傳染病學(xué)-2.1乙肝抗病毒治療

慢乙肝抗病毒治療

感染內(nèi)科肝臟腫瘤病區(qū)翁勰

臨床八年制2010級(jí)宋旸1點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本病例一：

患者，男性，28歲，多次查乙肝標(biāo)志物提示HBsAg、HBeAb、HBcAb（+），HBVDNA<100IU/ml。這半年查了兩次HBV-DNA是10的7次方，肝臟生化指標(biāo)：ALT32U/L，AST37U/L，TBIL12.7umol/ml。2點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本病例二：

患者女性，HBsAg、HBeAg、HBcAb（+），HBV

DNA2.41E+08IU/ml，轉(zhuǎn)氨酶一直正常。

3點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本病例三：

醫(yī)生，我是大三陽(yáng)，病毒HBV-DNA為10的7次方，平時(shí)查轉(zhuǎn)氨酶都正常，這半年查了三次，都高了很多，醫(yī)生說(shuō)我該抗病毒了?？墒俏遗鲁砸惠呑铀帲瑝毫艽?。我才不到三十歲，我該怎么辦？

4點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本要不要抗病毒？用什么抗病毒？抗病毒要持續(xù)多久？5病原學(xué)HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒病原學(xué)6HBV感染過(guò)程cccDNA-共價(jià)閉合環(huán)狀DNA病原學(xué)7根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A-H八個(gè)基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國(guó)主要是B和CIFN治療HBV應(yīng)答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定準(zhǔn)種：以一優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV病原學(xué)8全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群HBsAg陽(yáng)性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽(yáng)性率分別為4.51%和9.51%HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染HBV；經(jīng)吸血昆蟲(chóng)傳播未證實(shí)流行病學(xué)9免疫清除期非活動(dòng)或

低復(fù)制期再活動(dòng)期不治療

但應(yīng)檢測(cè)免疫耐受

需治療

不治療

但應(yīng)檢測(cè)

需治療

HBV攜帶者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活檢-HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活檢+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活檢++非活動(dòng)狀態(tài)

HBsAg攜帶者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活檢-自然史10急性

HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化

5年病死率70-86%代償期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%

嬰幼兒期自然史11乙型肝炎

檢測(cè)項(xiàng)目HBsAgHBsAbHBcAbHBeAgHBeAbHBc-IgM前五項(xiàng)稱為“乙肝兩對(duì)半”；六項(xiàng)稱為“乙肝三對(duì)”12乙型肝炎

HBsAg是診斷HBV感染的最常用指標(biāo)；傳染性標(biāo)志之一HBsAb為中和抗體，有清除HBV和防止再感染的作用，出現(xiàn)于乙肝恢復(fù)期，提示感染終止；注射疫苗后，可呈陽(yáng)性HBeAg是HBV的核心部位，陽(yáng)性結(jié)果是具有傳染性的標(biāo)志HBeAb急性期即出現(xiàn)陽(yáng)性者易進(jìn)展為慢性乙型肝炎；HBeAg與HBeAb均陽(yáng)性，且ALT升高時(shí)可進(jìn)展為原發(fā)性肝癌HBcAb主要反映的是HbcAbIgG，是感染HBV后最早出現(xiàn)的標(biāo)志性抗體，所有個(gè)體都會(huì)產(chǎn)生，是乙肝流行病學(xué)調(diào)查的良好指標(biāo)，其檢出率比HBsAg更敏感，可作為HBsAg陰性的HBV感染的敏感指標(biāo)HBc-IgM是窗口期唯一能測(cè)出的HBV標(biāo)志物，既是乙型肝炎近期感染指標(biāo)，也是HBV在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制的指標(biāo)，并提示病人血液有傳染性1314點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本乙肝病毒機(jī)體“駐扎并不意味著有戰(zhàn)爭(zhēng)”15“雙方交戰(zhàn)，必有損傷”16“貿(mào)然反抗，捉襟見(jiàn)肘”“持續(xù)觀望，一招取勝”17乙肝或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBVDNA仍陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染1/21/2023慢性

乙型肝炎隱匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

攜帶者

慢性HBV攜帶(耐受)非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根據(jù)肝功能損害程度

分為輕度/中度/重度分為活動(dòng)期/靜止期ALT正常臨床診斷18慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除

HBV

，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、

HCC

及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，抗病毒是關(guān)鍵治療的總體目標(biāo)19點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）

抗病毒治療的一般指征：HBeAg陽(yáng)性者，HBVDNA≥105拷貝/ml(相當(dāng)于20000IU/ml)；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104拷貝/ml(相當(dāng)于2000IU/ml)；ALT≥2×ULN；如用IFN治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN；ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）

20點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）

對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：對(duì)ALT大于ULN且年齡＞40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療。

對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者(＞40歲)，應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活組織檢查；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維

化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。

動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療。

21點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本病例：

患者，男性，28歲，多次查乙肝標(biāo)志物提示HBsAg、HBeAb、HBcAb（+），HBVDNA<100IU/ml。這半年查了兩次HBV-DNA是10的7次方，肝臟生化指標(biāo)：ALT32U/L，AST37U/L，TBIL12.7umol/ml。22

患者女性，HBsAg、HBeAg、HBcAb（+），HBV

DNA2.41E+08IU/ml，轉(zhuǎn)氨酶一直正常。

醫(yī)生，我是大三陽(yáng)，病毒HBV-DNA為10的7次方，平時(shí)查轉(zhuǎn)氨酶都正常，這半年查了三次，都高了很多，醫(yī)生說(shuō)我該抗病毒了。可是我怕吃一輩子藥，壓力很大。我才不到三十歲，我該怎么辦？

常用抗病毒藥物

干擾素核苷類：拉米夫定

阿德福韋酯

恩替卡韋

替比夫定

替諾福韋酯23干擾素類-優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，

療效相對(duì)持久，耐藥變異較少；缺點(diǎn)是需要注射

給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者核苷(酸)類似物-優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，可用于肝功

能失代償者；缺點(diǎn)是療程相對(duì)不固定，HBeAg血清

學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐

藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化抗病毒治療的藥物選擇和流程24ALT≥2×ULNHBV

DNA≥1×105拷貝/ml

ALT<2×ULN

ALT≥2×ULNHBV

DNA≥1×104拷貝/ml普通IFN或PegIFN-2a

或恩替卡韋

或替諾福韋

或拉米夫定+阿德福韋觀察

ALT升高或肝活檢有中重度炎癥者可考慮治療普通IFN或PegIFN-2a

或恩替卡韋

或替諾福韋

或拉米夫定+阿德福韋

HBeAg陽(yáng)性

HBeAg陰性

代償性肝病

慢性乙型肝炎

失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者高耐藥屏障，低耐藥（恩替卡韋、替諾福韋）抗病毒治療的藥物選擇和流程25恩替卡韋替比夫定阿德福韋，替諾福韋恩替卡韋，替比夫定阿德福韋，替諾福韋拉米夫定，恩曲他濱恩替卡韋，替比夫定RNA酶H逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA病毒粒子感染DNA修復(fù)細(xì)胞核RNA前基因組合成翻譯細(xì)胞質(zhì)第1次底物移行核的裝配復(fù)制復(fù)合物DNA負(fù)鏈合成第2次底物移行模板移行DNA正鏈合成26抗病毒持續(xù)時(shí)間HBeAg+HBeAg-2012年APASL至少持續(xù)12個(gè)月出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA不可測(cè)療程未知，但在治療至少持續(xù)2年并至少間隔6個(gè)月的連續(xù)3次復(fù)查均證實(shí)HBVDNA不可測(cè)可考慮停藥2012年EASL長(zhǎng)期治療直至HBsAg消失，伴或不伴有HBsAb的出現(xiàn)長(zhǎng)期治療，療程未知2009年AASLD達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后6個(gè)月治療直至達(dá)到HBsAg清除2010年中國(guó)指南在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過(guò)至少2次復(fù)查．每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限，ALT正常后，至少再鞏固1年半(經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥27停藥半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBVDNA，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪12個(gè)月對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBVDNA陰性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行HBVDNA、ALT、AFP和B超檢查對(duì)于ALT正常但HBV

DNA陽(yáng)性者，建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBVDNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和B超檢查；如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查患者隨訪28對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應(yīng)每3-6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部

B

超(必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC對(duì)于肝硬化患者，還應(yīng)每1-2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道

X

線造影，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況患者隨訪29點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本特殊人群治療

兒童患者

兒童患者治療指征與療程可參考成人患者，但由于兒童患者年齡小、治療可供選擇藥物較少，因此應(yīng)嚴(yán)格治療適應(yīng)證。2~11歲兒童，在與家長(zhǎng)進(jìn)行充分溝通并知情同意的情況下，可應(yīng)用IFNα、ETV、TDF或LAM進(jìn)行抗病毒治療。當(dāng)12歲以上患者應(yīng)用LAM發(fā)生耐藥變異時(shí)，可考慮聯(lián)合ADV進(jìn)行治療。

30老年

應(yīng)綜合評(píng)估老年患者的治療意愿、治療風(fēng)險(xiǎn)以及治療獲益情況，優(yōu)先推薦ETV或TDF等強(qiáng)效低耐藥的NAs特殊人群治療

31妊娠患者

乙型肝炎病毒（HBV）母嬰傳播是我國(guó)HBV感染的主要傳播途徑，妊娠患者抗病毒治療尤為重要，由于妊娠的特殊性，其抗病毒治療應(yīng)注意以下問(wèn)題：

1.應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療；2.意外妊娠患者的抗病毒治療；3.妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療；4.HBV感染的母嬰傳播阻斷；5.男性抗病毒治療患者的生育問(wèn)題。

特殊人群治療

32妊娠患者指南推薦：1.育齡期婦女應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療；采用干擾素（IFN）抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠，采用拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或替諾福韋酯（TDF）抗病毒治療期間意外妊娠的患者，可在與患者充分溝通的情況下，繼續(xù)原方案抗病毒治療。采用ADV與恩替卡韋（ETV）抗病毒治療的患者，可考慮換用LAM、LdT或TDF繼續(xù)抗病毒治療。2.孕期28~34周對(duì)高病毒載量（HBVDNA>6log10拷貝/ml）的孕婦采用LAM、LdT或TDF進(jìn)行母嬰傳播阻斷。妊娠結(jié)束后如患者仍處于免疫耐受期，可于分娩后6個(gè)月時(shí)停止核苷（酸）類似物（NAs）治療。3.目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs治療對(duì)精子以及胎兒的不良影響，對(duì)于正在應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。

特殊人群治療

33應(yīng)用免疫抑制劑1.HBsAg陽(yáng)性患者應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)，即使HBVDNA低于檢測(cè)下限且ALT正常，也應(yīng)在治療前2~4周開(kāi)始應(yīng)用NAs預(yù)防性治療，預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物，如ETV或TDF。2.對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者，如需應(yīng)用強(qiáng)效免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物（如抗-CD20、抗-TNF或大劑量糖皮質(zhì)激素），建議給予NAs預(yù)防治療，否則可密切監(jiān)測(cè)患者HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)性則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。3.在化療或免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定NAs停藥時(shí)間。

特殊人群治療

34肝癌

HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者應(yīng)在恰當(dāng)選擇HCC治療措施的基礎(chǔ)上積極進(jìn)行抗HBV治療，并且建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF。

特殊人群治療

35男性患者，今年32歲，“大三陽(yáng)”近15年，乙肝病毒定量一直維持在10的6次方左右。肝功始終正常。診斷？治療？前兩個(gè)月復(fù)查時(shí)，肝功能出現(xiàn)首次異常，谷丙一下子飆升到了247，HBV

DNA也升到了10的8次方診斷？治療？實(shí)戰(zhàn)36患者男性，52歲，10年前體檢發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性，未接受正規(guī)治療。因?yàn)椤白杂X(jué)四肢無(wú)力，食欲下降，納差1個(gè)月”，來(lái)院就診?；颊呒韧w健，母親有乙肝病史。體格檢查：肝病面容，全身皮膚鞏膜輕度黃染，腹部平坦，無(wú)腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。實(shí)驗(yàn)室檢查

肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）300IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移