華法林的臨床應(yīng)用

華法林的臨床應(yīng)用

作用機(jī)制華法林為口服的維生素K拮抗劑，通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型VK無法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段，而達(dá)到抗凝的目的。華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于已經(jīng)形成血栓的清除。

華法林的藥代動(dòng)力學(xué)

華法林是臨床上最常用的香豆素類抗凝藥物，為兩種光學(xué)同分異構(gòu)體R型和S型的消旋體混合物，其中S異構(gòu)體的抗凝作用比R異構(gòu)體更強(qiáng)5倍。華法林口服生物利用度好，起效和作用時(shí)間可以預(yù)測(cè)，在健康個(gè)體，口服90min后血濃度達(dá)到高峰。華法林的半衰期36-42h，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。

腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。華法林在肝臟蓄積，幾乎完全通過肝臟代謝清除，但兩種異構(gòu)體的代謝途徑不同，華法林代謝產(chǎn)物只有微弱的抗凝作用。華法林主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出。老年人對(duì)消旋異構(gòu)體R的清除略低于年青人，而異構(gòu)體S的清除不受年齡影響?？赡苡捎谌A法林的清除減低的緣故，大于60歲的老年人對(duì)華法林的抗凝反應(yīng)比PT/INR顯示的要強(qiáng)，適當(dāng)減量可產(chǎn)生一樣的抗凝效果。華法林的劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，受許多遺傳和環(huán)境因素的影響，這些因素影響華法林的吸收、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)：遺傳因素

為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強(qiáng)度，病人有必要保持飲食的相對(duì)平衡，尤其是富含VK的綠色蔬菜的攝入量保持相對(duì)平衡。

華法林的抗凝效果華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原（因子II）的明顯下降，其半衰期約為72h，因此口服華法林真正起作用至少需要3天，此時(shí)體內(nèi)原有的因子II水平才會(huì)明顯減低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6-8h），應(yīng)用華法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此時(shí)測(cè)定的PT（INR）主要反映血漿因子VII的水平，此時(shí)的INR不能反映體內(nèi)真實(shí)的抗栓水平。實(shí)際上直接檢測(cè)凝血酶原更能體現(xiàn)華法林的抗栓效果。

急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類，以便停肝素后華法林能達(dá)到有效抗栓水平。增加華法林的初始劑量不能快速達(dá)到有效的抗栓水平，因?yàn)槿A法林不能加快原來已經(jīng)合成

因子II的清除，高的初始劑量反而會(huì)因?yàn)榈鞍證和蛋白S的合成減少和迅速清除而導(dǎo)致用藥初始階段呈高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)血栓并發(fā)癥?？鼓饔茫↖NR延長(zhǎng)）一般發(fā)生在給藥后的24小時(shí)以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長(zhǎng)至72-96小時(shí)，因此華法林不宜單獨(dú)用于急性抗栓的情況。華法林的監(jiān)測(cè)華法林主要影響外源性凝血系統(tǒng)，因此口服華法林后主要通過監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）來反映抗凝的效果和調(diào)整劑量。

PT測(cè)定原理采用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT（INR）來反映抗凝的效果，使得同一份血漿使用不同敏感性試劑檢測(cè)得出的結(jié)果相同，臨床便于比較。但每一批試劑必須標(biāo)出它的ISI（國(guó)際敏感性指數(shù)），這樣才可以據(jù)此計(jì)算出INR。高敏感試劑的ISI接近1，PTR大致相當(dāng)于INR；使用低敏感試劑測(cè)定結(jié)果輕微的誤差就可能使得計(jì)算結(jié)果變化很大，因此，臨床推薦使用高敏感、ISI接近1的試劑。CollegeofAmericanPathologists推薦INR測(cè)定中至少使用中度敏感（ISI<1.7）的凝血活酶試劑，并且ISI需要經(jīng)過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室儀器校正（localISI）。平均正常血漿PT的測(cè)定非常重要，一旦存在誤差必然影響到INR結(jié)果，尤其當(dāng)使用不太敏感的試劑時(shí)。平均正常血漿PT應(yīng)使用同一批試劑在同一臺(tái)儀器上測(cè)定。血漿抗凝劑枸櫞酸的含量也影響INR測(cè)定結(jié)果，血漿枸櫞酸含量越高INR就越高。使用3.2%濃度的枸櫞酸和盡量將試管充滿，以減少對(duì)INR的影響。INR不但用來監(jiān)測(cè)華法林用藥，有報(bào)道顯示，INR還能很好地反映肝病患者凝血功能損害的情況。華法林的用藥和劑量調(diào)整不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。中國(guó)人華法林的初始劑量建議為3mg，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.0-3.0；大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，初始劑量應(yīng)從2mg開始，每天一次口服，目標(biāo)INR可以調(diào)低至1.6-2.5。應(yīng)了解病人的年齡，身體狀況，患病史，治療和用藥史，生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史。華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。華法林應(yīng)用得當(dāng)雖然也很安全，但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測(cè)條件的地方不要用華法林抗凝。變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測(cè)使用華法林，但試驗(yàn)證明這種方法效果不好，也不是絕對(duì)安全。對(duì)于住院患者，第1和第2次服用后沒有必要查INR，第3次服藥后開始每日測(cè)定INR，如果連續(xù)2日INR在治療范圍（TTR），改為每周2次，1周后如果INR穩(wěn)定，即可過渡到每4周1次。開始每日測(cè)定INR的目的是及時(shí)調(diào)整劑量，盡快使INR達(dá)到治療范圍。對(duì)于門診患者，用藥前常規(guī)測(cè)定INR，第3天也必須測(cè)定INR，如果此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時(shí)不增加劑量，等待7天后INR測(cè)定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過小，會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要的時(shí)間和增加測(cè)定INR的次數(shù)。根據(jù)INR值確定下次服用的華法林劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍），每4周查1次INR。增加監(jiān)測(cè)次數(shù)或者配合床旁（POCT）儀器患者自測(cè)（PST）INR，可能會(huì)增加INR在目標(biāo)范圍的百分比；如果INR不穩(wěn)定應(yīng)增加監(jiān)測(cè)的次數(shù)，同時(shí)尋找原因。如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5-1mg/d。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該參考先前一段時(shí)間測(cè)定的INR數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過3.5-4.0，可以暫時(shí)不調(diào)整劑量，3-7天再查INR。INR測(cè)定也不宜過勤。許多因素，包括旅行、膳食、環(huán)境、身體狀況、患其他疾病和用藥，都會(huì)使INR發(fā)生變化。當(dāng)有影響用藥反應(yīng)的因素存在時(shí)，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時(shí)，應(yīng)額外多做幾次INR，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標(biāo)范圍以內(nèi)。老年人患病和同時(shí)用藥的情況較多，出血的風(fēng)險(xiǎn)也大，可適當(dāng)增加監(jiān)測(cè)的密度。華法林抗凝治療的適應(yīng)證

瓣膜病和瓣膜置換瓣膜?。ㄓ绕涠獍戟M窄）如果合并房顫或者已經(jīng)發(fā)生了腦栓塞，或者超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)左房直徑明顯增大（>55mm），應(yīng)長(zhǎng)期口服華法林，維持INR于2.0-3.0，否則口服阿司匹林就可以了。如果病人同時(shí)存在房顫或者口服華法林抗凝過程中仍然發(fā)生了血栓栓塞，應(yīng)考慮加用阿司匹林。強(qiáng)烈推薦所有機(jī)械瓣換瓣病人接受長(zhǎng)期（永久）口服抗凝藥物治療，一般維持INR于2.5－3.5。生物瓣置換發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯小于機(jī)械瓣，一般術(shù)后抗凝3個(gè)月即可，維持INR于2.0-3.0。如果生物瓣置換病人同時(shí)合并房顫或者手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)房?jī)?nèi)血栓，應(yīng)長(zhǎng)期口服華法林治療；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治療的時(shí)間應(yīng)在3-12個(gè)月。其他情況長(zhǎng)期口服阿司匹林即可。瓣膜病性房顫多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，在非瓣膜病性房顫病人，與安慰劑比較，華法林使腦卒中的危險(xiǎn)下降68%，大出血的發(fā)生率沒有顯著性增加，抗凝降低死亡率33%。阿司匹林也有效，總體上缺血性腦卒中的危險(xiǎn)下降21%，效果不及華法林。在房顫已發(fā)生了腦栓塞的病人，口服抗凝劑降低年主要心血管事件（血管性死亡、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死或周圍血管栓塞）47%，腦卒中危險(xiǎn)下降66%，抗凝組沒有病人發(fā)生腦出血。阿司匹林只降低主要終點(diǎn)事件17%，腦卒中下降14%，與安慰劑對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。年齡越大，血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也越大。年齡大于75歲的持續(xù)房顫，應(yīng)常規(guī)口服華法林抗凝治療，華法林對(duì)于這類病人獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。高齡病人對(duì)于華法林的敏感性增加，不但體現(xiàn)在出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，還表現(xiàn)在同樣的INR水平，老年人獲得的實(shí)際抗栓水平更高，因此可以考慮將華法林劑量調(diào)整為INR1.6-2.5。強(qiáng)烈推薦有適應(yīng)證的高危病人長(zhǎng)期口服抗凝劑，維持目標(biāo)INR2.5（2.0－3.0），阿司匹林的效果不如抗凝劑。所有同時(shí)存在其他血栓危險(xiǎn)因素的房顫病人都應(yīng)接受華法林抗栓治療。這些危險(xiǎn)因素包括先前的TIA、周圍血管栓塞或腦卒中、高血壓、左室功能低下、風(fēng)濕性二尖瓣病、瓣膜置換。其他包括較高齡、明顯的冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、甲亢，超聲發(fā)現(xiàn)左室功能不全、左房增大、左房流速減慢、左房?jī)?nèi)自發(fā)回聲。有腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作病史的病人，年腦卒中發(fā)生率可以達(dá)到12%。年齡65-75歲之間，如果不存在其他危險(xiǎn)因素，口服華法林或者阿司匹林都可以。年齡小于65歲，又不存在引起血栓栓塞的其他危險(xiǎn)因素，口服阿司匹林即可。陣發(fā)性房顫發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也是增加的，是否應(yīng)用華法林應(yīng)該主要取決于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危險(xiǎn)因素。電復(fù)律對(duì)于房顫大于48小時(shí)電復(fù)律的病人，復(fù)律前應(yīng)抗凝3周，維持目標(biāo)INR2.5（2.0-3.0），復(fù)律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收縮延遲恢復(fù)，形成新的血栓栓塞。據(jù)報(bào)道，口服奎尼丁復(fù)律栓塞發(fā)生率在400個(gè)病人中為1.5%，因此建議藥物復(fù)律同電復(fù)律一樣，需要口服抗凝藥物預(yù)處理，然后復(fù)律，方法同房顫。復(fù)律前華法林合并使用肝素或者低分子肝素可能會(huì)縮到復(fù)律前用藥的時(shí)間，但需要進(jìn)一步探討其效果。以食管超聲確定復(fù)律前是否需要口服華法林3周并不十分可靠。冠心病對(duì)于冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，中等強(qiáng)度的華法林（INR2.5-3.5）預(yù)防血管事件的效果至少與阿司匹林相當(dāng)。如果中等劑量的華法林（INR2.0-3.0）加阿司匹林，效果好于任何一個(gè)藥物單獨(dú)使用，但兩者合用有可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。肺栓塞和深靜脈血栓形成一般的做法是，在肝素或低分子肝素治療的基礎(chǔ)之上，24小時(shí)內(nèi)同時(shí)給予華法林口服，待給肝素4-5日以上或連續(xù)2日INR32.0，停用肝素，維持華法林口服6個(gè)月以上，維持INR于2.0-3.0。對(duì)于某些高危病人，如反復(fù)發(fā)生深靜脈血栓形成或肺栓塞、特發(fā)性深靜脈血栓形成、遺傳因素導(dǎo)致的深靜脈血栓形成和癌癥等，用藥時(shí)間應(yīng)相應(yīng)延長(zhǎng)，甚至終身抗凝。使用口服抗凝藥物相關(guān)問題處理出血的處理口服抗凝藥物（華法林）在有適應(yīng)證的病人能有效防止血栓栓塞的發(fā)生。合理用藥和監(jiān)測(cè)，嚴(yán)重出血（尤其腦出血）事件少見，與安慰劑或者不用華法林比較沒有顯著性增加。

口服抗凝藥物腦出血的發(fā)生率非常低，與阿司匹林比較無顯著性差別，出血事件與INR增高和年齡相關(guān)?？傮w上口服抗凝藥物腦出血的年發(fā)生約為率0.5%或更低，出血事件與INR增高和年齡相關(guān)。75歲以上老年病人發(fā)生率稍有增加，但國(guó)際上BAATAF和SPAFIII兩個(gè)試驗(yàn)顯示，抗凝治療維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.5-3.0對(duì)此人群既安全，又能有效減少腦卒中的危險(xiǎn)，對(duì)此人群建議起始劑量從每日2mg開始，注意加強(qiáng)宣傳教育、隨訪和監(jiān)測(cè)?？诜鼓幬镙p度出血的情況多于阿司匹林。常見的出血為口腔（牙齦）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血腫，眼球結(jié)膜下出血、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血、月經(jīng)增多或黑便等，絕大多數(shù)經(jīng)短期減量或暫停服藥1-2次后出血得以控制并逐漸吸收，出血控制后可恢復(fù)治療劑量的INR水平，這種出血多不影響繼續(xù)治療或?qū)е聡?yán)重后果。在INR控制良好的情況下，口服華法林引起的出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷（外傷）以及局部損傷（如潰瘍?。┯嘘P(guān)。華法林引起的出血與INR的高低有相關(guān)性，如在INR小于3.0時(shí)發(fā)生出血，應(yīng)尋找引起出血的危險(xiǎn)因素。主要危險(xiǎn)因素包括年齡大于65歲、先前發(fā)生過腦卒中或胃腸道出血、共存的肝、腎功能不全和同時(shí)應(yīng)用抗血小板藥物等。INR增高或出血的處理（供參考）：據(jù)觀察，INR中度升高（4.0-10.0），1.0-2.5mg維生素K1口服，可在24小時(shí)內(nèi)使升高的INR迅速下降。1．如果INR大于目標(biāo)值，但小于5.0，無出血，又不需要快速恢復(fù)INR（如手術(shù)），那么可只減少劑量或停藥一次，INR恢復(fù)目標(biāo)值后減量應(yīng)用；輕度INR升高甚至不用減量。2．如INR在5.0以上，小于9.0，沒有明顯出血，有兩種處理方法：一種方法是，如果沒有其它引起出血的危險(xiǎn)因素，停華法林1-2次，INR恢復(fù)到目標(biāo)值后，重新減量口服；如病人存在出血的其它的危險(xiǎn)因素，應(yīng)在停一次華法林的同時(shí)，口服維生素K11-2.5mg；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR，如手術(shù)或拔牙，可口服維生素K12-4mg，以期使INR在24小時(shí)內(nèi)明顯下降，如果仍然很高，可再口服維生素K11-2mg。

3．如果INR超過9.0，臨床沒有出血，應(yīng)口服大劑量的維生素K13-5mg，以期在24-48小時(shí)內(nèi)使INR明顯降低，如需要可重復(fù)口服維生素K1；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)了嚴(yán)重的出血或