藥品技術審評

藥品技術審評

2018.09.19主要內(nèi)容認識藥品技術審評創(chuàng)新藥注冊技術要求簡介仿制藥注冊技術要求簡介

技術審評的基本原則一、認識藥品技術審評你看到了什么？旋轉(zhuǎn)90°呢？藥品是一類特殊的商品需要不同的專業(yè)人員從不同的角度去評估

我國對藥品技術審評的定義：按照國家相關法律、法規(guī)，以及CFDA頒布的藥品注冊規(guī)章、指導原則和技術要求等，按照規(guī)定程序?qū)λ幤纷陨暾堖M行技術審評，基于對安全性、有效性和質(zhì)量數(shù)據(jù)的評估提出批準與否的技術建議。藥品技術審評注冊監(jiān)管是藥品監(jiān)管的源頭DiscoveryDevelopmentCommercialProductLaunchSalesIIIIIIIVBasicResearchPre-Clinical

ClinicalTestingMarketingLabMarket注冊監(jiān)管覆蓋藥品的整個生命周期技術審評是注冊監(jiān)管的工具藥品注冊是藥品監(jiān)管當局針對藥品上市前審評、上市許可以及上市后評價實施的全生命周期的監(jiān)管行為目的是保證藥品在整個生命周期內(nèi)均能夠符合質(zhì)量、安全性、有效性等方面的標準和要求注冊監(jiān)管行為需要得到法律授權，并依照法定程序，依據(jù)監(jiān)管當局發(fā)布的技術要求和標準技術審評是藥品注冊監(jiān)管的重要工具和核心環(huán)節(jié)需要技術審評的節(jié)點DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIIILaunchINDNDA覆蓋藥品的整個生命周期新藥臨床申請：InvestigationalNewDugApplication（IND）或ClinicalTrialApplication（CTA）新藥生產(chǎn)（上市）申請：NewDrugApplication（NDA）變更（補充）申請：SupplementalNDA（SNDA）或Variation仿制藥申請：Abbreviated

New

Drug

Application（ANDA）或

Generic

SNDAANDASNDA使命：保護和促進公眾健康質(zhì)量有效安全

保證上市藥品的安全、有效、質(zhì)量可控鼓勵創(chuàng)新以解決未被滿足的臨床需求兼顧藥物的可及性：可獲得&可負擔各個階段審評關注的重點不同（1）IND：核心是保護臨床受試者的安全和權益NDA：在特定的使用條件下藥品是否安全有效，以及患者的獲益是否大于所承受的風險擬定的說明書是否合適，所含信息是否全面、準確生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制是否能夠充分保證藥品在其整個生命周期內(nèi)的質(zhì)量及質(zhì)量一致性ANDA：仿制藥和原研藥是否質(zhì)量一致、生物等效，臨床上是否可以替代所建立的質(zhì)量控制系統(tǒng)是否能夠充分保證仿制藥品在其整個生命周期內(nèi)的質(zhì)量及質(zhì)量一致性SNDA（Variation）：變更是否對藥品質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生影響；如有影響，是否為負面影響各個階段審評關注的重點不同（2）藥品注冊技術要求藥品注冊技術要求是藥品監(jiān)管當局通過指導原則等形式發(fā)布的藥品在其整個生命周期內(nèi)各個階段所應達到的質(zhì)量、安全性和有效性等方面的基本要求與技術水準用于指導工業(yè)界與藥品監(jiān)管機構的藥品研發(fā)、藥品評價工作技術要求是基于當前的科學認知，

闡述一般性原則，不具強制性藥品注冊及技術要求的發(fā)展：美國1862年，成立BureauofChemistry---FDA（FoodandDrugAdministration，1930年命名）的前身1906年，國會通過PUREFOODANDDRUGSACT，確立了FDA的功能1938年，國會通過，富蘭克林·羅斯福簽署TheFEDERALFOOD,DRUG,ANDCOSMETIC(FDC)ACT，授權FDA對藥品上市進行審批1949年，F(xiàn)DA首次面向工業(yè)界發(fā)布技術指導原則“磺胺醑劑”事件1935年，科學家發(fā)現(xiàn)磺胺的抗菌作用，成為當時應用廣泛的抗菌藥物，但口味不好1937年，馬森基爾公司的藥師瓦特金斯以二甘醇和水為溶劑制備“磺胺醑劑”以改善口味；根據(jù)當時的法規(guī)，未經(jīng)動物試驗直接投放市場很短時間內(nèi)，導致107名患者死亡，大部分為兒童“以摻假及貼假標簽”為由，罰款16,800美元（？）CDER組織架構FDA有關人用藥品的指導原則藥品注冊及技術要求的發(fā)展：歐洲1540年，英國任命4位醫(yī)生作為藥品檢查員上世紀60年代，各個國家陸續(xù)開始立法監(jiān)管1965年，歐洲經(jīng)濟共同體頒布Directive65/65/EEC，確立了藥品注冊的上市審批制度上世紀80年代，歐共體在其內(nèi)部協(xié)調(diào)統(tǒng)一藥品注冊的法規(guī)要求，取得了成功1995年，歐洲藥品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）開始運行，進一步整合歐盟各國的監(jiān)管資源“反應?！笔录?953年，瑞士諾華的前身之一Ciba藥廠首次合成了“反應?！保═halidomide，沙利度胺）1957年由聯(lián)邦德國ChemieGruenenthal公司上市至1963年，約12,000名“海豹胎”嬰兒誕生“反應停”事件后續(xù)1962年后，弗蘭西斯·凱爾西陸續(xù)獲得“杰出聯(lián)邦公民總統(tǒng)獎”、“凱爾西獎”等獎項1970年，Gruenenthal同意賠償1.1億德國馬克2012年，德國西部城市施托爾貝格豎起了一尊銅像，名為“生病的孩子”目前，沙利度胺仍用于麻風結節(jié)性紅斑、多發(fā)性骨髓瘤等EMA組織架構EMA的優(yōu)勢與特點40余個國家監(jiān)管機構4500余名專家分布于歐盟成員國監(jiān)管機構及冰島、

列支敦士登和挪威三種程序集中審評程序互認程序各個國家程序EMA有關人用藥品的指導原則藥品注冊及技術要求的發(fā)展：日本http://www.pmda.go.jpPMDA組織架構PMDA有關人用藥品的指導原則藥品注冊技術要求的國際協(xié)調(diào)在“磺胺醑劑”、“反應?！钡人幒κ录螅鲜兰o六、七十年代，很多國家建立了藥品注冊管理制度，并分別制訂了藥品注冊的技術要求各國藥品注冊監(jiān)管的立法背景不同，社會經(jīng)濟、科學技術、制藥工業(yè)的發(fā)展水平也有差異，故發(fā)布的技術要求存在較大差別制藥工業(yè)的國際化使藥品注冊技術要求的“協(xié)調(diào)、一致”逐漸成為國際上共同關注的議題ICH的成立1990年，歐洲、美國和日本發(fā)起成立了“人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會（簡稱ICH）搭建了工業(yè)界專家與監(jiān)管機構專家共同討論藥品注冊科學技術問題的國際平臺，各方通過協(xié)商對話達成對藥品注冊技術要求的共識打破了國與國之間的界限，從患者利益出發(fā)，以最先進的科學技術為依托，收集來自藥品監(jiān)管部門和研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)各方面專家的意見，制訂出統(tǒng)一的技術要求ICH的主要工作協(xié)調(diào)統(tǒng)一人用藥品注冊的技術指導原則ICH指導原則制訂程序?qū)＜覅f(xié)商（step1）：專家工作組討論并起草初稿達成共識（step

2）：指導委員會審查初稿并提交各監(jiān)管部門，同時廣泛征求意見監(jiān)管協(xié)商（step3）：監(jiān)管部門對收集到的意見交換看法，提出“補充草案”最后文件（step4）：指導委員會對文件進行討論，交各監(jiān)管部門簽字，并建議采用貫徹實施（step5）：成員國根據(jù)各自程序，將通過的技術文件列入本國藥品管理的法規(guī)中30ICH指導原則-Q系列CodeDocumentTitleStepQ1A-Q1FStability5（Q1F撤回）Q2AnalyticalValidation5Q3A-Q3DImpurities5Q4、Q4A&4BPharmacopoeias5Q5A-Q5EQualityofBiotechnologicalProducts5Q6A-Q6BSpecifications5Q7GoodManufacturingPractice5Q8PharmaceuticalDevelopment5Q9QualityRiskManagement5Q10PharmaceuticalQualitySystem5Q11DevelopmentandManufactureofDrugSubstances5Q12LifecycleManagement1ICH指導原則-S系列CodeDocumentTitleStepS1A-S1CCarcinogenicityStudies5（S1為1）S2GenotoxicityStudies5S3A-S3BToxicokineticsandPharmacokinetics5S4ToxicityTesting5S5ReproductiveToxicology5（R3為1）S6BiotechnologicalProducts5S7A-S7BPharmacologyStudies5S8ImmunotoxicologyStudies5S9NonclinicalEvaluationforAnticancerPharmaceuticals5S10PhotosafetyEvaluation5S11NonclinicalSafetyTestinginSupportofDevelopmentofPediatricMedicines1ICH指導原則-E系列CodeDocumentTitleStepE1ClinicalSafetyforDrugsusedinLong-TermTreatment5E2A-E2FPharmacovigilanceE2AClinicalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReportingE2B(R3)ClinicalSafetyDataManagement:DataElementsforTransmissionofIndividualCaseSafetyReports以及E2B(R3)IWGImplementation:ElectronicTransmissionofIndividualCaseSafetyReportsE2DPost-ApprovalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReporting5E3ClinicalStudyReports5E4Dose-ResponseStudies5E5EthnicFactors5E6GoodClinicalPractice5E7ClinicalTrialsinGeriatricPopulation5ICH指導原則-E系列（續(xù)）CodeDocumentTitleStepE8GeneralConsiderationsforClinicalTrials5E9StatisticalPrinciplesforClinicalTrials5（R1為1）E10ChoiceofControlGroupinClinicalTrials5E11ClinicalTrialsinPediatricPopulation5（R1為3）E12ClinicalEvaluationbyTherapeuticCategory（僅抗高血壓藥物）5E14ClinicalEvaluationofQT5E15DefinitionsinPharmacogenetics/Pharmacogenomics5E16QualificationofGenomicBiomarkers5E17Multi-RegionalClinicalTrials3E18GenomicSamplingMethodologies3ICH指導原則-M系列CodeDocumentTitleStepM1MedDRATerminology--M2ElectronicStandards--M3NonclinicalSafetyStudies5M4CommonTechnicalDocument5M5DataElementsandStandardsforDrugDictionaries--M6GeneTherapy--M7GenotoxicImpurities5（R1為3）M8ElectronicCommonTechnicalDocument(eCTD)4M9BiopharmaceuticsClassificationSystem-basedBiowaivers1M10BioanalyticalMethodValidation1ICH協(xié)調(diào)活動的類型ICH的改革2015年10月，ICH開始改組行動，成員在不斷擴大（截止2017.6.1前已有13個成員、22個觀察員），其發(fā)布的指導原則影響力日益增強，已成為代表國際先進水平的、全球通用的藥品注冊技術要求FoundingRegulatoryMembers：EC、FDA、PMDAFoundingIndustryMembers：EFPIA、JPMA、PhRMAStandingRegulatoryMembers：HealthCanada、SwissmedicRegulatoryMembers：ANVISA(Brazil)、MFDS(RepublicofKorea)IndustryMembers：BIO、IGBA、WSMI中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的里程碑事件RegulatoryMembers：ANVISA（Brazil）、CFDA（China）、HAS（Singapore）、

MFDS(RepublicofKorea)

、TFDA（ChineseTaipei）我國藥品注冊技術要求的發(fā)展1993年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布《新藥研究指導原則匯編》化藥、中藥藥學、藥理毒理和臨床2003年啟動現(xiàn)行藥品研究技術指導原則的起草工作，2005年以后陸續(xù)發(fā)布各類技術指導原則100余項研究借鑒國際技術要求2000年前后，開始翻譯ICH指南；我國發(fā)布的一部分指導原則不同程度地參考、借鑒了ICH指南2016年8月5日，CDE發(fā)布《關于參考使用WHO、ICH等藥物研發(fā)技術指南的通知》審評機構、工業(yè)界也自發(fā)地對ICH指南進行研究2009年，在國家局注冊司的倡議下，成立了中國ICH研究小組，取得了很多積極成果自ICH成立伊始，國家局一直派員作為非成員身份旁聽ICH的部分相關會議；近年來，還選派部分專家參與了個別ICH指南的討論技術要求將逐步與國際接軌藥品研發(fā)和注冊已進入全球化時代，全球同步注冊已經(jīng)是國內(nèi)外眾多制藥企業(yè)的選擇國外的醫(yī)藥產(chǎn)品要進入中國市場，我國的醫(yī)藥產(chǎn)品也要進軍國際市場，我國藥品注冊技術要求與國際接軌的需求與日俱增CFDA成為ICH的監(jiān)管機構成員，將加快我國藥品注冊技術要求與國際接軌的步伐我國的藥品審評審批機制改革2017年10月8日，兩辦印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，改革繼續(xù)進行并逐漸走向深入改革的主要措施和行動構建制度體系上市許可人（MAH）制度上市藥品目錄集專利鏈接制度專利補償制度數(shù)據(jù)保護制度原輔包備案管理（DMF）制度改革注冊管理調(diào)整藥品注冊流程實行仿制藥BE備案改革創(chuàng)新藥臨床試驗管理及審批程序下放審批權限調(diào)整優(yōu)先審評政策完善技術標準調(diào)整化學藥品注冊分類，發(fā)布新技術要求開展仿制藥一致性評價發(fā)布創(chuàng)新藥研發(fā)期間的技術要求加入ICH，實施ICH指導原則提升監(jiān)管能力增加審評和檢查人員完善技術審評制度建立審評專家咨詢委員會改變監(jiān)管方式，加強過程監(jiān)管實施eCTD申報借鑒國際經(jīng)驗，構建新的注冊管理體系和技術標準體系化學藥品注冊分類的調(diào)整注冊分類分類說明包含的情形1境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的原料藥及其制劑。2境內(nèi)外均未上市的改良型新藥2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體，或者對已知活性成份成酯，或者對已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢的原料藥及其制劑。2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的制劑。2.3含有已知活性成份的新復方制劑，且具有明顯臨床優(yōu)勢。2.4含有已知活性成份的新適應癥的制劑。3仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。4仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。5境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市5.1境外上市的原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請在境內(nèi)上市。5.2境外上市的非原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請在境內(nèi)上市。二、創(chuàng)新藥注冊技術要求簡介創(chuàng)新藥的研發(fā)流程圖創(chuàng)新藥的研發(fā)過程由未知開始，基于未被滿足的臨床需求，開展充分的“藥物”篩選與發(fā)現(xiàn)的基礎性研究工作研發(fā)過程中逐步獲取知識和信息安全性、有效性信息化學、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（CMC）的知識和信息依據(jù)所獲得的安全性、有效性信息評估藥物在特定用法用量下對特定人群的利益/風險比；同時基于研發(fā)過程中積累的CMC信息，理解產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝，建立質(zhì)量控制策略，并持續(xù)完善創(chuàng)新藥研發(fā)特點

協(xié)同性：多個領域諸多專業(yè)的相互配合

漸進性：在前期研究支持下一步步推進藥學研究的主要內(nèi)容原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)結構及理化性質(zhì)質(zhì)量控制（分析方法開發(fā)、驗證，質(zhì)量標準制訂等）穩(wěn)定性研究制劑處方前（原料藥、輔料性質(zhì)）研究及處方開發(fā)生產(chǎn)工藝開發(fā)質(zhì)量控制（分析方法開發(fā)、驗證，質(zhì)量標準制訂等）穩(wěn)定性研究藥學研究在創(chuàng)新藥開發(fā)中的作用提供樣品，支持非臨床研究和臨床研究的開展識別、控制與安全性相關的質(zhì)量風險，保證受試者的安全積累數(shù)據(jù)，不斷加深對產(chǎn)品以及處方、生產(chǎn)工藝的理解，逐步確定處方、工藝，建立并完善質(zhì)量控制體系，為NDA申請做好準備藥學研究技術要求的一般考慮IND期間藥學研究具有漸進性和不確定性的特點漸進性：生產(chǎn)規(guī)模隨研發(fā)進程不斷放大，質(zhì)控體系隨研發(fā)進程不斷完善不確定性：與原料藥和制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等相關的各個方面均有可能發(fā)生變更IND期間藥學技術要求應符合創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律，考慮藥學研發(fā)的漸進性和不確定性特點，與藥學研發(fā)進程相適應IND期間藥學研究技術要求產(chǎn)品開發(fā)和臨床研究的階段受試者的數(shù)量和研究周期藥物結構和作用機制的新穎性劑型和給藥途徑目標疾病的性質(zhì)和嚴重程度已暴露的和潛在的風險FDA：INDsforPhase2andPhase3Studies：Chemistry,Manufacturing,andControlsInformationEMA：GuidelineontherequirementstothechemicalandpharmaceuticalqualitydocumentationconcerninginvestigationalmedicinalproductsinclinicaltrailsCFDA：新藥I期臨床試驗申請技術指南；創(chuàng)新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南保護受試者安全為首要目的NDA申請藥學研究技術要求在對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝深入理解的基礎上，建立有效的控制策略，保證藥品在其整個生命周期內(nèi)的質(zhì)量和質(zhì)量的穩(wěn)定產(chǎn)品是否能夠持續(xù)保持所需的質(zhì)量生產(chǎn)工藝是否能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出所需質(zhì)量的產(chǎn)品在產(chǎn)品有效期內(nèi)和整個生命周期內(nèi)，商業(yè)批次與臨床批次的關鍵質(zhì)量屬性是否能夠保持一致ICH：Q系列指導原則CFDA：化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）;藥學研究技術指導原則非臨床研究的主要內(nèi)容藥理作用及作用機制研究非臨床安全性研究安全藥理學試驗藥代動力學研究、組織分布研究急性毒性、重復給藥毒性及毒代動力學、生殖毒性、基因毒性、局部耐受性、免疫毒性、光毒性、QT間期延長、依賴性、致癌性等非臨床研究的目的早期ADME&安全性評價旨在了解先導化合物，指導先導化合物的優(yōu)化和候選化合物的選擇藥理作用和作用機制研究主要提供有效性信息非臨床安全性評價的目的通常包括闡明毒性反應和毒性靶器官、劑量依賴性、與暴露量的關系，以及毒性的可逆性等估算人體臨床試驗初始的安全起始劑量和劑量范圍確定潛在不良反應的臨床監(jiān)測指標支持NDA申請（例如致癌性試驗）非臨床研究技術要求的一般考慮非臨床研究貫穿于整個藥物開發(fā)過程有效性信息應能提示新藥與臨床疾病治療的相關性和有效性潛能；但是，有效性信息通常不會成為延遲進行臨床試驗的主要原因盡管在臨床試驗初期，非臨床安全性研究數(shù)據(jù)有限，但應足以闡明在所支持的臨床試驗條件下藥物可能發(fā)生的不良反應非臨床研究技術要求藥效學研究應采用公認的體內(nèi)外試驗系統(tǒng)和指標來開展，應在I期臨床試驗申請時提交非臨床安全性研究項目及其內(nèi)容、設計、時間等需要綜合考慮臨床研究階段、用藥周期、適應癥、用藥人群、藥物性質(zhì)、劑型和給藥方式等，例如重復給藥毒性試驗的分段開展致癌性試驗的必要性ICH：GuidanceonnonclinicalsafetystudiesfortheconductofhumanclinicaltrailsandmarketingauthorizationforpharmaceuticalsM3(R2)，以及S系列指導原則CFDA：新藥I期臨床試驗申請技術指南，以及相關的非臨床研究技術指導原則臨床研究的主要內(nèi)容按研發(fā)階段分類：Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗和Ⅳ期臨床試驗按研究目的分類：臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗、上市后研究臨床研究的目的臨床藥理學研究：評價耐受性，明確并描述藥代動力學及藥效學特征，探索藥物代謝和藥物相互作用，以及評估藥物活性探索性臨床試驗：探索目標適應癥后續(xù)研究的給藥方案，為有效性和安全性確證的研究設計、研究終點、方法學等提供基礎確證性臨床試驗：確證有效性和安全性，為支持注冊提供獲益/風險關系評價基礎，同時確定劑量與效應的關系臨床研究技術要求的一般考慮整個臨床研發(fā)計劃要設定明確的終極目標與清晰的研究路徑必須做好受試者的保護，參與藥物臨床試驗的有關各方應當按各自職責承擔保護受試者的責任臨床試驗應科學地進行設計、實施和分析，保證試驗過程規(guī)范、結果科學可靠，并完整真實地呈現(xiàn)在臨床試驗報告中臨床研究技術要求明確、清晰的試驗目的合理的臨床試驗設計受試人群的選擇、對照組的選擇、樣本量估算、研究指標、偏倚控制方法等嚴格遵循方案實施，及時報告不良反應按照方案中規(guī)定的統(tǒng)計分析計劃進行統(tǒng)計分析按照相關指導原則撰寫臨床研究報告ICH：E系列指導原則CFDA：GCP和相關的臨床研究、統(tǒng)計學技術指導原則NDA的基本要求NDA的目標是要基于所開展的藥學、非臨床和臨床研究結果，提供足夠的信息，以使審評人員能夠基于所提供的信息達成以下關鍵決定：針對目標使用人群和擬定使用方法，藥品是否安全、有效，獲益是否大于風險擬定的藥品說明書是否合適在藥品生產(chǎn)中使用的方法和為保證藥品質(zhì)量采取的控制是否足以保證整個生命周期內(nèi)的藥品質(zhì)量和質(zhì)量的穩(wěn)定三、仿制藥注冊技術要求簡介仿制藥的研發(fā)目標仿制藥是在安全有效性已經(jīng)得到確認的、已上市的原研藥基礎上開發(fā)的替代產(chǎn)品治療等效生物等效藥學等效仿制藥的研發(fā)過程剖析原研產(chǎn)品處方前研究、處方開發(fā)、工藝開發(fā)生物等效性研究確定處方工藝，建立質(zhì)量控制策略，獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不等效研發(fā)目標藥學等效生物等效注冊申報仿制藥的藥學研究研究基礎：有文獻、原研產(chǎn)品可供參考研究方法：通過對比研究可橋接原研產(chǎn)品的諸多信息（例如雜質(zhì)安全性的論證）研究內(nèi)容：與新藥相比基本一致，并增加對原研產(chǎn)品的剖析與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比，例如溶出曲線藥學研究技術要求的一般考慮通過系統(tǒng)的處方前研究、處方工藝開發(fā)研究，達到仿制藥與參比制劑的一致性藥學等效（并非“等同”）生物等效建立完善的質(zhì)量控制體系，保證仿制藥自身在有效期及整個生命周期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定仿制藥的生物等效性研究建立生物等效（BE）的研究方法包括藥代動力學研究：基于PK參數(shù)（例如AUC、Cmax）的比較，口服制劑最為常用的方法藥效動力學研究：基于PD終點的比較（對于口服制劑，當藥物可吸收入血且PK方法能夠評價暴露量時，不推薦采用PD方法）臨床比較試驗：限于特殊情況使用，例如口服制劑無法采用PK或者PD方法時體外研究方法：已建立了IVIVC，或者基于BCS分類的BE豁免BE研究技術要求的一般考慮基于產(chǎn)品具體情況選擇合適的研究方法科學地進行設計、實施和分析，保證試驗過程規(guī)范、結果科學可靠試驗設計：受試者要求、單劑量和重復給藥、空腹和餐后、樣本量、取血點、目標檢測物等生物樣本分析方法的建立與驗證試驗實施符合GCP要求和數(shù)據(jù)完整性要求正式BE研究所用批次應能夠代表商業(yè)生產(chǎn)批次ANDA的基本要求ANDA的目標是要基于所開展的藥學、生物等效性研究結果，提供足夠的信息，以使審評人員能夠基于所提供的信息達成以下關鍵決定：仿制藥與參比制劑是否藥學等效仿制藥與參比制劑是否生物等效在藥品生產(chǎn)中使用的方法和為保證藥品質(zhì)量采取的控制是否足以保證在整個生命周期內(nèi)的藥品質(zhì)量和質(zhì)量穩(wěn)定四、技術審評的基本原則技術審評的基本原則理解技術要求的科學內(nèi)涵，不能機械的執(zhí)行理解技術要求的內(nèi)在聯(lián)系，不能孤立的執(zhí)行必須遵循科學和風險原則必須遵循具體問題具體分析原則案例：化學藥品創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIIILaunchINDNDASNDA雜質(zhì)分析方法的開發(fā)與初步驗證毒理研究樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)毒理學研究評估雜質(zhì)安全性需符合IND申請相關指導原則臨床樣品中的雜質(zhì)含量是否符合指導原則規(guī)定或得到毒理樣品的支持（Q3A&3B）API工藝變更分析方法的優(yōu)化與驗證（Q2)降解途徑、雜質(zhì)鑒定（Q1A、Q3A&3B）基因毒性雜質(zhì)的識別（M7）原料藥、制劑開發(fā)的CQA（Q8&Q11）雜質(zhì)數(shù)據(jù)的積累雜質(zhì)譜是否變化（IND指導原則、變更指導原則）新雜質(zhì)和含量增加的雜質(zhì)是否符合指導原則規(guī)定或有安全性數(shù)據(jù)支持（Q3A&3B）雜質(zhì)控制策略（Q8、Q11、M7)雜質(zhì)限度的制定（Q3A、3B&6A)雜質(zhì)研究信息的提交（M4Q&4S）案例：對遺傳毒性雜質(zhì)研究的評價遺傳毒性物質(zhì)在很低的濃度下即可誘導基因突變以及染色體的斷裂和重排，因而具有潛在的致癌性，對此類雜質(zhì)需要嚴格控制遺傳毒性雜質(zhì)來源：工藝遺傳毒性雜質(zhì)來源：降解母體化合物已經(jīng)含有警示結構，降解產(chǎn)物警示結構與之相同母體化合物已經(jīng)含有警示結構，降解產(chǎn)物警示結構與之不同母體化合物不含有警示結構，但降解產(chǎn)物有警示結構遺傳毒性雜質(zhì)分類ICHM7:AssessmentandControlofDNAReactive(Mutagenic)ImpuritiesinPharmaceuticalstoLimitPotentialCarcinogenicRisk遺傳毒性雜質(zhì)研究流程結構-活性關系（SAR）評價ICHM7：Acomputationaltoxicologyassessmentshouldbeperformedusin