關(guān)注液體滅菌風(fēng)險和FMEA研究徐

1背景從2011年11月起，受國家局藥品認證中心委托，對部分輸液企業(yè)在用的大容積水浴式滅菌柜的性能及風(fēng)險控制方面進行了一系列的調(diào)研工作滅菌柜容積的變化不是一個簡單放大的過程，必須將滅菌完全作為設(shè)計和應(yīng)用基礎(chǔ)，這不僅是設(shè)備供應(yīng)商的職責(zé)所在，同時也是藥品生產(chǎn)企業(yè)滅菌柜選型和使用所必須考慮的內(nèi)容跟蹤驗證了-軟袋65m3和-塑瓶35m32是否存在風(fēng)險？大容量滅菌器是否應(yīng)多多關(guān)注風(fēng)險？

純化水量，噴淋水質(zhì)；壓力損失引起的溫度波動（保溫-滅菌時間段）；冷點（保溫-滅菌時間段）；冷柜/熱柜/灌裝線速度或故障引起的-升溫時間差異很大柜內(nèi)溫差和袋內(nèi)溫差；溫度探頭精度差異引起的數(shù)據(jù)不完整；軟件設(shè)計的缺陷；驗證用被滅菌品和實際生產(chǎn)被滅菌品不同造成的差異；其他。

3純化水量滅菌柜裝載量加大后，最主要的風(fēng)險來自于容積加大后帶來溫度分布不均，而溫度分布的均勻性是靠噴淋水的均勻來保證的。設(shè)計的關(guān)鍵應(yīng)當(dāng)是如何保證水量的均勻分配4噴淋水質(zhì)Belimad公司對20m3以上水浴式滅菌器噴淋水的處理方式：純化水在滅菌周期完成（開門前）后會抽空到水坦克，循環(huán)保溫，電導(dǎo)率在線實時監(jiān)控，最多不超過6天新的改進是滅菌周期完成后純化水抽空到滅菌柜內(nèi)兩側(cè)儲水循環(huán)HalbKammer_inkl-Palett+Tray500-1000.pdfHalbkammer_Schnitt-quer.pdf5保溫時間段內(nèi)壓力變化引起的溫度波動滅菌周期在保溫段中，出現(xiàn)不規(guī)則的向柜內(nèi)補充冷的壓縮空氣的情況，有時長達2分鐘多，造成保溫段內(nèi)溫度波動經(jīng)觀察，補充壓縮空氣的時間和量視柜內(nèi)壓力下降程度而定，而滅菌周期內(nèi)達到滅菌溫度115℃進入保溫段后柜內(nèi)溫度和壓力一直在緩緩下降，頻繁出現(xiàn)壓力過低需要補氣滅菌柜每次滅菌周期的打印記錄中溫度數(shù)據(jù)未能反映柜內(nèi)保溫段補氣的過程6冷點（保溫-滅菌時間段）幾何中心出現(xiàn)次數(shù)最多，占80%以上是出口端門下側(cè)也是經(jīng)常出現(xiàn)的滅菌器中心沒有溫度探頭，滅菌報表數(shù)據(jù)不能顯示7還有以下情況存在風(fēng)險升溫時間差異較大；柜內(nèi)溫差和袋內(nèi)溫差；2℃以上；溫度探頭精度差異引起的數(shù)據(jù)不完整；監(jiān)控和記錄溫度傳感器未采用雙芯探頭；

8軟件設(shè)計存在的風(fēng)險軟件設(shè)置修正后滅菌過程顯著改善temperaturecurve.doc

pressurecurve.doc滅菌報表的數(shù)據(jù)完整性滅菌報表沒有審核記錄現(xiàn)場操作細節(jié)可能導(dǎo)致的風(fēng)險裝載的明示和確認最后一車的問題最小裝載和典型裝載軌道故障率，人員進入滅菌柜腔體干預(yù)頻率滅菌車的尺寸以及位置與噴嘴的關(guān)系滅菌車-位置滅菌品與待滅菌品的管理噴嘴的流速監(jiān)控，噴嘴堵塞可能性10驗證用被滅菌品和實際生產(chǎn)被滅菌品不同造成的差異OQ和PQ時用注射用水替代產(chǎn)品，D值和Z值的差異存在一天甚至可以進行6次滅菌周期，兩次滅菌周期間隔最少幾十秒，可能性存疑數(shù)據(jù)報告有滅菌批號，無該批裝載量和腔內(nèi)溫度數(shù)據(jù)報告無接受標(biāo)準(zhǔn)，無結(jié)論，無偏差分析，無風(fēng)險評估結(jié)論等數(shù)據(jù)報告無總頁數(shù)，頁碼與頁數(shù)之間的關(guān)聯(lián)不明確，無總頁數(shù)溫度探頭數(shù)據(jù)和F0計算，16個探頭或32個探頭的數(shù)據(jù)報告沒有分列，并在不同頁面出現(xiàn)，溯源困難11還有哪些是可能存在的風(fēng)險點？初始菌穿刺袋被滅菌品的放置方式其他12關(guān)于FMEA的問答-針對大體積滅菌柜131,大體積滅菌柜可以開展，或者說能夠開展風(fēng)險評估工具FMEA研究嗎？會不會無從著手？或者對企業(yè)來說很難實現(xiàn)？當(dāng)然不是。FMEA作為一種風(fēng)險評估工具，能引導(dǎo)你對風(fēng)險深入分析研究，同時FMEA是一個持續(xù)進行的活動。以基于風(fēng)險的原則來評價整個過程，可以從簡單開始，逐步深入；隨著活動的開展將會越來越順利142,企業(yè)是否需要建立一個開展FMEA活動的SOP？然后培訓(xùn)，成立FMEA小組，并按SOP開展FMEA活動?是第一步：制訂計劃+培訓(xùn)第二步;現(xiàn)場審核+充分溝通

a：確認開展FMEA的目的

b：確認SEV等級

c:確認參加人員和職責(zé)

d：其他方面的配合15第三步：FMEA活動開展第四步：以滅菌工藝的FMEA輻射到整個質(zhì)量管理體系中（極其重要！?。。。。。?63,是不是需要確認ACC廣泛接受限-報警？最低接受限ALERP-糾偏？不可接受限N/ACC？還是只需要一個接受限？是三個最好,可以更有效地控制風(fēng)險例如：最低接受限（ALARP）包括2方面：技術(shù)的和經(jīng)濟的。技術(shù)指不管費用降低風(fēng)險的能力。經(jīng)濟的指不要使生產(chǎn)產(chǎn)品太昂貴同時降低風(fēng)險的能力。（ISO14971）174,舉例說明，討論一下滅菌柜的SEV（危害）分級？足以致命5--------------------10很嚴重4----------------------8中間3------------------------6些許嚴重2---------------------3幾乎可以忽略-------------------118舉例：足以致命----滅菌程序重現(xiàn)性差；周期監(jiān)控未有效實施，產(chǎn)品出現(xiàn)污染等等10輸液破袋很小肉眼看不見（DET10），SEV也是10，因為微生物和內(nèi)毒素會侵入如果產(chǎn)品微生物挑戰(zhàn)的產(chǎn)品密封性試驗通過，并能持續(xù)證明，SEV可以降；水浴式滅菌柜噴淋水的質(zhì)量很重要很重要；19舉例：中間----6生產(chǎn)和驗證時，穿刺袋未換，袋內(nèi)起始溫度比產(chǎn)品高，可能穿刺袋已到滅菌溫度，同時產(chǎn)品還未到，滅菌柜卻已經(jīng)開始記錄保溫時間，這時產(chǎn)品會損失滅菌時間；查原因換穿刺袋后比較最終評價建立SOP并執(zhí)行監(jiān)督20舉例：些許嚴重----3例如：放袋的方向，可能0度，可能轉(zhuǎn)向180度，影響滅菌效果的可能性??；例如：24個滅菌車中最后一車未放滿；嚴重性SEV：對象很重要，可以是產(chǎn)量，可以是機器壽命，可以是質(zhì)量，對藥品生產(chǎn)來說，患者生命最重要。215,討論一下OCC（概率）分級？總是發(fā)生5------------------------------------10很可能4--------------------------------------8較少3-周期性發(fā)生-歷史平均值-----------6極少2----------------------------------------3從來不發(fā)生1-----------------------------------1226,討論一下DET（可檢測性）分級？有時候，如果DET是幾乎必然可以檢測到的，例如在線電子監(jiān)控等等，可以簡化成不用DET的FMEA活動，只要風(fēng)險可控就行；但是必須找到有效檢測方法；同時檢測方法必須有措施保證不會失效。236,討論一下DET（可檢測性）分級？幾乎不可能5------------------10很少被檢測到4-----------------8中間3------------------------6檢測到的概率很大2--------------3幾乎必然被檢測到1--------------124舉例：很少檢測到----8穿刺探頭沒有放到水里，或者空氣里，或碰到袋壁，操作者一般不會每次都去關(guān)注穿刺的位置可以SOP規(guī)定每次都要檢查或者作一個固定裝置可供檢查其他解決辦法25舉例：中間----6滅菌車可能因為限位裝置或其他原因不能每次周期都確認在同一位置即使有SOP規(guī)定，仍存在缺乏監(jiān)督方法的風(fēng)險電子報警專人審核例如：破袋，很容易看到，但不一定都能看到26SEV，OCC，DET以及FMEA必須明確的重要理念FMEA的活動和表格以及評價SEV，OCC，DET，以及ACC，ALARP，N/ACC等都是可變的，任何變更都可能導(dǎo)致其他的變化，需要跟蹤FMEA活動完成后要再次評估風(fēng)險更需要植入到質(zhì)量體系的所有活動中277，怎么來確認一個ACC？例如某某流程平衡考量后的RPN<70？例如某某工廠的SOP在SEV加權(quán)考量后定在RPN<150？根據(jù)實際情況，全局考量，可以采用以下四種方式：把SEV放在更重要位置；把OCC放在更重要位置把DET放在更重要位置平衡考量

288，故障模式與影響分析(FMEA)，故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)，故障樹分析(FTA)，危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP)這些風(fēng)險評估工具有什么區(qū)別？

區(qū)別的只是方法，原則一致。299，PDA技術(shù)報告No54-”風(fēng)險管理”（2012年4月）與現(xiàn)有歐盟CGMP附錄20，ASTM2500，ICHQ9等是否一致？若有差異，是什么？

原則和方法都沒有差異PDA技術(shù)報告No54更明確闡述用質(zhì)量優(yōu)先，技術(shù)和經(jīng)濟平衡的觀點來實現(xiàn)風(fēng)險管理例如：基于風(fēng)險的原則來減少驗證的數(shù)量和成本，可以參考

30解決方案討論噴淋水循環(huán)增加電導(dǎo)率和TOC的監(jiān)測噴淋水接近滅菌柜體的管路增加1個流量測試儀表（不能影響流速），數(shù)據(jù)可打印在滅菌報表中改善滅菌柜的密封性或進行壓力監(jiān)測腔室壓力傳感器和進、出水溫度傳感器提高精度；或Pt100雙芯探頭31解決方案討論滅菌柜軟件升級更新改善滅菌報表，包含腔內(nèi)所有溫度和壓力參數(shù)，同時反映蒸汽，壓縮空氣，水溫和流量等外部支持系統(tǒng)的數(shù)