細胞介導的細胞免疫應答B(yǎng)細胞介導的體液免疫應答

免疫系統對自身抗原產生特異性不應答狀態(tài)。第十頁，共六十六頁。醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室第十一頁，共六十六頁。特點固有免疫適應性免疫識別的靶標僅識別微生物及其產物的特定組分或保守結構既可識別微生物分子抗原，也可識別非微生物抗原識別的受體Toll樣受體；甘露糖凝集素受體；

清道夫受體等TCR，BCR受體識別的特異性泛特異性，能識別各類微生物高度特異性，識別精確抗原表位識別受體的存在方式非克隆化克隆化，具有高度特異性的不同細胞克隆表達不同識別受體發(fā)生時間即刻發(fā)揮免疫效應相對較遲免疫記憶無有第十二頁，共六十六頁。三、適應性免疫應答的基本過程感應階段或識別階段：抗原和免疫細胞間的相互作用活化、增殖和分化階段：免疫細胞間的相互作用效應階段：效應細胞或效應分子與靶細胞或靶分子間的相互作用T細胞介導的細胞免疫應答B(yǎng)細胞介導的體液免疫應答

第十三頁，共六十六頁。第十四頁，共六十六頁。CTL：細胞毒性T細胞TDTH：遲發(fā)型超敏反應T細胞TD：胸腺依賴抗原TI：胸腺非依賴抗原第十五頁，共六十六頁。第二節(jié)T細胞介導的細胞免疫應答一、識別階段：抗原的處理和呈提T細胞對抗原的識別（一）MHCI類分子途徑——內源性抗原呈遞途徑關鍵詞：蛋白酶體；

抗原肽片段；

抗原加工相關轉運體；

內質網MHCI類分子α鏈和β2m

抗原肽-MHCI類分子復合物第十六頁，共六十六頁。第十七頁，共六十六頁。（二）MHCII類分子途徑——外源性抗原呈遞途徑關鍵詞：包吞作用

內體/溶酶體MHCII類分子α鏈和β鏈

；Ia相關恒定鏈（Ii）；MHCII類分子腔室（MIIC)；HLA-DM抗原肽-MHCII類分子復合物第十八頁，共六十六頁。第十九頁，共六十六頁。（三）T細胞對抗原的識別內源性抗原-MHCI類分子-CD8+T細胞

外源性抗原-MHCII類分子-CD4+Th細胞TCR特異性識別抗原，涉及T細胞和APC細胞表面多種分子間的相互作用，形成“免疫突觸”第二十頁，共六十六頁。神經突觸和免疫突觸第二十一頁，共六十六頁。免疫突觸結構模式圖第二十二頁，共六十六頁?！懊庖咄挥|”是在淋巴細胞與其相關細胞發(fā)生功能接觸時所形成的一種黏附結構。在T細胞/APC細胞間形成的免疫突觸中，其中心組成成份是T細胞表面的TCR與APC細胞表面的抗原肽-MHC復合物分子(p-MHC)和T細胞膜輔助分子(如CD4/8,CD28，CD2)和相應配體，周圍環(huán)形分布一些細胞黏附分子如LFA-1/ICAM-1等。膜表面黏附分子的相互作用，可以使T細胞與APC發(fā)生短暫、可逆性結合，有利于TCR從APC表面大量p-MHC中篩選特異性抗原肽；T細胞膜輔助分子和其配體的結合，可提高TCR與特異性p-MHC的親和力，從而明顯增強T細胞對抗原刺激的敏感性。第二十三頁，共六十六頁。二、T細胞活化、增殖和分化（一）T細胞活化T細胞活化的第一信號：TCR和p-MHCT細胞活化的第二信號：CD28/B7第二十四頁，共六十六頁。第二十五頁，共六十六頁。第二十六頁，共六十六頁。二、T細胞活化、增殖和分化（一）T細胞活化T細胞活化的第一信號：TCR和p-MHCT細胞活化的第二信號：CD28/B7細胞因子參與T細胞活化：IL-2第二十七頁，共六十六頁。（二）T細胞增殖與分化CD4+T細胞的增殖分化P85圖Th0Tfh——輔助B細胞產生抗體Th2——介導抗胞外病原體的免疫Th1——介導細胞免疫IL-12IL-4IL-21CD8+T細胞的增殖分化Th細胞非依賴性（直接激活）Th細胞依賴性（間接激活）第二十八頁，共六十六頁。三、T細胞應答的效應及其機制CD8+T細胞（CTL）CD4+Th1細胞Th2細胞Tfh細胞T細胞應答第二十九頁，共六十六頁。（一）CTL介導的細胞毒效應特點主要殺傷胞內寄生病原體的宿主細胞、腫瘤細胞等多為CD8+T細胞，可識別MHCI類分子呈遞的抗原可高效、連續(xù)、特異地殺傷靶細胞CTL細胞對靶細胞的殺傷過程效-靶細胞結合與極化致死性攻擊靶細胞的裂解第三十頁，共六十六頁。1）效-靶細胞結合與極化第三十一頁，共六十六頁。致死性攻擊第三十二頁，共六十六頁。靶細胞的裂解第三十三頁，共六十六頁。3.CTL細胞對靶細胞的殺傷途徑穿孔素/顆粒酶途徑Fas/FasL途徑Perforin:穿孔素Granzyme：顆粒酶第三十四頁，共六十六頁。第三十五頁，共六十六頁。高效、連續(xù)、特異地殺傷靶細胞第三十六頁，共六十六頁。（二）Th1細胞介導的細胞免疫效應第三十七頁，共六十六頁。（三）Th2細胞介導的免疫效應

Th2細胞通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13發(fā)揮抗胞外病原體免疫，IL-4、IL-5誘導IgE的生成和嗜酸性粒細胞活化，在變態(tài)反應及抗寄生蟲感染中發(fā)揮重要作用。（四）Tfh細胞介導的免疫效應

Tfh細胞通過分泌IL-10和IL-21促進B細胞的增殖、分化和抗體的生成。第三十八頁，共六十六頁。記憶T細胞活化誘導細胞凋亡第三十九頁，共六十六頁。第三節(jié)B細胞介導的體液免疫應答第四十頁，共六十六頁。胸腺非依賴抗原（TI-Ag）和胸腺依賴抗原（TD-Ag）第四十一頁，共六十六頁。一、B細胞對TD抗原的應答（一）B細胞對TD抗原的識別“聯合識別”第四十二頁，共六十六頁。B細胞和Th細胞間的接觸TB第四十三頁，共六十六頁。B細胞受體/共受體交聯（二）特異性B細胞的活化B細胞活化的第一信號第四十四頁，共六十六頁。2.B細胞活化的第二信號第四十五頁，共六十六頁。3.細胞因子的作用巨噬細胞IL-1Tfh細胞IL-10、IL-21Tfh細胞和B細胞間形成免疫突觸第四十六頁，共六十六頁。淋巴結結構示意圖（三）B細胞的增殖、分化（B細胞區(qū)）（T細胞區(qū)）（HEV）第四十七頁，共六十六頁。第四十八頁，共六十六頁。機體對TD抗原的體液免疫應答過程第一步：B細胞識別抗原，提呈抗原第二步：T細胞識別抗原，活化第三步：活化的Th細胞輔助B細胞，同時B細胞在抗原刺激下活化第四步：B細胞在生發(fā)中心增殖、分化第五步：生發(fā)中心的B細胞一部分分化為漿細胞分泌抗體，一部分分化為記憶性B細胞第四十九頁，共六十六頁。二、體液免疫應答的一般規(guī)律（一）初次免疫應答（primaryimmuneresponse）

1.概念：抗原初次進入機體所產生的應答

2.特點（1）潛伏期(誘導期)長(約7～10天)

（2）抗體的種類以IgM為主（3）抗體親和力低（4）維持時間短（5）總抗體水平低第五十頁，共六十六頁。潛伏期：抗原刺激后，產生特異性抗體前的時間。由抗原的性質、途徑、佐劑類型及宿主情況決定對數期：抗體水平呈指數增長平臺期：抗體水平相對穩(wěn)定下降期：體內抗體水平逐漸下降第五十一頁，共六十六頁。第五十二頁，共六十六頁。

（二）再次免疫應答(secondaryimmuneresponse)

1.概念：抗原再次進入機體所產生的應答

2.特點

（1）潛伏期短（約2～3天）（2）抗體的種類以IgG為主（3）抗體親和力比初次應答明顯增強（4）維持時間長（5）總抗體水平高

第五十三頁，共六十六頁。三、B細胞對TI抗原的應答TI抗原某些細菌多糖、聚合蛋白以及脂多糖，它們能直接激活靜止的B細胞,而無需Th細胞的輔助。TI-1B細胞絲裂原:細菌脂多糖（LPS)TI-2細菌胞壁,莢膜多糖第五十四頁，共六十六頁。LPS

LPS受體多效價抗原TI-1抗原TI-2抗原

信號轉導信號轉導B細胞第五十五頁，共六十六頁。第五十六頁，共六十六頁。第四節(jié)免疫耐受免疫耐受（immunotolerance）指機體免疫系統接觸某種抗原后所表現出的特異性免疫無應答或低應答。

免疫耐受可天然形成也可為后天獲得，如人工注射某種抗原后誘導獲得性耐受

與免疫抑制和免疫缺陷不同第五十七頁，共六十六頁。（一）中樞免疫耐受機制

中樞免疫器官（胸腺和骨髓）內未成熟的T、B淋巴細胞，識別自身抗原的細胞克隆被清除而形成的自身耐受。

1.T細胞的中樞耐受：陰性選擇

2.B細胞的中樞耐受：與自身