甲胎蛋白在肝癌形成過程中的生物學(xué)作用與機(jī)制研究成果,腫瘤學(xué)論文

甲胎蛋白在肝癌形成過程中的生物學(xué)作用與機(jī)制研究成果,腫瘤學(xué)論文肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病,是癌癥發(fā)病譜中最常見的癌癥類型之一,在全球范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)性死亡因素中排名第3位,全球每年有超過60萬新發(fā)病例.肝癌的發(fā)生與肝炎病毒感染密切相關(guān),由于我們國家是肝炎病毒感染的高發(fā)國家,因此我們國家肝癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于世界平均水平,我們國家每年約有11萬例死于肝癌.肝癌發(fā)生經(jīng)過有很大的隱蔽性,且有易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移、浸潤至鄰近及更遠(yuǎn)組織的傾向,所以肝癌的預(yù)防和治療是世界性醫(yī)學(xué)難題,至今仍缺乏有效防治手段.因此預(yù)警肝癌發(fā)生以及肝癌發(fā)病機(jī)制的研究遭到國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界和生命科學(xué)界的廣泛關(guān)注.由于甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)是當(dāng)前臨床上用于診斷肝癌的高特異性標(biāo)志物,所以最近對AFP在肝癌發(fā)生經(jīng)過發(fā)揮的作用進(jìn)行一系列研究,試圖探尋求索AFP在肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、肝癌細(xì)胞增殖和調(diào)控經(jīng)過中的作用機(jī)制,對重新認(rèn)識AFP的生物學(xué)功能及其在肝癌靶向治療的價值有重要的科學(xué)意義.1乙型肝炎病毒對AFP表示出的優(yōu)先選擇性在肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化經(jīng)過的作用肝細(xì)胞感染乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)誘導(dǎo)AFP表示出激活癌構(gòu)成信號.HBV是誘發(fā)肝癌的重要因素,80%以上的肝癌發(fā)生與感染HBV或丙型肝炎病毒有關(guān).盡管HBV沒有直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的功能,但是HBV的X蛋白(hepatitisBvirusX,HBx)則能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞,包括激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)信號,促進(jìn)肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和癌細(xì)胞的抗凋亡,并且有誘導(dǎo)肝癌血管生成和促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用.AFP是肝癌細(xì)胞合成的高特異性蛋白質(zhì),很多肝癌患者(70%-80%)在發(fā)病期間有AFP基因高表示出的特征.AFP是一種胚原蛋白,其基因在胎兒發(fā)育經(jīng)過開放表示出,而在人出生兩年后基本處于關(guān)閉狀態(tài),但是在成年人肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的早期,肝細(xì)胞內(nèi)的AFP基因重新被激活而大量表示出,所以在臨床上,AFP被用作診斷肝癌的經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物和金標(biāo)準(zhǔn),但是,肝癌細(xì)胞分泌的AFP在肝癌發(fā)生經(jīng)過中發(fā)揮何種作用并不清楚.大量研究發(fā)現(xiàn),AFP具有刺激肝癌細(xì)胞增殖的功能,最近作者研究發(fā)現(xiàn),AFP具有激活PI3K/AKT信號的功能,通過該信號途徑誘導(dǎo)癌基因Ras、Src等的表示出,促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖,這些研究結(jié)果提示,AFP具有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞增殖的生物學(xué)功能.然而在肝細(xì)胞感染乙型肝炎病毒后能否通過激活A(yù)FP基因表示出,驅(qū)動肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化?由于AFP表示出是肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化經(jīng)過的早期事件,暗示AFP基因表示出可能與肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān).有研究表示清楚,HBx能通過抑制p53對AFP基因的阻遏作用,導(dǎo)致AFP基因被激活而表示出,由于HBx具有激活PI3K/AKT信號傳遞誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的功能,所以能夠確定,PI3K/AKT活化與HBx誘導(dǎo)肝癌發(fā)生密切相關(guān),但是HBx怎樣激活PI3K/AKT信號并不清楚.最近作者用在體的肝癌標(biāo)本以及體外細(xì)胞研究HBx在誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化經(jīng)過中AFP發(fā)揮的作用,研究結(jié)果表示清楚,在HBx誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的進(jìn)程中,AFP優(yōu)先于其他癌基因如Src、Ras等基因的表示出,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),AFP能激活PI3K/AKT信號,通過該信號途徑促進(jìn)Src、Ras蛋白的合成,這些研究結(jié)果,提供一條清楚明晰的信息調(diào)節(jié)通路:HBx抑制p53對AFP啟動子的阻遏活性,AFP表示出升高,激活PI3K/AKT信號,誘導(dǎo)Src、Ras等基因的表示出,促進(jìn)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化.所以,HBx對AFP表示出的優(yōu)先選擇性具有間接激活PI3K/AKT的作用,提示HBx通過AFP促進(jìn)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和細(xì)胞增殖,這是HBx誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的重要環(huán)節(jié),解釋了臨床上能在早期肝癌患者檢測到AFP表示出,以及AFP可做為肝癌特異性標(biāo)志物的內(nèi)在機(jī)制.2AFP對肝癌細(xì)胞增殖和抗凋亡的影響AFP與腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡的相關(guān)性.AFP是肝癌細(xì)胞表示出的高特異性蛋白質(zhì),肝炎病毒是誘發(fā)肝癌的關(guān)鍵生物因素,在活動性肝炎或肝硬化后期,血清中可檢驗(yàn)出高含量的AFP存在,這是肝細(xì)胞向肝癌轉(zhuǎn)化的重要標(biāo)志.一些研究發(fā)現(xiàn)AFP在腫瘤發(fā)生經(jīng)過中所起的作用,表現(xiàn)出雙向性,對于乳腺癌細(xì)胞,其有抑制癌細(xì)胞增殖作用,但是AFP基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子ATBF1A的高表示出能增加乳腺癌患者良好的預(yù)后效果;對于消化系腫瘤,AFP的表示出與腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),最近研究發(fā)現(xiàn)AFP能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移;對于肝癌,早期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AFP具有促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖的生物學(xué)功能,最近Hung等用66例肝癌患者的癌組織和其配對的肝組織為對象,采用蛋白質(zhì)雜交和免疫組織化學(xué)方式方法觀察發(fā)現(xiàn),抑制AFP表示出的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子同源盒基因(LMhemeoboxgene-4,LHX4)在癌組織表示出明顯降低,提示AFP的高表示出具有促進(jìn)肝癌發(fā)生的生物學(xué)作用,而且Ho等研究發(fā)現(xiàn)纖維細(xì)胞生長因子受體-4通過其介導(dǎo)的信號促進(jìn)AFP表示出進(jìn)而驅(qū)動肝癌發(fā)生的進(jìn)程;體外和動物實(shí)驗(yàn)也證明抑制AFP的表示出能有效的誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞在體內(nèi)的凋亡.作者的研究結(jié)果也表示清楚,AFP與其受體結(jié)合,通過激活Ca2+信號途徑,促進(jìn)癌基因c-fos、c-jun、ras等基因的表示出,刺激肝癌細(xì)胞生長.這些研究結(jié)果顯示,AFP在肝癌的發(fā)生經(jīng)過中具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖作用,提示AFP有抗凋亡誘導(dǎo)的生物學(xué)功能.3AFP作為治療肝癌新靶點(diǎn)的科學(xué)根據(jù)AFP是肝癌細(xì)胞耐藥的新靶點(diǎn).盡管AFP能促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖,但是AFP通過何種機(jī)制促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖并不清楚,而且AFP能否通過促增殖的方式對抗凋亡誘導(dǎo)?研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),肝癌細(xì)胞不僅能抵抗體內(nèi)分泌的TRAIL等細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡,而且也有耐受化學(xué)藥物毒性的特性,但是肝癌細(xì)胞內(nèi)哪些因子在肝癌耐藥經(jīng)過中發(fā)揮重要作用,是研究生物治療肝癌的重大問題.Tang等和Gao等研究發(fā)現(xiàn)靶向抑制AFP表示出,能阻止肝癌細(xì)胞的增殖并能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡.AFP是肝癌細(xì)胞分泌的高特異性蛋白,筆者揣測,在肝癌的發(fā)生經(jīng)過中,癌細(xì)胞高表示出的AFP不僅僅作為一個標(biāo)志物,而是具有調(diào)控細(xì)胞生長的細(xì)胞因子,由于根據(jù)細(xì)胞高度利用蛋白質(zhì)特性,其不可能合成一種沒有生物活性的蛋白質(zhì),所以肝癌細(xì)胞表示出AFP在細(xì)胞內(nèi)外必定有曾未發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)功能.我們最近已經(jīng)發(fā)如今人肝癌細(xì)胞、人子宮頸癌細(xì)胞、NIH3T3細(xì)胞膜外表存在不同親和常數(shù)的受體,既然有受體的存在,就有其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長活性的可能性.我們研究發(fā)現(xiàn),AFP與細(xì)胞膜受體結(jié)合后能通過影響細(xì)胞內(nèi)的第二信息物質(zhì)cAMP和Ca2+等的濃度,進(jìn)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用,影響癌基因的表示出;盡管有些肝癌患者的血清檢測AFP的含量是陰性,但是,并不是這些患者的肝癌細(xì)胞不合成AFP,可能的原因是癌細(xì)胞合成的AFP并不分泌到血液,或者分泌的AFP與肝癌細(xì)胞膜上的受體結(jié)合的緣故,這些在細(xì)胞內(nèi)的AFP或與受體結(jié)合的AFP發(fā)揮同樣的抗凋亡作用.作者研究發(fā)現(xiàn),肝癌細(xì)胞內(nèi)的AFP選擇性與促進(jìn)凋亡信號的關(guān)鍵物質(zhì)Caspase3結(jié)合,抑制TRAIL受體介導(dǎo)的信號傳遞,而且AFP還具有抑制全反式維甲酸受體RAR-的功能,阻止RAR-向胞核轉(zhuǎn)移,抑制其轉(zhuǎn)錄功能,而RAR-是一個重要的腫瘤抑制因子,其能抑制survivin等基因的表示出,所以AFP也能通過抑制RAR-的作用調(diào)控survivin等基因的表示出.最近研究發(fā)現(xiàn),AFP通過抑制RAR-導(dǎo)致可誘導(dǎo)生長抑制和DNA損傷的蛋白153(growtharrest-DNAdamage-inducible153,GADD153)表示出下降以及Fn14表示出升高,由于GADD153是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子,而Fn14則是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖蛋白,也就是AFP不僅影響凋亡信號的傳遞,同時也能影響凋亡相關(guān)基因的表示出,通過這些作用方式增加肝癌細(xì)胞抵抗ATRA的作用.最近作者研究也發(fā)現(xiàn),AFP能與PTEN結(jié)合,通過抑制PTEN的酶活性,激活肝癌細(xì)胞內(nèi)PI3K和AKT活性,通過激活PI3K/AKT信號途徑促使肝癌細(xì)胞耐受凋亡的誘導(dǎo).這些研究結(jié)果提示,AFP是肝癌細(xì)胞耐受凋亡誘導(dǎo)的一個關(guān)鍵的靶分子,分泌在細(xì)胞外的AFP,不僅通過與其受體的作用,激活生長信號的傳遞;而且細(xì)胞內(nèi)的AFP也能通過抑制凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活生長信號的傳遞,促使肝癌細(xì)胞耐受化學(xué)藥物和生物藥物誘導(dǎo)的凋亡.所以,AFP的抗凋亡作用不僅通過促增殖而且也能通過抑制凋亡信號以及激活生長信號的作用對抗體內(nèi)細(xì)胞因子、化學(xué)藥物誘導(dǎo)凋亡.這些研究,逐步揭示了甲胎蛋白所隱藏的生物學(xué)功能及其作用機(jī)制,這是AFP具有信息調(diào)節(jié)分子樣作用和作為靶分子治療肝癌的新發(fā)現(xiàn),為肝癌的生物治療提供新的策略,也將為肝癌的藥物治療帶來新希望.4發(fā)現(xiàn)AFP新功能的科學(xué)意義當(dāng)前,AFP在肝癌的發(fā)生和抗凋亡經(jīng)過中的作用機(jī)制并沒有完全清楚,當(dāng)下的研究結(jié)果已經(jīng)顯示,AFP在肝癌的發(fā)生經(jīng)過中發(fā)揮關(guān)鍵性作用,而且其已經(jīng)是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的為數(shù)不多的高特異性腫瘤標(biāo)志物,其生物學(xué)功能得到廣泛的關(guān)注.由于AFP基因在肝癌的演進(jìn)經(jīng)過并未發(fā)現(xiàn)與耐藥相關(guān)的任何突變,而是基因表示出發(fā)生改變,十分是在肝炎病毒的迫脅下其基因怎樣從關(guān)閉到開放的表觀遺傳修飾改變,不同于突變,表觀遺傳改變是細(xì)胞快速應(yīng)對環(huán)境變化的重要機(jī)制.所以研究AFP基因以及其翻譯后的表觀遺傳修飾改變是探尋求索AFP功能的關(guān)鍵問題,也是探尋求索AFP作為治療肝癌新靶點(diǎn)的核心問題.深切進(jìn)入研究AFP基因表觀遺傳學(xué)的改變,不僅能說明AFP在病毒性肝癌發(fā)生經(jīng)過的作用機(jī)制,而且能揭示AFP所隱藏的生物學(xué)功能,對認(rèn)識肝癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥和靶向生物治療有非常重要的臨床意義.5結(jié)論AFP在HBV驅(qū)動肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化經(jīng)過中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用,AFP不僅能預(yù)警肝癌發(fā)生,而且也能促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,以及對抗藥物誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡,AFP可作為肝癌治療的新靶點(diǎn).6以下為參考文獻(xiàn)1El-SeragHB,RudolphKL.Hepatocellularcarci-noma:epidemiologyandmolecularcarcinogen-esis.Gastroenterology2007;132:2557-2576[PMID:17570226DOI:10.1053/j.gastro.2007.04.061]2KewMC.EpidemiologyofchronichepatitisBvirusinfection,hepatocellularcarcinoma,andhepatitisBvirus-inducedhepatocellularcarcinoma.PatholBiol(Paris)2018;58:273-277[PMID:20378277DOI:10.1016/j.patbio.2018.01.005]3JemalA,BrayF,CenterMM,FerlayJ,WardE,For-manD.Globalcancerstatistics.CACancerJClin2018;61:69-90[PMID:21296855DOI:10.3322/caac.20187]4XieQ,ChenL,ShanX,ShanX,TangJ,ZhouF,ChenQ,QuanH,NieD,ZhangW,HuangAL,TangN.EpigeneticsilencingofSFRP1andSFRP5byHepatitisBVirusXproteinenhanceshepatomacelltumorigenicitythroughwntsignalingpathway.IntJCancer2020Dec26.[Epubaheadofprint][PMID:24374650DOI:10.1002/ijc.28697]5DingJ,WangH.Multipleinteractivefactorsinhepatocarcinogenesis.CancerLett2020Dec25.[Epubaheadofprint][PMID:24374016DOI:10.1016/j.canlet.2020.12.024]6LiuS,ZhangH,GuC,YinJ,HeY,XieJ,CaoG.As-sociationsbetweenhepatitisBvirusmutationsandtheriskofhepatocellularcarcinoma:ameta-anal-ysis.JNatlCancerInst2018;101:1066-1082[PMID:19574418DOI:10.1093/jnci/djp180]7KekulAS,LauerU,WeissL,LuberB,Hofsch-neiderPH.HepatitisBvirustransactivatorHBxusesatumourpromotersignallingpathway.Nature1993;361:742-745[PMID:8441471DOI:10.1038/361742a0]8TwuJS,LaiMY,ChenDS,RobinsonWS.Activationofprotooncogenec-junbytheXproteinofhepatitisBvirus.Virology1993;192:346-350[PMID:8390762]9ArzumanyanA,SambandamV,ClaytonMM,ChoiSS,XieG,DiehlAM,YuDY,FeitelsonMA.Hedge-hogsignalingblockadedelayshepatocarcinogen-esisinducedbyhepatitisBvirusXprotein.CancerRes2020;72:5912-5920[PMID:22986746DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-2329]10Kang-ParkS,ImJH,LeeJH,LeeYI.PTENmodulateshepatitisBvirus-XproteininducedsurvivalsignalinginChanglivercells.VirusRes2006;122:53-60[PMID:16872708DOI:10.1016/j.virusres.2006.06.010]11WangFZ,FeiHR,LianLH,WangJM,QiuYY.HepatitisBx-interactingproteininducesHepG2cellproliferationthroughactivationofthephospha-tidylinositol3-kinase/Aktpathway.ExpBiolMed(Maywood)2018;236:62-69[PMID:21239735DOI:10.1258/ebm.2018.010179]12Sanz-CamenoP,Martn-VlchezS,Lara-PezziE,BorqueMJ,SalmernJ,MuozdeRuedaP,SolsJA,Lpez-CabreraM,Moreno-OteroR.HepatitisBviruspromotesangiopoietin-2expressioninlivertissue:roleofHBVxprotein.AmJPathol2006;169:1215-1222[PMID:17003480]13WangXW,XuB.Stimulationoftumor-cellgrowthbyalpha-fetoprotein.IntJCancer1998;75:596-599[PMID:9466662DOI:10.1002/(SICI)1097-0215(19980209)75:4]14WangXW,XieH.Alpha-fetoproteinenhancestheproliferationofhumanhepatomacellsinvitro.LifeSci1999;64:17-23[PMID:10027738DOI:10.1016/S0024-3205(98)00529-3]15LiMS,LiPF,HeSP,DuGG,LiG.Thepromotingmolecularmechanismofalpha-fetoproteinonthegrowthofhumanhepatomaBel7402cellline.WorldJGastroenterol2002;8:469-475[PMID:12046072]16YangX,ZhangY,ZhangL,ZhangL,MaoJ.Silenc-ingalpha-fetoproteinexpressioninducesgrowthar-restandapoptosisinhumanhepatocellularcancercell.CancerLett2008;271:281-293[PMID:18657899DOI:10.1016/j.canlet.2008.06.017]17LiM,LiH,LiC,WangS,JiangW,LiuZ,ZhouS,LiuX,McNuttMA,LiG.Alpha-fetoprotein:anewmemberofintracellularsignalmoleculesinregula-tionofthePI3K/AKTsignalinginhumanhepa-tomacelllines.IntJCancer2018;128:524-532[PMID:20473866DOI:10.1002/ijc.25373]18OgdenSK,LeeKC,BartonMC.HepatitisBviraltransactivatorHBxalleviatesp53-mediatedrepres-sionofalpha-fetoproteingeneexpression.JBiolChem2000;275:27806-27814[PMID:10842185DOI:10.1074/jbc.M004449200]19ArimaT,NakaoK,NakataK,IshikawaH,IchikawaT,HamasakiK,IshiiN,EguchiK.Transactivationofhumanalpha-fetoproteingenebyX-geneprod-uctofhepatitisBvirusinhumanhepatomacells.IntJMolMed2002;9:397-400[PMID:11891535]20LiuH,XuL,HeH,ZhuY,LiuJ,WangS,ChenL,WuQ,XuJ,GuJ.HepatitisBvirusXproteinpromoteshepatomacellinvasionandmetastasisbystabilizingSnailprotein.CancerSci2020;103:2072-2081[PMID:22957763DOI:10.1111/cas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