藥理學(xué)13抗癲癇藥

抗癲癇藥和抗驚厥藥

AntiseizuredrugsandAnticonvulsants

第一節(jié)抗癲癇藥癲癇是一類慢性，反復(fù)性，突然發(fā)作性大腦機(jī)能失調(diào)。發(fā)作時(shí)多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高、產(chǎn)生陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍組織擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)。表現(xiàn)：突然發(fā)作，短暫運(yùn)動(dòng)、感覺和精神異常，并伴有異常腦電圖。使患者身心、正常活動(dòng)受到損害，且發(fā)作時(shí)易導(dǎo)致意外事故。目前治療主要以藥物為主，重在減少和預(yù)防發(fā)作，但不能治愈，往往需終生用藥?，F(xiàn)亦開展手術(shù)治療。簡(jiǎn)史：1912：Hauptmann合成苯巴比妥，繼之發(fā)現(xiàn)其抗癲癇作用。1938：MerritandPutnam創(chuàng)建電休克癲癇模型，并篩選出苯妥英鈉具有抗癲癇作用。1964：發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉1961以后：BDZ應(yīng)用于臨床?？拱d癇藥物作用的機(jī)制從電生理的觀點(diǎn)看，有兩種方式:①抑制病灶神經(jīng)元異常放電。②阻斷異常放電向正常腦組織的擴(kuò)散。苯妥英鈉(sodiumphenytoin)

又名大侖丁(dilantin)

【臨床應(yīng)用】

1.用于各型癲癇(除失神小發(fā)作以外),是治療大發(fā)作和部分性發(fā)作首選藥,常需先用苯巴比妥等作用較快者控制發(fā)作，在改用本藥。2.治療外周神經(jīng)痛：如三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛，使疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少。（這些疼痛有與癲癇相類似發(fā)作機(jī)制，輕微刺激→強(qiáng)烈放電→劇烈疼痛).3.抗心律失常4.強(qiáng)心苷藥物中毒【作用機(jī)制】

實(shí)驗(yàn)證明，苯妥英鈉不能抑制病灶異常放電，但可阻止異常放電向周圍正常腦組織擴(kuò)散。與其膜穩(wěn)定作用有關(guān)。

膜穩(wěn)定作用:

阻斷Na+通道阻斷Ca2+通道（L-型、N-型）抑制CaM，減少遞質(zhì)釋放和突觸后去極化阻斷PTP（強(qiáng)直后增強(qiáng)）

【不良反應(yīng)】1.局部刺激：胃腸道反應(yīng)，靜脈炎，齒齦增生（3-6M消退）2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：量過大：急性中毒（小腦－前庭功能失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂、甚至昏迷）3.血液系統(tǒng)反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用致葉酸缺乏→具有紅細(xì)胞貧血(甲酰四氫葉酸治療);粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障。（血常規(guī)）4.過敏反應(yīng)：皮疹、甚至肝壞死（肝功能）。5.骨骼系統(tǒng)：通過誘導(dǎo)肝藥酶，加速VitD的代謝→佝僂病樣改變或成人軟骨癥。6.其他：性征倒錯(cuò)，可偶致畸，突然撤藥，加劇癲癇或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)?！舅幬锵嗷プ饔谩柯让顾?、異煙肼抑制肝藥酶，使苯妥英鈉血濃↑苯巴比妥、卡馬西平誘導(dǎo)肝藥酶，使苯妥英鈉血濃↓保泰松、磺胺類、水楊酸類、BDZ類等競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位，使苯妥英鈉游離濃度↑苯巴比妥

phenobarbital較大劑量-抗癲癇、抗驚厥、麻醉作用：苯巴比妥:主要用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。有起效快、療效好、毒性低和價(jià)格低廉等特點(diǎn)。機(jī)制：既能抑制病灶異常放電，又能限制異常放電的擴(kuò)散。與激動(dòng)突觸后膜GABAA受體、阻斷前膜Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放有關(guān)。乙琥胺

(ethosuximide)是治療癲癇小發(fā)作（失神性發(fā)作）的首選藥物機(jī)制：抑制丘腦神經(jīng)元T－型Ca2+通道不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，誘發(fā)精神異常，血象下降或再障等。在失神性發(fā)作伴有大發(fā)作時(shí)，應(yīng)與苯巴比妥合用。

苯二氮卓類（BDZ）

(benzodiazepine)地西泮：

癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥硝西泮：

用于癲癇小發(fā)作，特別是肌陣攣性

發(fā)作和嬰兒痙攣。氯硝西泮：抗癲癇譜較廣，可用于小發(fā)作和

癲癇持續(xù)狀態(tài)?？R西平（酰胺咪嗪）

(carbamazepine)

作用與苯妥英鈉類似，抗癲癇譜較廣。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，對(duì)外周神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉。丙戊酸鈉

(sodiun

valproate)廣譜抗癲癇藥物.評(píng)價(jià):對(duì)大發(fā)作的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥，但后者無效時(shí)，本藥仍有效。對(duì)小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因肝臟毒性，不做首選；對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效與卡馬西平相似。丙戊酸鈉抗癲癇機(jī)制：不抑制病灶放電，但阻止其擴(kuò)散。通過增強(qiáng)抑制性遞質(zhì)GABA功能實(shí)現(xiàn)：增加來源（促谷氨酸脫羧酶活性）、減少去路（抑GABA轉(zhuǎn)氨酶活性）、提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性?？拱B靈：對(duì)大發(fā)作效果較好。（我國(guó)自行合成）。氟桂利嗪（flunarizine):對(duì)各型癲癇均有效，尤其對(duì)局限性發(fā)作、大發(fā)作效果好。

選擇性的阻斷T和L-型Ca2+通道。抗癲癇藥物的合理使用選擇藥物：能不用盡量不用，如需用，則選擇毒性低、療效高、作用譜廣、價(jià)格低的藥物。給藥方法：能用一種藥控制，就不要聯(lián)合用藥；劑量由小到大。把握療程：不隨便更換藥物，如需要，應(yīng)逐漸過渡。監(jiān)測(cè)毒副作用：定期檢查。第二節(jié)抗驚厥藥

常用的抗驚厥藥有巴比妥類、水合氯醛、地西泮和硫酸鎂等。硫酸鎂

(Magnesiumsulfate)

給藥途徑不同，產(chǎn)生不同的作用

1.口服-瀉下和利膽

2.注射可抗驚厥，引起中樞抑制和骨骼肌松弛.

用于治療子癇、破傷風(fēng)等。

3.注射還可使血管擴(kuò)張，血壓下降。用于高血壓危象救治。

4.過量引起呼吸抑制，血壓劇降，心臟驟停以致死亡中毒時(shí)立即進(jìn)行人工呼吸，并緩慢靜注氯化鈣或葡萄糖酸鈣?？怪袠型诵行约膊∷幹袠型诵行约膊。菏侵敢唤M因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis)第一節(jié)抗帕金森病藥PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩。主要由錐體外系功能失控所致?？煞譃樵l(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起.假說1:黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡假說2：DA氧化－自由基學(xué)說發(fā)病年齡：90%是50歲以后。臨床上：重要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)徐緩，肌肉強(qiáng)直，靜止震顫和姿勢(shì)反射受損。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。嚴(yán)重性：如不及時(shí)、有效的治療，病情會(huì)呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往會(huì)全身僵硬，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。多巴胺學(xué)說得到以下事實(shí)支持1.死于帕金森病患者體內(nèi)多巴胺含量顯著減少，是正常人的5-10%。2.多巴胺受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹癥狀。3.破壞黑質(zhì)紋狀體DA能N元的毒素MPTP和長(zhǎng)期應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可致震顫麻痹，誘發(fā)帕金森病綜合癥。正常時(shí)黑質(zhì)－紋狀體有正常時(shí)兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。多巴胺能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起抑制作用。膽堿能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起興奮作用。輕癥:抗膽堿藥和MAO-B抑制藥重癥:L-dopa,無效者用DA-R激動(dòng)藥｛

多巴胺能神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)：是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA口服給藥①約1%的左旋多巴透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC(L-芳香族氨基酸脫羧酶轉(zhuǎn)化成DA，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA的不足，產(chǎn)生治療PD的作用。②其余絕大多數(shù)的左旋多巴被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶罚荒芡高^血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。③若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時(shí)減少外周的不良反應(yīng)作用及用途治療PD病

對(duì)大多數(shù)PD患者有顯著療效，起病初期療效更顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺良好，其治療特點(diǎn)是：①起效慢,用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個(gè)月獲得最大療效。②對(duì)輕癥和年輕患者療效較好,對(duì)重癥和老年患者療效較差。③對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的療效較肌肉震顫好，對(duì)癡呆癥狀不容易改善。

治療PD病臨床效果:

如口服4-6g/日，療程超過3個(gè)月,50%患者可獲得較好的療效。療程1年以上,75%患者可獲得較好的療效,

服藥6年后,只有25%的患者仍獲良好效果。治療PD病臨床評(píng)價(jià)：與未服藥患者比較，服藥者明顯延長(zhǎng)生命,提高生活質(zhì)量。2.

治療肝昏迷

使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治。不良反?yīng)

不良反應(yīng)較多，由于外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?胃腸道反應(yīng)；DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2－R有關(guān)。D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。AADC抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。心血管反應(yīng)；30％的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓：

DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放，

DA作用于動(dòng)脈壁DA-R舒張血管

DA作用于心臟β－R，用相應(yīng)的阻斷劑有效。長(zhǎng)期反應(yīng)：運(yùn)動(dòng)過多癥：異常動(dòng)作：手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，服用2年以上者，發(fā)生率：90％可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。癥狀波動(dòng)：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開－關(guān)反應(yīng)”。可用L-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)劑、MAO抑制劑司萊吉米，少量多次服藥等方法防治。精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，夢(mèng)幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療

藥物相互作用

維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。（二）L-Dopa增效藥AADC抑制藥：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透過血腦屏障，抑外周AADC心寧美：本品＋L-Dopa1:4或10司來吉米（丙炔苯丙氨）：MAO-B選擇性抑制藥，對(duì)腸道MAO-A無作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。溴隱亭藥理作用：

DA2能受體激動(dòng)藥

激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的DA2-R：

激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的DA2受體：減少

催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放

臨床應(yīng)用：

1、治療PD,輔助左旋多巴控制不自主

運(yùn)動(dòng)和過度開關(guān)現(xiàn)象

2、閉經(jīng)或乳溢

3、垂體瘤

（三）、膽堿受體阻斷藥

代表藥：苯海索（安坦）

適應(yīng)證：

輕癥PD患者

不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善治療抗精神病藥引起的PD綜合征腦炎或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻痹

不良反應(yīng)：與阿托品相似第二節(jié)抗老年性癡呆藥老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失，可分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3－20年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡組織學(xué)變化特征：老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白沉積解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙

Ach－R變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。治療以改善癥狀為主：膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗劑一、膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥。另可：促Ach釋放、增N-R密度、加強(qiáng)神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等?？裳泳彶〕?－12個(gè)月（注意肝毒性）。多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥石杉?jí)A甲（HuperzineA）：強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥二、腦代謝激活藥吡拉西坦（Pirace