突觸傳遞效率物質(zhì)與突觸可塑性相關(guān)蛋白,人體生理學(xué)論文

突觸傳遞效率物質(zhì)與突觸可塑性相關(guān)蛋白,人體生理學(xué)論文突觸可塑性是指突觸在形態(tài)和功能上的改變，是學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。突觸的傳遞可塑性是決定整個(gè)突觸可塑性最關(guān)鍵的部分。多項(xiàng)研究表示清楚，突觸可塑性與阿爾茨海默病〔AD〕患者認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，修復(fù)受損突觸構(gòu)造，提高突觸傳遞可塑性，可有效改善AD患者認(rèn)知功能，提高學(xué)習(xí)記憶能力〔1〕.本文就影響突觸構(gòu)造及傳遞可塑性的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行綜述，以期為臨床治療AD認(rèn)知功能障礙提供可行途徑及根據(jù)。1突觸傳遞效率的物質(zhì)1.1N-甲基-天冬氨酸〔NMDA〕受體的功能與突觸可塑性NMDA受體是興奮性氨基酸受體，是由3種不同亞基〔NR1、NR2、NR3〕構(gòu)成的陽(yáng)離子通道。NR1是NMDA受體復(fù)合物的功能性亞單位，介入離子通道的構(gòu)成，是調(diào)節(jié)能力最強(qiáng)的神經(jīng)遞質(zhì)受體〔2〕,NR2是NMDA受體的調(diào)節(jié)亞基，獨(dú)立存在時(shí)并不表示出，主要作用是修飾整個(gè)受體的功能特性，加強(qiáng)了NR1對(duì)興奮性氨基酸的反響〔3〕,NR3的功能是抑制NMDA受體通道的開(kāi)放〔2〕,結(jié)合NR3受體亞型可降低NMDA受體通道內(nèi)鈣離子的通透性，而且在突觸和突觸外的NMDA受體反響性中起著一定的保衛(wèi)作用〔4〕.NMDA受體主要是由NR1和NR2亞基構(gòu)成的四聚體復(fù)合物，存在于谷氨酸能神經(jīng)元突觸后膜的致密體〔PSD〕內(nèi)，靜息的NMDA受體可電壓依靠性被Mg2+阻斷，開(kāi)放時(shí)主要允許K+、Na+及部分Ca2+通過(guò)。一般情況下，在海馬的CA1區(qū)，高頻刺激引起樹(shù)突棘內(nèi)NMDA受體的激活，Ca2+濃度升高，Ca2+/鈣調(diào)素依靠性蛋白激酶Ⅱ〔CaMKⅡ〕活化，突觸蛋白質(zhì)磷酸化，進(jìn)而誘發(fā)長(zhǎng)時(shí)程加強(qiáng)〔LTP〕;相反，低頻刺激引起樹(shù)突棘內(nèi)Ca2+濃度輕度升高，進(jìn)而激活磷酸蛋白磷酸化酶，突觸AMPA受體去磷酸化，進(jìn)而誘發(fā)長(zhǎng)時(shí)程抑制〔LTD〕〔5〕.突觸后膜上NMDA受體的數(shù)量對(duì)突觸可塑性具有重要的調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白〔A〕可通過(guò)減少神經(jīng)元內(nèi)突觸后致密物蛋白95〔PSD-95〕的含量，進(jìn)而降低穩(wěn)定NMDA受體的數(shù)量，進(jìn)而影響突觸的可塑性〔6〕.NMDA受體除了直接在突觸后膜和細(xì)胞胞質(zhì)庫(kù)間垂直運(yùn)動(dòng)外，還能沿突觸后膜外表在突觸和突觸外位作側(cè)向移位，這種在細(xì)胞膜外表的移位能夠改變突觸受體的數(shù)目和組成，對(duì)突觸傳遞效率的改變起著重要作用.1.2Ca2+對(duì)突觸后可塑性的誘導(dǎo)起決定作用Ca2+是神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，與基因表示出，膜興奮性調(diào)節(jié)，樹(shù)突的發(fā)育，突觸的發(fā)生和神經(jīng)元信息加工、記憶儲(chǔ)存等功能有關(guān)。刺激后突觸后膜內(nèi)Ca2+濃度變化的差異導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生不同的生理反響。在長(zhǎng)時(shí)程加強(qiáng)經(jīng)過(guò)中，高頻刺激引起的谷氨酸大量釋放激活了突觸后膜的NMDA受體，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元內(nèi)突觸后神經(jīng)元內(nèi)Ca2+大幅升高，Ca2+激活CaMKⅡ，進(jìn)使-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸〔AMPA〕受體通道磷酸化而增加其電導(dǎo)，也能使儲(chǔ)存于胞質(zhì)中的AMPA受體位移到突觸后膜上而增加其密度，因此使突觸后的反響加強(qiáng)。在長(zhǎng)時(shí)程抑制經(jīng)過(guò)中，低頻刺激引起突觸后胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度輕度升高，優(yōu)先激活蛋白磷酸酶，結(jié)果使AMPA受體去磷酸化而電導(dǎo)降低，突觸后膜上AMPA受體的數(shù)量減少，進(jìn)而產(chǎn)生LTD.同時(shí)突觸后神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+濃度水平也影響著高頻刺激引起的突觸可塑性經(jīng)過(guò)，高頻電刺激海馬齒狀回激活NMDA受體，既可引起LTP,可以引起LTD,這種突觸可塑性取決于細(xì)胞內(nèi)Ca2+緩沖劑的濃度和種類。在細(xì)胞內(nèi)存在高濃度Ca2+緩沖劑的條件下，高頻電刺激主要誘發(fā)LTD,在細(xì)胞內(nèi)Ca2+緩沖劑濃度較低的情況下產(chǎn)生LTP,提示細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度決定NMDA受體調(diào)控的突觸可塑性變化方向〔8〕.1.3Ca2+CaMKⅡCaMKⅡ在大腦皮質(zhì)和海馬中大量存在，在突觸中分布密集，是突觸后致密物的主要成分，其磷酸化狀態(tài)可間接調(diào)節(jié)如神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放、離子通道的活性、突觸可塑性及基因表示出等神經(jīng)活動(dòng)。谷氨酸NMDA受體是CaMKII的直接底物，研究表示清楚CaMKII直接與NMDA受體胞內(nèi)C末端互相結(jié)合，催化一特定絲氨酸〔S1303〕的磷酸化。CaMKII也加強(qiáng)谷氨酸AMPA受體的磷酸化，通過(guò)磷酸化AMPA受體C末端特定的絲氨酸〔S831〕,CaMKII加強(qiáng)AMPA受體的功能。CaMKⅡ在正常狀態(tài)下與mGluR5受體結(jié)合以儲(chǔ)存于突觸內(nèi)，刺激mGluR5受體時(shí)，CaMKⅡ與mGluR5受體分離，轉(zhuǎn)運(yùn)至NMDA受體，以介導(dǎo)mGluR5信號(hào)對(duì)NMDA受體的加強(qiáng)作用。在大鼠海馬CA1區(qū)LTP誘導(dǎo)和維持依靠于CaMKⅡ的活化。最新的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究也表示清楚，動(dòng)物在經(jīng)過(guò)行為學(xué)訓(xùn)練以后，其海馬中磷酸化的CaMKⅡ蛋白含量升高〔9〕,進(jìn)一步證實(shí)CaMKⅡ在學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性中的關(guān)鍵作用。1.4AMPA受體介導(dǎo)LTP的加強(qiáng)AMPA受體是興奮性谷氨酸受體，是由GluR1、GluR2、GluR3和GluR4四種亞基選擇性組裝構(gòu)成同源或異源四聚物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)AMPAR受體含有GluR2亞基，這類AMPA受體對(duì)Ca2+不通透，在LTP經(jīng)過(guò)中具有重要作用。以往的研究以為在具有NMDA受體的突觸上，NMDA受體介導(dǎo)的AMPA受體的插膜和內(nèi)吞經(jīng)過(guò)分別是LTP、LTD發(fā)生的機(jī)制之一，對(duì)突觸后膜上的受體數(shù)目進(jìn)行調(diào)控是進(jìn)行突觸可塑性改變的有效途徑，尤其在沉默突觸喚醒的經(jīng)過(guò)中，AMPA受體的插膜是關(guān)鍵性的步驟。但研究顯示GluR2缺失的AMPA受體對(duì)突觸功能、突觸可塑性、神經(jīng)局部環(huán)路傳導(dǎo)等有特殊的作用〔10〕.研究表示清楚，表示出GluR2缺失AMPA受體的突觸能夠產(chǎn)生非NMDA受體依靠的LTP,且這種LTP的誘導(dǎo)需要突觸后Ca2+水平的升高，據(jù)此揣測(cè)由GluR2缺失的AM-PARs對(duì)Ca2+通透性改變可誘導(dǎo)LTP的發(fā)生〔11〕.1.5NO是重要的逆信使NO由一氧化氮合酶〔NOS〕催化而成，屬于非典型神經(jīng)遞質(zhì)，以擴(kuò)散的方式到達(dá)鄰近靶細(xì)胞，直接結(jié)合并激活一種可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的cGMP水平升高而產(chǎn)生效應(yīng)。NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介入LTP和LTD等突觸可塑性，作為一種逆行信使，由突觸后產(chǎn)生作用于突觸前神經(jīng)元。試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，條件刺激大鼠離體海馬腦片10min后，LTP產(chǎn)生，NO含量和NOS活性均顯著升高，條件刺激60min后，LTP穩(wěn)定維持，但NO含量和NOS活性卻恢復(fù)到條件刺激前水平，提示NO及NOS的活性升高介入了LTP的構(gòu)成〔12〕.Wu等〔13〕運(yùn)用NOS抑制劑能夠抑制海馬腦片齒狀回的LTP,而NO的底物L(fēng)-精氨酸可逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。NO通過(guò)增加海馬齒狀回區(qū)細(xì)胞外液中天冬氨酸、葡萄糖和甘氨酸的分泌來(lái)加強(qiáng)習(xí)得性的LTP構(gòu)成及維持經(jīng)過(guò)〔14〕.NO可通過(guò)激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶途徑催三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)變成環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷，進(jìn)而激活環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷依靠性蛋白激酶，并催化有關(guān)蛋白或酶的磷酸化〔15〕,促進(jìn)突觸前遞質(zhì)的釋放。2突觸可塑性相關(guān)蛋白在突觸重塑的經(jīng)過(guò)中，很多蛋白質(zhì)介入華而不實(shí)，這些蛋白質(zhì)不僅能夠促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放、受體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，也介入突觸的可塑性經(jīng)過(guò)和損傷后突觸構(gòu)造、功能的修復(fù)。2.1神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白〔GAP-43〕是一種快速胞膜磷酸蛋白，與神經(jīng)發(fā)育、突觸重建、軸突再生密切相關(guān)。GAP-43在發(fā)育中的神經(jīng)元沿整個(gè)軸突表示出，在生長(zhǎng)錐表示出尤其豐富，調(diào)控軸突生長(zhǎng)，對(duì)突觸可塑性具有重要意義。對(duì)發(fā)育期大鼠GAP-43表示出的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，剛出生的大鼠的神經(jīng)元GAP-43主要在胞體和初生突起中高表示出，胞漿中含量極低，而在本質(zhì)錐和突觸前膜的動(dòng)態(tài)構(gòu)造中含量極高。對(duì)人神經(jīng)發(fā)育不同時(shí)期GAP-43表示出研究顯示，出生后1w到達(dá)表示出最高峰，而后隨著年齡增加而逐步下降。成年時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)的大部分區(qū)域GAP-43表示出水平很低，但在嗅球、新皮質(zhì)、海馬和腦分區(qū)域內(nèi)的單胺類神經(jīng)元內(nèi)，GAP-43一直維持在較高水平，講明GAP-43與神經(jīng)元的正?；顒?dòng)是密切相關(guān)的。除了促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育，GAP-43與突觸的生長(zhǎng)和損傷后修復(fù)關(guān)系也密切相關(guān)。損傷周圍的神經(jīng)元時(shí)，受損區(qū)域GAP-43水平再次升高，受損神經(jīng)元可出現(xiàn)側(cè)枝發(fā)芽和軸突再生以進(jìn)行功能代償，但GAP-43水平隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐步下降〔16〕.動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GAP-43在誘導(dǎo)LTP經(jīng)過(guò)中有重要作用，在海馬CA1區(qū)高頻刺激誘導(dǎo)出LTP,在NMDA受體的激活之后，對(duì)GAP-43磷酸化程度進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬腦片CA1區(qū)僵硬刺激后10至60min可出現(xiàn)GAP-43磷酸化程度的提高，至120min后不再增加，用NMDA受體阻斷劑AP5抑制LTP后，GAP-43磷酸化程度的提高也遭到抑制，這講明GAP-43磷酸化程度與LTP的表示出正相關(guān)〔17〕.2.2神經(jīng)細(xì)胞黏附分子〔NCAM〕NCAM是屬于細(xì)胞外表糖蛋白的一種，主要功能介導(dǎo)細(xì)胞黏附和辨別，分布集中在神經(jīng)組織中，介入神經(jīng)細(xì)胞黏附、髓鞘構(gòu)成、神經(jīng)元出芽、軸突再生等神經(jīng)生長(zhǎng)及修復(fù)經(jīng)過(guò)，并具有促進(jìn)突觸可塑性并維持突觸構(gòu)造的功能，是突觸可塑性的標(biāo)志之一〔18〕.NCAM的一個(gè)重要特征就含有以-2,8鍵相連的多聚唾液酸復(fù)合物〔PSA〕,研究發(fā)現(xiàn)，PSA-NCAM在中樞神經(jīng)的分化、遷移、突起長(zhǎng)芽、突觸聯(lián)絡(luò)的建立以及神經(jīng)元發(fā)育和突觸可塑性的很多經(jīng)過(guò)中發(fā)揮作用〔19〕.PSA-NCAM在成年動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量很少，但在海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層的最深部表示出較多，與學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的突觸重塑經(jīng)過(guò)密切相關(guān)。研究以為，通過(guò)PSA-NCAM對(duì)海馬錐體細(xì)胞和齒狀回顆粒細(xì)胞通過(guò)NMDA受體發(fā)揮調(diào)節(jié)功能，促使齒狀回顆粒細(xì)胞發(fā)出苔狀纖維軸突，與錐體細(xì)胞頂樹(shù)突的近端構(gòu)成突觸，然后與NMDA受體結(jié)合位點(diǎn)連接在一起，給予這些突觸短暫重復(fù)刺激可引起LTP,且該加強(qiáng)作用可完全被NMDA受體拮抗劑阻斷，同時(shí)缺乏PSA-NCAM也引起NMDA受體依靠性LTP減弱〔20〕.2.3微管相關(guān)蛋白蛋白〔MAP〕-2MAP-2是組成神經(jīng)元的構(gòu)造蛋白，哺乳動(dòng)物腦中含量豐富，是神經(jīng)細(xì)胞的骨架成分，主要在神經(jīng)元胞體、樹(shù)突和樹(shù)突棘表示出，能調(diào)節(jié)微管蛋白組裝，穩(wěn)定細(xì)胞骨架構(gòu)造。研究顯示海馬梗死大鼠MAP-2蛋白表示出增加的同時(shí)有腦梗死大鼠行為學(xué)的改善，并且與學(xué)習(xí)記憶功能的恢復(fù)呈正相關(guān)。同樣的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表示清楚，在大腦缺血初期，受損區(qū)域神經(jīng)元樹(shù)突和構(gòu)造受損、MAP-2表示出水平下降，在3至7天后MAP-2表示出逐步升高，提示MAP-2與神經(jīng)可塑性密切相關(guān)。趙暉等〔21〕研究表示清楚豐富環(huán)境干涉可改善慢性低灌注大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制與上調(diào)海馬突觸素、MAP-2蛋白表示出，提高突觸可塑性有關(guān)。2.4突觸素突觸素是和突觸功能和構(gòu)造密切相關(guān)的一種膜蛋白。有學(xué)者對(duì)人、牛等動(dòng)物的突觸素研究發(fā)現(xiàn)，其廣泛分布在各種神經(jīng)元的突觸前囊泡中，突觸素在所有的神經(jīng)末梢均呈點(diǎn)狀分布，而在白質(zhì)及膠質(zhì)細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)突觸素存在。突觸素介入神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，突觸囊泡的導(dǎo)入、轉(zhuǎn)運(yùn)，突觸囊泡再循環(huán)和突觸發(fā)生〔22〕.神經(jīng)元遭到刺激后產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)可沿軸突傳至突觸前膜，進(jìn)而引起突觸前膜去極化，突觸前膜上的Ca2+通道開(kāi)放，細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入軸漿內(nèi)，由此出發(fā)囊泡向突觸前膜導(dǎo)入和融合，通過(guò)過(guò)胞吐的方式，將囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放入突觸間隙。研究顯示，突觸素免疫活性增高與軸突末端出芽、側(cè)支構(gòu)成、囊泡數(shù)量遞升、活性加強(qiáng)密切相關(guān)，提示神經(jīng)元突觸能夠發(fā)生重塑〔23〕.突觸素影響突觸可塑性的途徑是：突觸素通過(guò)磷酸化的方式與肌動(dòng)蛋白和突觸囊泡結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)末梢突觸囊泡的運(yùn)動(dòng)和釋放，進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。2.5ReelinReelin細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)生和遷移的作用，也能調(diào)控突觸的構(gòu)造和功能。reelin表示出異常與雙向情感障礙、精神分裂癥和阿茲默海病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)〔24〕.研究發(fā)現(xiàn)，Reelin可通過(guò)抑制A導(dǎo)致的LTP和NMDAR的衰減〔25〕.Reelin對(duì)于突觸可塑性的作用具體表現(xiàn)出在下面幾方面：①reelin在Src族激酶〔SFK〕和PSD-95介入下，通過(guò)激活SFK促使NMDA受體磷酸化，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而加強(qiáng)LTP;同時(shí)這種促使NMDA受體磷酸化能夠組織A介導(dǎo)的NMDA受體內(nèi)吞作用；②Reelin可加強(qiáng)AMPA受體傳遞成效的途徑，對(duì)靜默突觸的有削減作用，通過(guò)提高AMPA受體/NMDA受體的比例，加強(qiáng)AMPA受體介導(dǎo)的突觸后電位。③Reelin的過(guò)度表示出在強(qiáng)化LTP的同時(shí)，可以使樹(shù)突棘愈加膨大。3總結(jié)與瞻望突觸可塑性是鈣離子和多種受體蛋白介導(dǎo)的突觸傳遞效能和構(gòu)造變化的復(fù)雜經(jīng)過(guò)，是影響學(xué)習(xí)記憶能力的關(guān)鍵因素之一，多種物質(zhì)介入了突觸可塑性的調(diào)節(jié)。但何種因素是決定突觸可塑性的主導(dǎo)因素還尚未確定，當(dāng)前研究?jī)H僅局限于對(duì)突觸可塑性部分指標(biāo)的檢測(cè)及評(píng)價(jià)，因而現(xiàn)前階段大部分研究對(duì)于突觸可塑性的評(píng)價(jià)尚存在片面性。在有關(guān)藥物對(duì)突觸可塑性影響的研究中，我們不難發(fā)現(xiàn)中藥及其單體可通過(guò)影響相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)調(diào)節(jié)突觸可塑性，且對(duì)突觸可塑