基于頭孢類藥物的抗菌活性所進行的世代分類

基于頭孢類藥物的抗菌活性所進行的世代分類YasuyoshiIke,MD,Ph.D.

andXinghuaMa,MD,Ph.D.ProfessorEmeritus,ProfessorGunmaUniversityGraduateSchoolofMedicineRepresentativeAssociationforEducationinBacterialDrugResistance(2016.6.2）其他，9.3％青霉素35.9％頭孢類，19.6％macrolide系，15.1％Tetracyclin類，9.8％Quinoline類，9.0％Aminoglycoside類，0.5％碳青霉烯類，0.5％DATAMONITORInfectiousDiseasesPharmaMarketOverviewGlycopeptidde類，0.3％在世界市場上抗菌藥的各個系統(tǒng)的銷售比例（2006）β-lactam,

～55％LactamRCOOHHHNR'-H2ORCONHαγδR'βONONONONPenicillinCarbapenemCephemRCONHHHONHCOOHCH3CH3S3456172βCOOHSR1R2HHONCHH3CHOβR1NHXHONCOOHR2X87165432ββ-lactam薬の基本構(gòu)造作用；抑制細胞壁的合成

對微生物學(xué)上的敏感菌具有殺菌作用

微生物學(xué)上的敏感菌

?不產(chǎn)生β-lactamase等滅活酶

(通常，MIC,～１μg/ml的細菌)

β-LactamAntibiotics(1)β-LactamAntibiotics（２）作用機能：殺菌作用

?僅限于對繁殖中的細菌具有殺菌作用殺菌作用

?抑制繁殖中的細菌的成長過程中peptidoglycan的合成，導(dǎo)致構(gòu)造減弱與溶菌，最終達到殺菌效果

?溶菌效果：β-lactam藥物導(dǎo)致細菌成長異常，由于內(nèi)因性自我溶解酶（autolysin)(endogeneouspeptidoglycanhydrolyzingenzyme)的活性化而導(dǎo)致的溶菌革蘭氏陽性菌的細菌壁多糖成分合成和β-lactam的作用GMabcdGMabcdGMabcdGMabcdGMabcdGMabcdxxxxxxxxxxxxxxxGMabcdGMabcdGMabcdxxxxxxxxxxxxxxxGMabcddGMabcdGMabcdxxxxxxxxxxxxxxxM；N-Acetylmuraminacid

G；N-Acetylglucosaminea；L-Alanine

b；D-Glutamate

c；L-Lysine

d；D-Alaninexxxxx；Penta-Glycine（5-Glycine）的連接

連接酶transpeptidase

(PBPs)β-lactam單個細菌壁多糖成分細菌壁多糖成分結(jié)合（ＰＢＰ不活化）結(jié)合阻害β-內(nèi)酰胺用藥后，大腸桿菌的形狀變化膨大變形尖端膨大Spheroplast伸展（千葉県高根病院菅野治重）β-lactam藥物的開發(fā)與β-lactamase的進化歷史年代β-lactam藥物的開發(fā)歷史（有効菌）β-lactamase的歷史19421960～1970～PenicillinG(Gram(+)菌有効）Ampicillin

Gram（+）菌

Cephaloridine

Gram(-)（大腸埃希菌）（CER)Penicillinase（PCase)Cephalosporinase（CERase)TEM,SHV型β-lactamasePCase&

CERase活性狹域活性時代β-lactam藥物的開發(fā)與β-lactamase的進化歷史1980～1984～ESBL,Carbapenemase出現(xiàn)與蔓延廣譜活性的β-內(nèi)酰胺藥物的開發(fā)

2,3，4代頭孢,

碳青霉烯Thepipelineisnowvirtuallyempty,particularlyforthetreatmentofGramnegativeentericbacteria.広域活性時代年代β-lactam藥物的開發(fā)歷史（有効菌）β-lactamase的歷史感染癥原因菌とβ-lactam薬頭孢類藥物根據(jù)抗菌活性進行分類革蘭氏陰性菌腸桿菌科E.coliK.pneumoniaeProteusH.influenzaeMoraxellaSerratiaEnterobacter

葡萄糖非發(fā)酵P.aeruginosaA.baumanniiS.maltophilia大腸埃希菌肺炎克雷伯氏菌奇異變形菌流感嗜血桿菌莫拉菌屬沙雷菌屬腸桿菌屬銅綠假單孢菌不動桿菌嗜麥芽窄食單孢菌原本生息的環(huán)境腸道腸道、環(huán)境上呼吸道自然根據(jù)革蘭氏陰性菌所導(dǎo)致的感染癥與原本生息的環(huán)境不同所進行的分類（I）一次感染菌E.coliK.pneumoniaeProteus

H.influenzaeMoraxella大腸埃希菌肺炎克雷伯氏菌奇異變形菌流感嗜血桿菌莫拉菌屬原本生息的環(huán)境腸管上呼吸道一次感染菌（腸道周圍的感染）尿路感染腹腔領(lǐng)域感染（上呼吸道周圍的感染）咽喉感染支氣管炎1.

健康的人群因皮膚、黏膜等的損傷所引發(fā)感染癥2.

因院內(nèi)感染所導(dǎo)致的感染癥一次感染癥菌種名感染癥根據(jù)革蘭氏陰性菌所導(dǎo)致的感染癥與原本生息的環(huán)境不同所進行的分類（II）二次感染菌EnterobacterSerratiaCitrobacter

P.aeruginosaA.baumannii腸桿菌屬沙雷菌屬銅綠假單孢菌不動桿菌原本生息的環(huán)境土、水、環(huán)境腸道自然環(huán)境2次感染菌①有基礎(chǔ)疾病的患者②易感染者③因抗菌藥物的使用而導(dǎo)致的菌群交替④院內(nèi)感染癥菌種名感染癥頭孢類藥物根據(jù)抗菌活性進行分類1）為了藥物的合理使用，有必要對頭孢類藥物

進行分類。2）根據(jù)頭孢類藥物的抗菌活性進行的分類，

更有利于實際的臨床使用。頭孢類藥物根據(jù)對革蘭氏陰性菌的抗菌活性不同的分類標(biāo)準(zhǔn)世代分類抗菌活性第1代腸道細菌的E.coli、K.pneumoniae具有中度活性（對革蘭氏陽性菌Staphylococcus,Streptococcus具有抗菌活性）第2代對腸道細菌的E.coli、K.pneumoniae、Proteus、H.influenzae具有優(yōu)異的抗菌活性（對革蘭氏陽性菌具有抗菌活性）第3代對腸道細菌來說，在2代頭孢的抗菌活性基礎(chǔ)上，增加了對Enterobacter,

Serratia,

Citrobacter的抗菌活性第4代在第3代的抗菌活性基礎(chǔ)上，增加了對P.aeruginosae的抗菌活性各代頭孢藥物對革蘭氏陰性菌的抗菌活性對革蘭氏陰性菌的抗菌活性頭孢類的分類一次感染菌二次感染菌2-12-2EnterobacterCitrobacterSerratiaP.aeruginosaeA.baumannii＋－－＋：中度或是低度活性－：無活性IV～＋－～－E.coliK.pneumoniaeP.mirabilisH.influenzaeMoraxella：高度活性～IIIIIIAntimicrobialAgents.Ed.ByAndreBryskier.2005.ASMPress.Washington,DC.18各代頭孢類藥物的抗菌活性概要Cephem世代菌種●●●●●●●III●P.aeruginosa2-2●Acinetobacter●Bacteroides●Serratia●Enterobacter●Citrobacter2-1●●H.influenzae●●K.pneumoniae●●●P.mirabilis●●●E.coli1G(-)Enterococcus2●●S.pneumoniae●●S.pyogenes●●S.aureus1G(+)IVIII世代●;高度抗菌活性;抗菌活性因藥物不同而有所不同●●●●●●●●●●Carba-penem●●●AntimicrobialAgents.Ed.ByAndreBryskier.2005.ASMPress.Washington,DC.主要的2，3，4代頭孢的化學(xué)性特征2代頭孢

Oxacephamycin(Oxacephem)

Cephamycin3,4代頭孢

Oxyimino-cephalosporinCephalosporin與其誘導(dǎo)體頭孢頭霉素R1CONHOCH3HONCOOHR2S6751234β氧頭孢烯CCONHHHONCOOHR2S6751234βH2NSNNORR1NHHONCOOHR2X6751234βH頭孢菌素R1CONHHHONCOOHR2S6751234βOxacephamycin(O)II世代III,IV世代RepresentativeCephemderivativesCephem’sgenerationI世代II世代III世代IV世代CephemderivativesCefazolinCefaloridineCefalothinFlomoxefCefmetazoleCefotiamCefotaximeCeftriaxoneMoxalactamCeftazidimeCefepimeCefpiromeOxacephemAntimicrobialAgents.Ed.ByAndreBryskier.2005.ASMPress.Washington,DC.耐藥性抗菌藥的選擇耐藥性遺傳因子的獲得與耐藥菌的增加抗菌藥產(chǎn)生的微生物（對自身的抗菌藥有抗藥遺傳基因）長年累月？遺傳突變獲得抗藥遺傳因子使得耐藥菌的出現(xiàn)細菌群內(nèi)的抗藥基因的轉(zhuǎn)達耐藥菌的選擇的增加耐薬菌感受性菌感受性菌β-lactamase(β-lactam抗生素加水分解酶)

原型：青霉素分解酶（青霉素酶）有抗菌活性的青霉素失活的青霉素Rβ-lactam環(huán)OCHNSNOCOOHCH3CH3ROCHNSCOOHCH3CH3NHHOOC由于酶而導(dǎo)致抗菌藥的失活β-lactamase＋H2O開裂BDCA幾乎所有的

β-lactam（碳青霉烯）metallo-β-lactamaseGram（－）質(zhì)粒zinc（Zn）β-lactamase青霉素（合成青霉素）OXA型Gram（－）P.aeruginosa質(zhì)粒（染色體）氧頭孢烯AmpCGram（－）（Sal.spp.,K.pneumoniae,K.oxytoca,P.mirab.以外）染色體青霉素TEM-1，SHV-1Gram（－）Gram（＋）質(zhì)粒（染色體）serine（Ser）β-lactamase基質(zhì)特異性β-lactamase菌種遺傳因子型β-lactamase:遺傳基因（氨基酸）的結(jié)構(gòu)來分類PCase青霉素革蘭氏陰性菌的多重β-lactam耐藥性(青霉素，碳青霉烯，第Ⅰ～Ⅳ代的頭孢等的多重耐藥性）β-lactamase的變異和進化27廣譜活性A型β-lactamase（遺傳因子的相同性）Classofβ-lactamase(Ambler’sClassification)Originalβ-lactamaseSubstratespecificationoforiginalβ-lactamaseEmergenceofESBLACDTEM-1,SHV-1AmpCOXAPenicillinCephaloridineOxacillin(Penicillin)mutationMutationalderepressionofAmpC

mutationCTX-MCefotaximoriginallybroadspectrumCarbapenemaseidentifiedinEnterobacteriaceaeAmler’sClassificationofβ-lactamaseCarbapenemaseSerine(ser)Zinc(Zn)KPCGESOXA-48IMPVIMNDMKlebsiellapneumoniaecarbapenemaseGuianaextended-spectrumβ-lactamase(K.pneumoniae)PlasmidencodedOXA-48ImipenemresistanceVeronaintegron-enccodedmetalo-β-lactamaseNewDehliMetalo-β-lactamaseAOriginallyidentifiedinU.S.A,EUDBEUN.Africa,India,EUWorldwide(Japan)Pakistan,India,EUActivesiteofβ-lactamaseIsolationfrequenciesofESBLproducingbacteriainAsiancountriesChi-ChangHuang;InternationalJournalofAntimicrobialAgents,201240S1S4-S10ESBL-producingK.pneumoniaeESBL-producingE.coli17.65.1Japan(2013)Prevalenceofextended-spectrumβ-lactamase(ESBL)producersamongEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaeisolates（prevalencein11Asia-Pacificcountriesin2010）β-lactamswhichareeffectivetoESBLOxacephems(cephem系）

（Flomoxef,Latamoxef(Moxalactam))

(Japan,China,Korea,Taiwan)Carbapenems(Carbapenem系）(Worldwide)氟嗎寧對幾乎所有人的常在一次感染菌具有良好的抗菌活性?對1次感染革蘭氏陰性菌具有優(yōu)異的抗菌活性

E.coli K.pneumoniae Proteus H.influenzae

Moraxella?對革蘭氏陽性菌也具有抗菌活性

S.aureus S.pneumoniae

S.pyogenes?對厭氧菌也具有抗菌活性

B.fragilic氟嗎寧在頭孢類藥物中具有最強的對

ESBL抗菌活性(MIC90)μg/ml0.250.51248163264128E.coliP.mirabilisK.pneumoniaeFlomoxefCefmetazolePIPC/TAZCefoperazone/sulbactamDrug對中國的產(chǎn)ESBL臨床分離菌株的各抗菌藥物的in

vitro

抗菌活性對ESBL，MIC較低的抗菌藥物Int.J.ofAntimicrob.Agents(2015)45:485-490.測定菌株數(shù).

E.coli196株、K.pneumoniae

124株、P.mirabilis81株TZP:Piperacillin/tazobactam(8:1);CSL:Cefoperazone/sulbactam(2:1).ImepenemFlomoxefMIC(μg/ml)LanqingCui:JInfectChemother:21402-404(2015)AntibacterialactivitiesofantimicrobialagentsagainstclinicalisolatesofESBLproducingE.coli(n=416)

inChina.北京大學(xué)のデータImepenemFlomoxefMIC(μg/ml)LanqingCui:JInfectChemother:21402-404(2015)AntibacterialactivitiesofantimicrobialagentsagainstclinicalisolatesofESBLproducingK.pneumoniae(n=221)

inChina.TZP:Piperacillin/tazobactam(8:1);CSL:Cefoperazone/sulbactam(2:1).北京大學(xué)のデータInVitroactivityagainstESBL國內(nèi)株total31Latamoxef759541

0.5

2Flomoxef107491

0.125

0.5Cefmetazole1111531

2

8Ceftriaxone12222121

>64

>64Cefotiam21134317

>64

>64Cefazolin12226

>64

>64Cefepime146336116

8

>64Piperacillin/Tazobactam223544128

4

>640102030405060708090100Cumulativepercentage(%)

MIC50MIC90

0.031

0.0630.1250.250.51248163264>64MIC

(μg/mL)0.016FlomoxefLatamoxefCefmetazolePiperacillin/TazobactamCefepimeCeftriaxoneCefotiamCefazolinFMOXLMOXMIC90(0.9)(2.0)A.Itoetal,TheJapaneseJournalofAntibiotics66(2)71-86,2013InVitroactivityagainstESBL日本國內(nèi)菌種

total31Latamoxef759541

0.5

2Flomoxef107491

0.125

0.5Cefmetazole1111531

2

8Ceftriaxone12222121

>64

>64Cefotiam21134317

>64

>64Cefazolin12226

>64

>64Cefepime146336116

8

>64Piperacillin/Tazobactam223544128

4

>640102030405060708090100Cumulativepercentage(%)

MIC50MIC90

0.031

0.0630.1250.250.51248163264>64MIC

(μg/mL)0.016FlomoxefLatamoxefPiperacillin/TazobactamFMOX（感受性）MOX（感受性）PIPC/TAZ（耐性）氟氧頭孢（氟嗎寧）對產(chǎn)ESBL大腸埃希菌及對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯氏菌所導(dǎo)致的敗血癥具有與碳青霉烯相同的治療效果1）對產(chǎn)ESBL大腸埃希菌所導(dǎo)致的敗血癥的效果YasufumiMatsumura,etal.2015.Antimicrob.AgentsChemother.Doi:10.1128/AAC.00701-152）對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯氏菌所導(dǎo)致的敗血癥的效果Chen-HsiangLee,Lin-HuiSu,Ya-FenTangandJien-WeiLiu.

TreatmentofESBL-producingKlebsiellapneumoniaebacteraemiawithcarbapenemsorFlomoxef:aretrospectivestudyandlaboratoryanalysisoftheisolates.JournalofAnrimicrobialChemotherapy.2006.58:1074-1077.Time-killcurvesofESBLK.pneumoniae12108642004812162024Time(h)Log10

colonycount(cfu/mL)FlomoxefChen-HsiangLee:JournalofAntimicrobialChemotherapy58.1074-10772006Meropenem107cfu/mL105cfu/mL107cfu/mL105cfu/mLControl不同國家的注射類頭孢藥物的使用量以及Flomoxef所占的比例050010001500200025003000350040004500中國日本韓國臺灣0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%不同國家的注射類頭孢的使用量Flomoxef所占比例（％）(USD

,Millions)0.2%40386122133219.7%11.8%13.6%（根據(jù)銷售金額計算得出）2014年度Totalcephemflomoxef不同國家的注射類頭孢使用量中

Flomoxef所占的比例（年度推移）年CHINAChinaKoreaJapanTaiwan2000年代日本的

ESBL增加與

β-lactam藥物使用1980～1990年代的β-lactam藥物使用與產(chǎn)ESBL菌

（氧頭孢烯能抑制產(chǎn)ESBL菌）日本,

產(chǎn)ESBL菌幾乎很少被分離出來

對產(chǎn)ESBL菌有效的氧頭孢烯被常年使用

U.S.A.＆EU

1984年以后，產(chǎn)ESBL菌的分離頻率上升

對產(chǎn)ESBL菌無效的Oxyimino cepharosporins(ceftriaxone,cefotaxime, ceftazidime等)被大量使用Livermore,D.M.1995.β-Lactamasesinlaboratoryandclinicalresistance.Clinic.Microbiol.Rev.8:557-584.對ESBL無效的β-lactam藥物的大量使用與

多重耐藥的β-lactam類耐藥菌的出現(xiàn)與擴大1）Oxyiminocephalosporin的大量使用

Ceftriaxone→＄１billion/年 =10%的世界市場份額2)PIPC/TAZ

ESBL出現(xiàn)的初期，作為針對ESBL

的藥物進行使用（大劑量的使用）LivermoreDM.2008.EuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.CMI,14(Suppl.1),3-10HeavyusageoftheOxyiminocephalosporinhasexerted

greatselectionpressureforβ-lactamresistanceTheoxyiminocephalosporins(IIIrdandIVthgenerationcephalosporin)becamethemost-usedoftheseanalogues,andarenowstandardtherapiesforvariousinfectiousdiseasesinmanyhospitalsworldwide.Ceftriaxonewasthefirstinjectableantibiotictohaveachievedaturnoverof1billionperannum,equatingtoabout10%oftheglobalmarket.Needlesstosay,thisheavyusagehasexertedgreatselectionpressureforresistance,Livermore,D.M.1995.β-Lactamasesinlaboratoryandclinicalresistance.Clinic.Microbiol.Rev.8:557-584.頭孢類的使用量（日本）465,00080,00070,00020082009201020112012Flomoxef（2代）15,00010,000Yearkg2007Cephems(total)72,67570,59470,47469,30071,50071,4504,3534,7385,3895,8106,6967,555Ceftriaxone（3代）青霉素類，碳青霉烯類的使用量（日本）475,00040,00030,00020,00010,00020082009201020112012PIPC/TAZ35,00025,00015,000Yearkg200739,00033,00026,90019,6005,0009,5009,5009,0008,7009,5499,15139,00039,30036,50039,00039,00040,000OtherPenicillinsCarbapenems在日本，產(chǎn)ESBL(CTX-M型)大腸埃希菌的增加48(16.6%)CTX-M151050200720082009201020112012year(N,～80,000～100,000isolates)

JANIS(%)(7.5%)20(9%)(10%)(13%)(15%)結(jié)論491）根據(jù)頭孢類藥物的抗菌活性進行的分類，有助于感染癥的治療2）細菌感染癥大多是由人類的常在一次感染菌所開始的。3）氟氧頭孢(氟嗎寧)對幾乎所有的一次感染菌具有良好的抗菌活性。4）氟氧頭孢在頭孢類藥物中具有最強的對“ESBL”的抗菌活性。5）氟氧頭孢（氟嗎寧）對產(chǎn)ESBL大腸埃希菌及對產(chǎn)ESBL肺炎克雷

伯氏菌所導(dǎo)致的敗血癥具有與碳青霉烯相同的治療效果。耐藥菌的出現(xiàn)與增加1.耐藥菌并不是因為抗菌藥物的使用而被產(chǎn)生的2.耐藥菌原本就存在于人類、動物體內(nèi)的正常菌群以及自然界中3.因使用抗菌藥物，使菌群中的敏感菌數(shù)量減少，而耐藥菌的數(shù)量被選擇性地增加4.耐藥菌的增加與抗菌藥物的使用量成比例生態(tài)系中的細菌群細菌種類30,000種／L～5,000種／g～1,000種／body土壤與人體的腸管中的細菌密度較高細菌