運(yùn)動(dòng)與免疫衰老的研究進(jìn)展,免疫學(xué)論文

運(yùn)動(dòng)與免疫衰老的研究進(jìn)展,免疫學(xué)論文內(nèi)容摘要：免疫衰老是正常衰老經(jīng)過中的必經(jīng)階段,也是導(dǎo)致老年人生活質(zhì)量下降、發(fā)病率和死亡率增加的重要原因。運(yùn)動(dòng)作為健康生活的一部分,對(duì)老年人身體健康及疾病預(yù)防有積極作用,但在免疫衰老中的作用尚存在爭(zhēng)議。就免疫衰老的發(fā)生、發(fā)展及機(jī)制進(jìn)行分析,結(jié)合不同運(yùn)動(dòng)形式、運(yùn)動(dòng)時(shí)間對(duì)免疫衰老的影響,分析運(yùn)動(dòng)與免疫衰老的關(guān)系,探尋現(xiàn)有研究留白,為今后運(yùn)動(dòng)與免疫衰老的研究提供理論參考。本文關(guān)鍵詞語：運(yùn)動(dòng),免疫衰老,運(yùn)動(dòng)免疫學(xué)近年來,大量的科學(xué)研究結(jié)果證實(shí),免疫機(jī)能的增齡性下降是導(dǎo)致中老年人生活質(zhì)量下降的重要原因。免疫防御是機(jī)體抵抗病原體的主要?dú)饬?一旦機(jī)能下降或受損,則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體容易患腫瘤、感染性疾病及本身免疫性疾病等[1,2]。由此產(chǎn)生的醫(yī)療資源、醫(yī)療費(fèi)用的消耗勢(shì)必給家庭、社會(huì)帶來宏大的壓力。美國病理學(xué)家Wolford在1969年初次提出免疫衰老(immunosenescence)的概念,他以為在衰老經(jīng)過中,以免疫系統(tǒng)的衰老出現(xiàn)最早,對(duì)機(jī)體的影響也最大,并從根本上介入機(jī)體老化的全經(jīng)過[3],是機(jī)體正常衰老的必經(jīng)階段,是與年齡增長(zhǎng)高度相關(guān)的免疫功能失調(diào)。在免疫衰老經(jīng)過中,很多功能性分子如T細(xì)胞活化所需的協(xié)同刺激信號(hào)、免疫突觸構(gòu)成所介導(dǎo)的分子及凋亡相關(guān)分子等發(fā)生的增齡性改變,誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答或直接導(dǎo)致免疫應(yīng)答功能下降[4],機(jī)體控制癌細(xì)胞的產(chǎn)生與增殖機(jī)制遭到毀壞。衰老、功能失調(diào)的免疫系統(tǒng)便再無法在正常發(fā)揮它的防御作用,對(duì)抗外來抗原能力下降而對(duì)本身抗原免疫應(yīng)答亢進(jìn),導(dǎo)致老年人發(fā)病率和死亡率增加。運(yùn)動(dòng),作為健康生活的一部分,已廣為人知的是它能夠延長(zhǎng)壽命,降低老年人患心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、感染性疾病、腫瘤等的風(fēng)險(xiǎn)[5,6,7]。然而,運(yùn)動(dòng)能否在免疫衰老的自然進(jìn)程中起積極作用,相關(guān)研究較少且存在爭(zhēng)議。本研究就已有的國內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人免疫機(jī)能及免疫衰老的影響研究進(jìn)行綜述,以期充分認(rèn)識(shí)運(yùn)動(dòng)與免疫衰老的關(guān)系。假如運(yùn)動(dòng)對(duì)延緩免疫衰老有積極作用或者能夠作為免疫療法應(yīng)用于衰老相關(guān)疾病的治療,那么相對(duì)于現(xiàn)行的臨床手段來講,這將無疑是一個(gè)低投入、高產(chǎn)出,且具有普適性、易推廣特點(diǎn)的健康策略。1衰老經(jīng)過中免疫機(jī)能的變化及其機(jī)制免疫衰老經(jīng)過中伴隨著細(xì)胞免疫和體液免疫的變化,而中老年人免疫機(jī)能的下降主要與T淋巴細(xì)胞有關(guān)。初始T淋巴細(xì)胞輸出減少、記憶性T細(xì)胞和本身反響性淋巴細(xì)胞增加、淋巴細(xì)胞辨別受體多樣性的能力降低[8,9]。隨增齡性T細(xì)胞的減少,CD4+、CD8+T細(xì)胞中以初始T細(xì)胞為主要成分逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浶訲細(xì)胞為主要成分[10]。由于機(jī)體免疫機(jī)能的自我調(diào)節(jié)作用,機(jī)體代償性補(bǔ)充減少的初始T細(xì)胞,通過胸腺非依靠性途徑增加協(xié)同刺激分子CD28細(xì)胞的輸出,導(dǎo)致T細(xì)胞外表IL-2分泌減少,免疫應(yīng)答功能下降。衰老的T細(xì)胞在活化經(jīng)過中信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)得不到第二信號(hào)足夠的刺激,如Ca2+發(fā)動(dòng)能力降低、早期活化信號(hào)受抑制,便不能夠被充分活化,易發(fā)生凋亡。在這種情況下,即便T細(xì)胞活化,其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能也容易出現(xiàn)缺陷,增殖分化能力降低[11]。除此之外,衰老也已被證實(shí)與循環(huán)池中炎性介質(zhì)水平的增加有關(guān),也被稱為炎性衰老[12,13]。S.Giunta[14]以為炎性衰老是慢性的、無異常感覺和狀態(tài)的、可控的和低度的炎異常感覺和狀態(tài)態(tài),是機(jī)體衰老速率和壽命的一個(gè)決定因素。最終導(dǎo)致老年人易感染阿爾茨海默病、心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松、腫瘤等慢性病,增加發(fā)病率和死亡率,進(jìn)而嚴(yán)重危害老年人的健康以及降低老年人的生活質(zhì)量[15,16]。已有研究證實(shí)血液循環(huán)中炎癥介質(zhì)如IL-6,IL-1ra和C反響蛋白的含量能夠作為老年人身體健康狀況的預(yù)警指標(biāo)[17]。當(dāng)免疫系統(tǒng)功能隨年齡增加衰退到一定程度時(shí),機(jī)體就會(huì)出現(xiàn)病理性衰老,而免疫系統(tǒng)也就無法準(zhǔn)確辨別和應(yīng)答體內(nèi)細(xì)胞或分子發(fā)生的細(xì)微變化,進(jìn)而導(dǎo)致有害病變的不斷累積,后果便是惡變細(xì)胞的發(fā)生率增高,老年人易患免疫缺陷病[18]。因而,有人稱,衰老也是一種流行性免疫病。2運(yùn)動(dòng)與免疫衰老生命在于運(yùn)動(dòng),對(duì)健康人群而言,運(yùn)動(dòng)能夠加強(qiáng)體質(zhì),抵御外界病原的侵襲;對(duì)患病人群而言,運(yùn)動(dòng)能夠加速康復(fù)進(jìn)程,提高機(jī)體抵抗力。運(yùn)動(dòng)經(jīng)過中會(huì)增加氧的消耗,伴隨產(chǎn)生的是大量的內(nèi)源性活性氧,而活性氧的產(chǎn)生于運(yùn)動(dòng)量有關(guān)。規(guī)律性的適量運(yùn)動(dòng)能增加超氧化物歧化酶(Superoxidedismutase,SOD)和過氧化氫酶(Cata-lase,CAT)等抗氧化產(chǎn)物的生成,加速活性氧的去除[20]。有研究表示清楚,運(yùn)動(dòng)能夠增加內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生,扭轉(zhuǎn)免疫衰老的進(jìn)程,這可能是導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡加快使本身反響性免疫細(xì)胞在體內(nèi)的積累減少的原因[21]。運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的影響與運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及運(yùn)動(dòng)形式等有關(guān)。2.1一次急性運(yùn)動(dòng)與免疫衰老一次急性運(yùn)動(dòng)后,機(jī)體免疫系統(tǒng)反響的一個(gè)重要特征便是外周血中白細(xì)胞數(shù)量的增加,主要是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加,導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的一過性升高。研究發(fā)現(xiàn),急性運(yùn)動(dòng)后淋巴細(xì)胞增加的原因主要是運(yùn)動(dòng)應(yīng)激刺激腎上腺素分泌增加,但急性的劇烈運(yùn)動(dòng)則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能受損和淋巴細(xì)胞濃度的降低[22],對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生傷害。隨著年齡的增長(zhǎng),除了免疫學(xué)指標(biāo),機(jī)體很多生理指標(biāo)也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化,而這些變化也會(huì)不同程度地影響老年人急性運(yùn)動(dòng)后的免疫機(jī)能[23]。有研究報(bào)道[24],一次極限運(yùn)動(dòng)后,老年組(65.30.8歲)與青年組(22.40.7歲)外周血中白細(xì)胞數(shù)量均出現(xiàn)增加,但差異沒有顯著性;至于白細(xì)胞增加量,老年組低于青年組;該研究還對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行了比擬,結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年組和青年組CD3+細(xì)胞增加,但沒有顯著性差異;老年組CD4+細(xì)胞數(shù)量少于青年組,CD8+細(xì)胞數(shù)量高于青年組。該研究未報(bào)道代表免疫平衡的CD4+/CD8+的變化。Bruunsgaard等[25]比擬了一次極限自行車運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人(76-80歲)和年輕人(19-31歲)的影響。與年輕組相比,老年組募集白細(xì)胞總數(shù)顯著低于年輕組,但募集的T淋巴細(xì)胞數(shù)量(CD4+和CD8+)與年輕組一樣。而且,CD4+CD28-、CD8+CD28-和記憶T細(xì)胞百分比在運(yùn)動(dòng)后即刻均出現(xiàn)增長(zhǎng),這與Ceddia等的而研究結(jié)果一致,講明急性運(yùn)動(dòng)經(jīng)過中CD4+和CD8+的發(fā)動(dòng)并不是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的新生細(xì)胞的增加而是細(xì)胞的從組織到血液的重新分配。不同年齡對(duì)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞發(fā)動(dòng)的表現(xiàn)不同,青年組表現(xiàn)出更為顯著的記憶性CD8+細(xì)胞的增加,然而不同年齡組別間記憶性和初始性CD4+細(xì)胞的比值及CD28在運(yùn)動(dòng)前后沒有變化。以上研究結(jié)果講明衰老經(jīng)過中老年人仍保存著較好的運(yùn)動(dòng)應(yīng)激狀態(tài)下的T淋巴細(xì)胞募集能力。同樣,Fiatarone等[26]也發(fā)現(xiàn),老年人在一次急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)經(jīng)過中活化、募集NK細(xì)胞的能力與年輕人一樣。然而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),一次急性運(yùn)動(dòng)后,年輕組單個(gè)核細(xì)胞在PHA刺激下的增殖反響增加,而老年組運(yùn)動(dòng)前后沒有顯著性變化[27]。從當(dāng)前已有的研究資料來看,由于身體機(jī)能的關(guān)系,關(guān)于急性運(yùn)動(dòng)模型應(yīng)用于老年人的研究甚少,零星的研究集中在一次急性運(yùn)動(dòng)應(yīng)激狀態(tài)中的白細(xì)胞募集,細(xì)胞功能及免疫抑制等方面的變化,且有些研究結(jié)果尚沒有清楚明晰的解釋及結(jié)論,因而還有大量的留白。2.2長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)與免疫衰老長(zhǎng)期有規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng),對(duì)于中老年人免疫功能的維護(hù)有明顯的受益之處,能夠延緩免疫系統(tǒng)的衰老進(jìn)程。經(jīng)常進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng),不僅能夠改善自主神經(jīng)平衡,提高副交感神經(jīng)興奮性,改善睡眠質(zhì)量,還能夠減少對(duì)人體有害的自由基的生成,有利于中老年人免疫系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮[28]。隨著年齡的增長(zhǎng),NK細(xì)胞增殖速率下降,NK細(xì)胞活性亦下降。而研究證實(shí),經(jīng)常進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)的中老年人白細(xì)胞分泌細(xì)胞激素的能力加強(qiáng),淋巴細(xì)胞的增殖能力增加,NK細(xì)胞活性升高。Wood等[29]對(duì)6個(gè)月中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人(650.8歲)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的影響進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞總數(shù),嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞均無明顯變化。且CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞含量亦無明顯變化。但與對(duì)照組相比,運(yùn)動(dòng)組在刀豆蛋白A(ConA)刺激下的增殖反響增加。NK細(xì)胞的溶解作用沒有顯著性變化。因而講,6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練沒有使老年人免疫功能發(fā)生重大變化。Nieman等[30]研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期進(jìn)行跑步鍛煉的女性(65-84歲)在平靜狀態(tài)下NK細(xì)胞活性比久坐女性(67-85歲)高出54%,對(duì)PHA的應(yīng)答刺激T細(xì)胞增殖高56%。研究還發(fā)現(xiàn),兩組受試者T細(xì)胞數(shù)目和NK細(xì)胞數(shù)目類似,揣測(cè)運(yùn)動(dòng)組免疫機(jī)能的增加并不是由細(xì)胞數(shù)目的不同造成的。Hirokawa等[31]研究也發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期堅(jiān)持跑步鍛煉鍛煉的老年人外周血中IL-2,IFN-和IL-4含量高于久坐組,但免疫活性細(xì)胞的循環(huán)計(jì)數(shù)沒有差異。同時(shí)運(yùn)動(dòng)組分裂素誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞活性顯著高于久坐組。這種結(jié)果在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中同樣得到證實(shí):尹建春等[32]將32只SD大鼠隨機(jī)分為老年對(duì)照組組、老年運(yùn)動(dòng)組和青年對(duì)照組組、青年運(yùn)動(dòng)組,老年組采用自然衰老模型。對(duì)運(yùn)動(dòng)組大鼠采用無負(fù)重游泳的運(yùn)動(dòng)方式,每次游泳30min,持續(xù)4周后,觀察大鼠的胸腺指數(shù)以、血清IL-2水平和脾淋巴細(xì)胞增殖能力的變化。從結(jié)果來看,老年對(duì)照組大鼠上述指標(biāo)較青年組均出現(xiàn)不同程度下降;而老年運(yùn)動(dòng)組大鼠上述指標(biāo)又均高于老年對(duì)照組;與老年運(yùn)動(dòng)組相比,青年運(yùn)動(dòng)組血清IL-2水平和經(jīng)ConA誘導(dǎo)的脾淋巴細(xì)胞增殖能力顯著升高,講明適宜的游泳運(yùn)動(dòng)能有效加強(qiáng)大鼠免疫功能,延緩機(jī)體衰老。綜合以上研究不難看出,長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)能夠引起免疫系統(tǒng)的適應(yīng)性改變,加強(qiáng)老年人抵抗疾病的能力,改善體質(zhì)。提示:免疫機(jī)能的加強(qiáng)是有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)抗衰老的重要機(jī)制之一。2.3阻抗運(yùn)動(dòng)與免疫衰老阻抗運(yùn)動(dòng)是肌肉在克制外來阻力時(shí)進(jìn)行的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)。相對(duì)于一次急性運(yùn)動(dòng)與長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)而言,阻抗運(yùn)動(dòng)屬于后起之秀,卻已成為血壓、心臟、肌肉萎縮等康復(fù)程序中重要的一部分。根據(jù)已有的資料,阻抗運(yùn)動(dòng)能夠顯著降低收縮壓和舒張壓[33],并早已納入美國ACSM高血壓健身指導(dǎo)。周加峰等進(jìn)行為期1年的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)和阻抗運(yùn)動(dòng)混合運(yùn)動(dòng)處方對(duì)老年Ⅱ型糖尿病的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者體脂百分比下降、腰臀比減小、脂肪肝改善、血壓下降;血紅蛋白、血脂以及心肺功能等指標(biāo)在實(shí)臉前后有明顯的改變[34]。然而相關(guān)阻抗運(yùn)動(dòng)與運(yùn)動(dòng)免疫衰老的研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。Rall等對(duì)65-80歲的老年人進(jìn)行12周漸進(jìn)式阻抗訓(xùn)練(每周兩次)后沒有發(fā)現(xiàn)單個(gè)核細(xì)胞、脂多糖(LPS)刺激后的IL-1和TNF-ɑ的生成、前列腺素、淋巴細(xì)胞增殖、遲發(fā)型超敏反響發(fā)生變化[35]。32周耐力和阻抗運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人CD4+T細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞外表的CD28、CD45RA、CD45RO或HLA-DR(活化T細(xì)胞)表示出沒有影響[36]。同樣,Flynn等也以為,10周的阻抗運(yùn)動(dòng)不能改變老年女性的T淋巴細(xì)胞數(shù)量及增殖能力。假如講阻運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人免疫機(jī)能影響微小與運(yùn)動(dòng)時(shí)間較短有關(guān),那么Raso等[37]的研究即對(duì)這種講法給予了反駁,12個(gè)月的阻抗運(yùn)動(dòng)并未對(duì)健康老年女性CD4+、CD8+、CD28+等產(chǎn)生影響。同樣,12周有氧加阻抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)對(duì)中老年男性單核巨噬細(xì)胞活性亦沒有影響[38]。單核細(xì)胞辨別抗原提呈細(xì)胞提呈的抗原信息后發(fā)揮生物學(xué)功能,其數(shù)量增齡性上升伴隨巨噬細(xì)胞吞噬功能的下降。12周阻抗與耐力耐力混合運(yùn)動(dòng)干涉未改變老年人單核細(xì)胞總數(shù)及TLR4+單核細(xì)胞數(shù)量,但可提高CD80+單核細(xì)胞數(shù)量[39];12周有氧和阻抗混合運(yùn)動(dòng)后血液中CD14+/CD16+單核細(xì)胞下降,而TLR4表示出不變[40]。提示,時(shí)間并不是唯一影響阻抗運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人免疫機(jī)能影響的重要因素,與運(yùn)動(dòng)形式和免疫指標(biāo)的選擇有關(guān),更為敏感的免疫指標(biāo)還需進(jìn)一步探尋,至此,不難發(fā)現(xiàn),阻抗運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫衰老的研究報(bào)道不盡一致,但更多的是趨向于阻抗訓(xùn)練對(duì)延緩免疫衰老作用不大,尚需要更多新的視角去探究。3小結(jié)隨著年齡的增長(zhǎng),機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)增齡性的下降,導(dǎo)致老年人患病率及死亡率上升。運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫衰老的影響與運(yùn)動(dòng)形式及運(yùn)動(dòng)時(shí)間有關(guān),從已有的研究資料來看,一次急性運(yùn)動(dòng)或極限運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人免疫機(jī)能的影響主要與血液的重新分配有關(guān)。而長(zhǎng)期適量的運(yùn)動(dòng)則能夠提高老年人免疫機(jī)能,延緩免疫衰老進(jìn)程。然而,現(xiàn)有的研究結(jié)果并不完全一致,還需要進(jìn)一步的研究證明。除此之外,運(yùn)動(dòng)與免疫衰老的關(guān)系還存在大片研究空白,如大多數(shù)研究主要是針對(duì)T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞、細(xì)胞因子展開,尚缺乏對(duì)其他細(xì)胞亞群(樹突狀細(xì)胞、Treg、、T細(xì)胞等)的研究;運(yùn)動(dòng)形式多采用一次急性運(yùn)動(dòng)或一次極限運(yùn)動(dòng)、長(zhǎng)期適量運(yùn)動(dòng)、阻抗運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人免疫參數(shù)的影響,尚缺乏其他運(yùn)動(dòng)形式(如間歇訓(xùn)練等)與免疫衰老的研究。華而不實(shí)最重要的是運(yùn)動(dòng)能否逆轉(zhuǎn)免疫衰老仍沒有確切的結(jié)論,還需要大量多視角、更深切進(jìn)入的研究。以下為參考文獻(xiàn)[1]PowersDC,NagelJE,HohJ,etal.Immunefunctionintheelderly[J].ImmuneFunction,1987,81(11):355-359.[2]erpenningMS,BradleySF.Whyagingleadstoincreasedsusceptibilitytoinfection[J].Geriatrics,1991,46(2):77-80.[3]WolfordMD,RoyL.TheImmunologictheoryofaging[J].ImmunologicalReviews,1969,2(1):171-182.[4]CarusoC