內(nèi)科學(xué)-ln講課新

系統(tǒng)性紅斑狼瘡-狼瘡性腎炎鄭州大學(xué)一附院腎內(nèi)一科邢國(guó)蘭內(nèi)容提要概述臨床表現(xiàn)病理特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療進(jìn)展預(yù)后與監(jiān)測(cè)人類自身免疫病原型多種自身抗體的產(chǎn)生為其重要特點(diǎn)多系統(tǒng)、多器官累及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的概念SLE流行病學(xué)性別比

女：男=7-9.5：1年齡育齡高發(fā)種族美國(guó)黑人高于白人亞洲人高于白人患病率中國(guó)0.75/‰

婦女1.15‰*中華內(nèi)科雜志，1985遺傳因素病毒感染內(nèi)分泌紊亂環(huán)境因素SLE病因日光曝曬、紫外線照射某些藥物感染妊娠SLE相關(guān)誘因SLE發(fā)病機(jī)制致病性自身抗體IgG型：DNA抗體等；抗RBC及抗Plt抗體等；抗SSA抗體…致病性免疫復(fù)合物T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致B細(xì)胞持續(xù)活化，產(chǎn)生自身抗體SLE-LN發(fā)病機(jī)制腎內(nèi)免疫復(fù)合物的沉積抗體直接與腎小球抗原結(jié)合循環(huán)抗原植入腎小球后與自身抗體結(jié)合循環(huán)免疫復(fù)合物沉積腎小球內(nèi)容提要概述臨床表現(xiàn)病理特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療進(jìn)展預(yù)后與監(jiān)測(cè)SLE多系統(tǒng)損害發(fā)熱皮膚粘膜損害關(guān)節(jié)肌肉癥狀多發(fā)性漿膜炎造血系統(tǒng)損害心臟損害SLE腎外表現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀肺損害肝損害其他：肝脾淋巴結(jié)腫大

干燥綜合癥SLE腎外表現(xiàn)—脫發(fā)、口腔潰瘍SLE腎外表現(xiàn)—手紅斑、光過(guò)敏SLE腎外表現(xiàn)—指端血管炎、雷諾SLE腎外表現(xiàn)—胸膜炎SLE腎外表現(xiàn)—腦部病變SLE腎臟表現(xiàn)基本特點(diǎn)類同原發(fā)性腎炎分型隱匿腎炎型15%腎病綜合癥型50-60%腎小球慢性腎炎型25%急進(jìn)性腎炎型5%臨床表現(xiàn)南京（N=1532）Appel*蛋白尿93.1100腎病綜合征23.445-65顆粒管型NA30紅細(xì)胞管型NA10鏡下血尿63.480肉眼血尿6.41-2腎功能減退20.640-80ARF/RPGN17.530高血壓36.115-50高鉀血癥NA15腎小管功能障礙NA60-80SLE腎臟表現(xiàn)（%）Philadelphia:Mosby，2007黎磊石，中國(guó)腎臟病學(xué)2008基本病變小血管炎典型病變：蘇木紫小體（HematoxylinBody）“WireLoop”SLE病理表現(xiàn)SLE腎外病理—心肌蘇木紫小體SLE腎外病理—?jiǎng)用}周圍纖維化WireloopandLEcellWHO,1982ISN/PRS,2003I型正常輕系膜II型系膜性系膜增生性III型局灶節(jié)段性局灶性IV型彌漫性彌漫性V型膜性膜性VI型進(jìn)展硬化性嚴(yán)重硬化性LN病理分型—WHO1982VSISN2003刪除病理正常病例Ш和IV型強(qiáng)調(diào)活動(dòng)性（A）、非活動(dòng)性（C）及混合型（A/C）V型增添復(fù)合診斷VI型硬化比例必須超過(guò)90%明確界定A和CISN2003病理分型更新活動(dòng)性病變慢性病變毛內(nèi)增生伴管腔嚴(yán)重狹窄腎小球硬化（節(jié)段/全球）核碎裂球囊粘連纖維素樣壞死纖維性新月體GBM斷裂細(xì)胞或細(xì)胞纖維性新月體形成白金耳透明血栓LN腎小球A和C病變（ISN2003）活動(dòng)性和慢性指數(shù)評(píng)分（WHO)活動(dòng)指標(biāo)（AI）評(píng)分慢性指標(biāo)（CI）評(píng)分細(xì)胞增生0-3腎小球硬化0-3核碎裂和壞死(0-3)*2腎小管萎縮0-3細(xì)胞(細(xì)胞纖維）新月體(0-3)*2纖維性新月體0-3白金耳/透明血栓0-3間質(zhì)纖維化0-3白細(xì)胞浸潤(rùn)0-3間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)0-3AI最高24分，>12易進(jìn)入CRFCI最高12分，<1少有CRF，2-3大比例的CRF，>4絕大多數(shù)CRFI型：輕系膜性LNII型：系膜增生性LNIII型：局灶性LNIV型：彌漫性LNV型：膜性LNVI型：嚴(yán)重硬化性LN蛋白尿25%表現(xiàn)為腎綜

IV、V、V+III、V+IV腎綜發(fā)生率高（20-40%)Ｉ、II型腎綜發(fā)生率低（6-9%）血尿多鏡下血尿多見于襻壞死、較多新月體形成的兇險(xiǎn)病例ARF多見于彌漫新月體形成、TMA、急性間質(zhì)性腎炎CRF8-15%進(jìn)展至ESRDIV、IV+V型多見SLE-LN臨床與病理聯(lián)系內(nèi)容提要概述病理特點(diǎn)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療進(jìn)展預(yù)后與監(jiān)測(cè)一般檢查血常規(guī)可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少尿常規(guī)可出現(xiàn)血尿和/或蛋白尿血沉增快表示疾病控制不滿意實(shí)驗(yàn)室檢查自身抗體ANA95%以上患者陽(yáng)性抗dsDNA抗體標(biāo)記抗體，與活動(dòng)相關(guān)抗Sm抗體標(biāo)記抗體，特異性高抗RNP抗體與雷諾現(xiàn)象和肌炎相關(guān)抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗rRNP抗體

抗組織細(xì)胞抗體（抗RBC抗體，抗Plt抗體等）、抗磷脂抗體…實(shí)驗(yàn)室檢查其他血清蛋白電泳IgA、IgM、IgGC3、C4、CH50狼瘡帶實(shí)驗(yàn)影像學(xué)檢查（心臟彩超、CT等）腎活檢病理明確診斷、指導(dǎo)治療實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容提要概述病理特點(diǎn)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療進(jìn)展預(yù)后與監(jiān)測(cè)臨床表現(xiàn)發(fā)熱紅斑光過(guò)敏脫發(fā)口腔潰瘍關(guān)節(jié)炎漿膜炎……SLE的診斷實(shí)驗(yàn)室檢查血液系統(tǒng)改變蛋白尿/血尿ANA抗dsDNA抗Sm抗體IgA、IgM、IgGC3、C4……SLE-LN的診斷SLE1982ARA分類標(biāo)準(zhǔn)1997ACR分類標(biāo)準(zhǔn)LN符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)蛋白尿和/或鏡下血尿和/或管型尿和/或腎功能不全類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎結(jié)締組織病原發(fā)性腎小球腎炎藥物性狼瘡（肼曲嗪等）血液系統(tǒng)疾病自身免疫性溶貧多發(fā)性骨髓瘤特發(fā)性血小板減少性紫癜……SLE-LN的鑒別診斷內(nèi)容提要概述臨床表現(xiàn)病理特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療進(jìn)展預(yù)后與監(jiān)測(cè)狼瘡腎炎的治療

SLE治療的焦點(diǎn)和主要經(jīng)驗(yàn)來(lái)源多系統(tǒng)的表現(xiàn)需要多科協(xié)作治療?？漆t(yī)師具有全科醫(yī)師的思維腎臟受累是主要表現(xiàn)和影響愈后的重要因素SLE-LN治療原則不同病理類型不同治療方案長(zhǎng)期規(guī)劃治療誘導(dǎo)+維持警惕藥物不良反應(yīng)延緩腎功能不全進(jìn)展SLE-LN治療手段藥物（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）生物制劑等干細(xì)胞移植腎--骨髓聯(lián)合移植大劑量丙種球蛋白及血漿置換激素、免疫抑制藥物治療規(guī)劃誘導(dǎo)階段維持階段誘導(dǎo)時(shí)間6-9月控制急性、嚴(yán)重、活動(dòng)病變藥物劑量大、作用強(qiáng)維持時(shí)間終身？穩(wěn)定病情、防止復(fù)發(fā)藥物劑量小、副作用小糖皮質(zhì)激素囗服大劑量潑尼松(60mg/d)8-12周大劑量甲基強(qiáng)的松龍“沖擊”療法環(huán)磷酰胺（CTX）每月沖擊療法(0.5-1.0g/m2體表面積)甲強(qiáng)龍和環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊療法SLE-LN誘導(dǎo)期常用方案作用機(jī)制選擇性抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖，抑制免疫調(diào)節(jié)內(nèi)皮Cell功能、抑制單核細(xì)胞，抗血管炎適應(yīng)癥活動(dòng)性IV型LN，緩解率60-85%合并激素或其他細(xì)胞毒藥物禁忌其他治療無(wú)效，反復(fù)復(fù)發(fā)誘導(dǎo)劑量

1.5-2.0g/d，分兩次服SLE-LN誘導(dǎo)期新選擇--MMF鈣調(diào)蛋白抑制劑均抑制IL-2的產(chǎn)生，抗淋巴細(xì)胞增殖FK506還抑制IL-10，抑制Th細(xì)胞適應(yīng)癥

對(duì)部分IV和V型有效CsA用于激素和其他細(xì)胞毒藥物依賴、抵抗

副作用大，不首選FK506V型LN，劑量參見多靶點(diǎn)CsA劑量

起始5mg/kg/d，分兩次，3月后減量3mg/kg/d

療程<6月誘導(dǎo)治療的新選擇--CsA和FK506LEF劑量口服，前3天50mg/d，以后20-40mg/d，推薦劑量30mg/d，療程一般為6-9個(gè)月；根據(jù)病情改善情況漸減量，長(zhǎng)期維持治療劑量10-30mg/d，推薦20mg/d?？偗煶讨辽賰赡?。聯(lián)合激素潑尼松，口服，起始劑量20-40mg/d，規(guī)律減量，維持劑量5-10mg/d。誘導(dǎo)治療的新選擇--來(lái)氟米特作用機(jī)制SLE-LN誘導(dǎo)治療新概念--多靶點(diǎn)Th0Th1BMacTh2T細(xì)胞巨噬細(xì)胞IgG1+IgG3IgG4免疫沉積IL-12IL-4增殖IL-4IL-10IFN-γTh1及Th2淋巴細(xì)胞可能帶來(lái)兩種不同的腎組織免疫反應(yīng)Th1占優(yōu)勢(shì)：新月體形成Th2占優(yōu)勢(shì)：膜性病變膜性MMF（-）FK506（-）Muti-targettherapy（Pred+MMF+FK506）MMF起始1.0g/d，分兩次FK506起始4mg/d，分兩次優(yōu)點(diǎn)不同藥物，不同靶點(diǎn)，協(xié)同作用劑量減半，副作用減少FK506和MMF并用增加療效SLE-LN誘導(dǎo)治療新概念--多靶點(diǎn)甲強(qiáng)龍0.5g×3d強(qiáng)的松0.6mg/kg＊d

糖皮質(zhì)激素10mg/d，隔日療法環(huán)磷酰胺靜脈應(yīng)用雷公藤多甙60mg/d硫唑嘌呤1-3mg/kg/dMMF0.25-0.5g/d來(lái)氟米特10mg/d……SLE-LN維持期常用方案Blys，B淋巴細(xì)胞活化刺激因子，又稱BAFF，是TNF超家族成員SLE-LN治療方案--生物制劑IL-6單抗Blys(BAFF)CTLA-4單抗CD40LCD22單抗CD20單抗作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)阻斷IL-6炎癥信號(hào)Tocilizumab影響B(tài)細(xì)胞成熟及Ig轉(zhuǎn)換貝利單抗阻斷T細(xì)胞增殖信號(hào)Abatacept(Orentia)阻斷B細(xì)胞增殖信號(hào)抗CD40L單抗抑制B細(xì)胞增殖依帕珠單抗清除B細(xì)胞利妥昔單抗機(jī)制機(jī)制藥物藥物IL-6單抗Blys(BAFF)CTLA-4單抗CD40LCD22單抗CD20單抗作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)阻斷IL-6炎癥信號(hào)Tocilizumab影響B(tài)細(xì)胞成熟及Ig轉(zhuǎn)換貝利單抗阻斷T細(xì)胞增殖信號(hào)Abatacept(Orentia)阻斷B細(xì)胞增殖信號(hào)抗CD40L單抗抑制B細(xì)胞增殖依帕珠單抗清除B細(xì)胞利妥昔單抗機(jī)制機(jī)制藥物藥物可作為難治性狼瘡及狼瘡腎炎的選擇已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)利妥昔單抗對(duì)部分患者療效欠佳，且有一定復(fù)發(fā)傾向(多半年至1年復(fù)發(fā))尚需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證合理治療劑量尚需進(jìn)一步研究確定(誘導(dǎo)方案及維持方案)SLE-LN治療方案--生物制劑干細(xì)胞移植用于重癥難治性狼瘡休克療法

干細(xì)胞移植前大劑量的化療可起到病情緩解的效果腎--骨髓聯(lián)合移植

骨髓移植誘導(dǎo)SLE患者長(zhǎng)期緩解大劑量丙球強(qiáng)有力的輔助治療血漿置換、免疫吸附

危及生命SLE，常規(guī)治療無(wú)效或禁忌，需配合免疫抑制劑SLE-LN其他治療方案內(nèi)容提要概述臨床表現(xiàn)病理特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療進(jìn)展預(yù)后與監(jiān)測(cè)時(shí)期SLELNIV型LN1953-694944171970-798267551980-898682801990-95928282不同時(shí)期SLE-LN5年存活率%近二三十年,狼瘡腎炎的遠(yuǎn)期療效并沒有提高！患者生存時(shí)間延長(zhǎng),對(duì)生存質(zhì)量的要求提高！長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的副作用成為突出問題!高血壓，高血糖，動(dòng)脈粥樣硬化，其它心腦血管問題，感染，股骨頭壞死，骨質(zhì)疏松……EnglJMed,2003:2399-2406現(xiàn)階段SLE-LN治療存在問題更重視副作用的監(jiān)測(cè)與預(yù)防更加強(qiáng)調(diào)評(píng)價(jià)的作用，正確治療活動(dòng)性評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)既往治療效