臨床隨機對照試驗的統(tǒng)計分析

臨床隨機對照試驗的統(tǒng)計分析2023/2/11例：服用某降壓藥治療高血壓病人病人服用給定降壓藥，

同時服用其他藥物，鍛煉，低鹽食物，。。。

病人年齡，病程，病情，依從性不同，。。。如果治療結(jié)果有效，是否就是該藥物有效？2023/2/12設計總結(jié)三要素：受試對象，處理因素，效應四原則：對照，隨機，重復，均衡偏倚控制：選擇，主觀，脫失，校正。。。2023/2/13目錄

一、概述二、數(shù)據(jù)核查三、統(tǒng)計分析集四、病例入組與試驗完成情況五、基線特征描述六、有效性評價七、安全性評價八、結(jié)論2023/2/14數(shù)據(jù)分析基于臨床試驗方案（注冊）要點：試驗完成情況總結(jié)藥物/器械試驗結(jié)果的有效性、安全性評價一、概述2023/2/15統(tǒng)計分析報告的主要內(nèi)容試驗目的總體設計評價指標及評價方法統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析集有效性評價安全性評價結(jié)論2023/2/16

報告撰寫流程2023/2/171.核查內(nèi)容：數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等2.SAS程序核查后，人工校對（主要指標）3.盲態(tài)審核后，鎖定數(shù)據(jù)、揭盲

數(shù)據(jù)鎖定時組別（A/B組）

分析結(jié)束時組別（試驗/對照）二、數(shù)據(jù)核查二次揭盲2023/2/18統(tǒng)計分析集確定原則:ITT(IntenttoTreatment):意向性治療原則PP(Per-Protocol):符合方案原則

*數(shù)據(jù)集定義在揭盲前三、統(tǒng)計分析集2023/2/19

FAS/PPS/SS全分析集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）：指盡可能接近符合意向性治療原則的受試者集符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依從于試驗方案的受試者集，全分析集的子集安全性數(shù)據(jù)集（SafetySet，SS）：包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者集2023/2/110所有療效指標分別用FAS和PPS分析

--------一般以FAS的結(jié)論為主安全性分析采用SS

2023/2/111各中心入組及完成試驗的病例數(shù)各數(shù)據(jù)集（FAS、PPS、SS）的構(gòu)成描述脫落、剔除病例清單觀測指標缺失清單四、病例入組與試驗完成情況2023/2/112例入組病例及安全性、有效性分析集

試驗組（%）對照組（%）合計(%)隨機入組120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成試驗114(95.00)110(91.67)224(93.33)試驗期間脫落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脫落原因

不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)

失訪2(1.67)7(5.83)9(3.75)

其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集

FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2023/2/113試驗期間脫落病例清單中心號藥物號治療分組入組時間中止試驗時間脫落原因1096A組2002052620020721失訪2023A組2002043020020529不良事件2101A組2002042420020522不良事件5156A組2002042320020618失訪5160A組2002051420020802其它2112B組2002052220020607失訪3048B組2002051720020518不良事件5235B組2002050720020521失訪2023/2/114未進入FAS、PPS人群者清單中心號藥物號治療分組未入PPS人群原因未入FAS人群原因19A組基線主要療效指標缺失基線主要療效指標缺失196A組未完成試驗

218A組訪視時間間隔過長

2101A組未完成試驗

2183A組合并用藥違背方案

3114A組未完成試驗

576A組Cr>133,符合排除標準

219B組未完成試驗

2112B組未完成試驗無用藥記錄及用藥后評570B組用藥時間不足11周

5225B組訪視時間間隔過長

2023/2/115基線定義為隨機入組時間病例特征一般包括：人口學信息、飲食運動情況、疾病情況等分中心/處理組別進行描述基線描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集五、基線特征描述2023/2/116基線描述的統(tǒng)計指標定量資料：

正態(tài)---均數(shù)、標準差、最小、最大值

非正態(tài)---中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小、最大值定性資料：各分類頻數(shù)(陰性數(shù)、陽性數(shù))、構(gòu)成比等級資料：各等級頻數(shù)、構(gòu)成比2023/2/117

入組病例人口學特征

FASPPS對照組試驗組對照組試驗組性別

男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合計31663066年齡

N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57

低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066腫瘤分化程度中分化n(%)高分化n(%)合計2023/2/1186.1概述6.2有效性分析內(nèi)容6.3中心效應6.4亞組分析六、有效性分析2023/2/1196.1

概述分別分析主要、次要療效指標分別對FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析包括統(tǒng)計描述和統(tǒng)計推斷2023/2/1206.2有效性分析內(nèi)容統(tǒng)計描述：按組別、中心、時間點、前后差值等描述統(tǒng)計推斷：按組別、中心、時間點等比較結(jié)果報告：假設檢驗類型（等效/優(yōu)效/非劣效，單側(cè)/雙側(cè)）統(tǒng)計分析方法參數(shù)估計、置信區(qū)間、P值2023/2/121假設檢驗類型優(yōu)效(Superiority):

“試驗組(E)優(yōu)于對照組(C)”等效(Equivalence):

“試驗組(E)與對照組(C)相當”非劣效(Non-inferiority):

“試驗組(E)

比對照組(C)差但不多”2023/2/122不同假設檢驗類型的結(jié)論非劣效性檢驗：

97.5%CI（試驗藥-陽性對照藥）>-△P

<0.025（單側(cè)檢驗），

★試驗藥不差于陽性對照藥

97.5%CI（試驗藥-陽性對照藥）<

-△P

>0.025，

★無法判斷試驗藥是否不差于陽性對照藥

注：△代表有臨床意義的差異2023/2/123等效性檢驗：

-△

<95%CI（A藥療效-B藥療效）<△

P1

<0.025且P2

<0.025（單側(cè)檢驗），

★A藥等效于B藥

95%CI（A藥療效-B藥療效）<

-△或95%CI（A藥療效-B藥療效）>△

P1

>0.025或P1

>0.025

★無法判斷A藥是否等效于B藥2023/2/124優(yōu)效性檢驗：

97.5%CI（試驗藥-陽性對照藥）>△P

<0.025（單側(cè)檢驗），

★試驗藥優(yōu)于陽性對照藥

97.5%CI（試驗藥-陽性對照藥）<

△P

>0.025，★無法判斷試驗藥是否優(yōu)于陽性對照藥2023/2/125注意療效的判斷標準必須與試驗方案一致療效的比較應該考慮協(xié)變量影響

(年齡,性別,病情,病程,中心效應…)2023/2/126常用統(tǒng)計分析方法

2023/2/1271）試驗組與對照組療前各指標的同質(zhì)性比較

定量資料用t檢驗

定性資料用2檢驗,或確切概率

等級資料用Wilcoxon檢驗平行對照資料分析思路2023/2/1282）各指標療前與療后的比較

定量資料用配對t檢驗定性資料用2檢驗或確切概率等級資料用符號秩和檢驗2023/2/1293）各組各指標療前與療后差值的比較

定量資料用t檢驗等級資料用Wilcoxon檢驗2023/2/130有效性評價舉例(定量指標)

基線和不同訪視點及其變化進行統(tǒng)計描述，計算例數(shù)、均數(shù)、標準差、中位數(shù)、最小值、最大值協(xié)方差分析模型對評價指標變化進行組間比較，考慮基線、

分組、中心的作用,計算各組均數(shù)、95%CI各中心結(jié)果的一致性檢驗：模型中增加分組與中心交互項對每組各指標治療前后變化采用配對t檢驗比較2023/2/131評價某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機、雙盲雙模擬、非劣效、多中心臨床研究整個試驗過程歷時18周，其中藥物治療16周以16周測定的HbA1c相對基線(0周)變化值作為主要療效指標。根據(jù)臨床經(jīng)驗規(guī)定，如果試驗組HbA1c不比陽性對照藥差0.3，即可判定試驗藥有效例2023/2/1321）主要療效指標治療前后變化2023/2/1332）各中心主要療效指標治療前后變化2023/2/1343）主要療效指標中心效應分析2023/2/1354）主要療效指標有效性分析2023/2/136有效性判定:

試驗組–對照組差值的95%CI不支持非劣支持非劣()0對照組好試驗組好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持優(yōu)效注：此處療效指標（終點-基線)為負數(shù)，越小代表療效越好2023/2/1376.3

中心效應定義：試驗效應在不同中心存在差異檢驗是否存在中心效應校正中心效應：定量---協(xié)方差分析

定性---CMH檢驗

生存分析資料---Cox比例風險模型2023/2/138例2023/2/139有效率的評價中心間有效率一致性---Breslow-Day檢驗

DF=4,P=0.7037，各中心有效率差異無統(tǒng)計學意義。校正中心效應---CMH檢驗

DF=1,P<0.001，扣除中心效應后，試驗組和對照組的有效率差異有統(tǒng)計學意義，試驗組的有效率高于安慰劑對照組。2023/2/1406.4

亞組分析探索性：事先無計劃驗證性：方案中預先計劃方可做為申報注冊依據(jù)常見亞組：病情輕重、疾病亞型等注意事項：事先明確計劃

保證檢驗功效

檢驗水準α適當調(diào)整（多次比較)2023/2/141不良事件清單：與治療關(guān)系，嚴重程度，時間，轉(zhuǎn)歸等比較不良事件發(fā)生率包含因不良事件而退出的病例七、安全性分析2023/2/142不良反應清單編號年齡性別中心組別不良嚴重與試驗出現(xiàn)消失反應程度的關(guān)系時間時間

4851男1試驗藥疼痛中可能開始2周

4924女2安慰劑皮疹輕可能無開始3周11243女2試驗藥嘔吐中極可能