高尿酸血癥及痛風(fēng)診治專家共識

高尿酸血癥與痛

風(fēng)治療專家共識

2014年版新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任兼營養(yǎng)科主任第三師五十三團(tuán)醫(yī)院掛職副院長

張新菊

主要內(nèi)容1.高尿酸血癥的定義。2.高尿酸血癥的分型。3.高尿酸血癥的危害。4.高尿酸血癥的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)。5.高尿酸血癥的治療。尿酸是人類嘌呤化合物終末代謝產(chǎn)物。嘌呤代謝紊亂致高尿酸血癥。高尿酸血癥定義在正常嘌呤飲食狀態(tài)下非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420umol/L女性高于360umol/L高尿酸血癥分型分型診斷：HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24小時尿檢測尿尿酸水平，根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：1mg=60umol/L1.尿酸排泄不良型：尿酸排泄<0.48mg/kg/h,尿酸清除率：<6.2ml/min.2.尿酸生成過多型：尿酸排泄>0.51mg/kg/h,尿酸清除率：≥6.2ml/min.3.混合型：尿酸排泄>0.51mg/kg/h,尿酸清除率：<6.2ml/min.高尿酸血癥分型尿酸清除率（Cua)=尿尿酸*每分鐘尿量/血尿酸考慮腎功對尿酸排泄的影響，以肌酐清除率Ccr進(jìn)行校正，根據(jù)Cua/Ccr比值，對高尿酸血癥分型：大于10%為尿酸生成過多型小于5%為尿酸排泄不良型5%-10%為混合型

高尿酸血癥分型臨床研究結(jié)果顯示，約90%的原發(fā)性高尿酸血癥屬于尿酸排泄不良型[2,3]。完善相關(guān)檢查以明確高尿酸血癥的類型對于臨床上準(zhǔn)確合理地選擇降尿酸藥物具有指導(dǎo)作用。[2]趙進(jìn)喜.內(nèi)分泌代謝病中西醫(yī)診治[M].沈陽:遼寧科學(xué)技術(shù)出版社,2004,254-262.[3]楊晉翔,趙進(jìn)喜.疼痛性疾病中醫(yī)現(xiàn)代治療學(xué)(第一版)[M].北京:學(xué)苑出版社,2001,775-786.

高尿酸血癥流行病學(xué)據(jù)估計，我國普通人群高尿酸血癥的患病率大約為10%，與糖尿病患率相當(dāng)；估計我國沿海和經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)達(dá)高尿酸血癥的患病率在20%以上，已經(jīng)達(dá)到或接近歐美發(fā)達(dá)國家水平[1]。高尿酸血癥和痛風(fēng)總體呈現(xiàn)出高發(fā)生率、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的流行趨勢。[1]呂仁和,趙進(jìn)喜.糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009,775-786。高尿酸血癥流行病學(xué)

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高尿酸血癥的危害普遍認(rèn)為，HUA是多種代謝相關(guān)性疾病和心血管危險因素(代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等)發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素。

高尿酸血癥的危害血尿酸升高沉積于關(guān)節(jié)沉積于腎臟刺激血管壁損傷胰腺B細(xì)胞痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石動脈粥樣硬化糖尿病及代謝綜合征關(guān)節(jié)變形尿毒癥加重冠心病高血壓

高尿酸血癥的危害高尿酸血癥者代謝綜合征患病率隨血尿酸水平逐漸增高

高尿酸血癥的危害高尿酸血癥者2型糖尿病患病率增長17%；高血壓患病率增長13%。SUA每增長60umol/L,T2DM增長17%，HP增長13%

高尿酸血癥的危害

1.SUA可預(yù)測心血管及全因死亡，是預(yù)測心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險因素。2.Meta分析結(jié)果顯示：在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，HUA患者的冠心病總體發(fā)生風(fēng)險為1.09。3.HUA患者CHD死亡的風(fēng)險為1.16。4.SUA每增加60umol/L，與正常SUA相比，CHD死亡的風(fēng)險增加12%。尿酸是全因死亡和冠心病死亡的

獨(dú)立危險因素美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANESI）：（1971-1975，共5926例，年齡25-74歲），尿酸與全因死亡和冠心病死亡均呈正相關(guān)。

血尿酸每升高1mg/dl危險性：

男性增加48%，女性增加126%。美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANESIII）：1.血尿酸>6mg/dl是冠心病的獨(dú)立危險因素2.血尿酸>7mg/dl是腦卒中的獨(dú)立危險因素

高尿酸血癥的危害SUA水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險。而腎功能不全又是痛風(fēng)的重要危險因素。大量研究證實(shí)：隨著SUA的增高，慢性腎病（CKD）、糖尿病腎病的患病率顯著增加，而生存率顯著下降，而且，SUA也是急慢性腎功能衰竭發(fā)生及預(yù)后差的強(qiáng)有力的預(yù)測因素。而腎功能不全，eGFR<60ml/min/1.73m2時痛風(fēng)的風(fēng)險急劇增加。降低SUA對腎臟疾病的控制有益。在日本，對于CKD3級以上的患者，常規(guī)治療方案推薦使用別嘌呤醇及苯溴馬隆，通過降尿酸治療延緩CKD進(jìn)展，預(yù)防心血管事件發(fā)生。

高尿酸血癥與痛風(fēng)HUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因。痛風(fēng)特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損。隨著SUA水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高，但是大多數(shù)HUA并不發(fā)展為痛風(fēng)，只有尿酸鹽結(jié)晶在機(jī)體組織中沉積造成損害才出現(xiàn)痛風(fēng)。少部分急性期患者，SUA水平也可在正常范圍，因此，HUA不能等同于痛風(fēng)。

高尿酸血癥與痛風(fēng)在一項(xiàng)隨訪2～10年的研究中，SUA>360umol/L時87.5%（14/16）患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)液尿酸鹽結(jié)晶，而SUA≤360μmol/L者只有43.8%（7/16）。另有研究顯示，控制SUA<360umol/L時，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作在最近一年內(nèi)只有1次，而SUA>360umol/L患者則有6次。

高尿酸血癥與痛風(fēng)在3年的臨床觀察期間，SUA水平越高，一年后痛風(fēng)的復(fù)發(fā)率也越高，顯示出SUA為360umol/L與痛風(fēng)發(fā)作的顯著相關(guān)性。因此，將SUA控制在300umol/L以下更有利于痛風(fēng)石的溶解。HUA患者未來5年的痛風(fēng)發(fā)病率血尿酸mg/dl（umol/L）5年累積痛風(fēng)發(fā)病率(%)6.0mg/dl（360umol/L）0.57.0-7.9（420-479umol/L）2.08.0-8.9（480-539umol/L）4.19.0-9.9（540-599umol/L）9.8>10mg/dl（600umol/lL）30.5病因和發(fā)病機(jī)制病因

原發(fā)性高尿酸血癥繼發(fā)性高尿酸血癥尿酸在人體的轉(zhuǎn)運(yùn)外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日進(jìn)入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加臨床表現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥指患者僅有高尿酸血癥（男性和女性血尿酸分別為>420umol/L和360umol/L）而無關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、尿酸結(jié)石等臨床癥狀。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)患病率達(dá)5%～23.5%?；颊卟辉羞^痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作，只是查體時，偶然發(fā)現(xiàn)血中尿酸值偏高。高尿酸血癥的治療

高尿酸血癥的治療1.《共識》根據(jù)高尿酸血癥是否發(fā)生痛風(fēng)或者合并其他相關(guān)疾病或危險因素，提出了分層管理的觀點(diǎn)。（1）一是當(dāng)有痛風(fēng)發(fā)作且發(fā)作頻繁時，即使尿酸正常范圍(男性SUA＜420μmol/L，女性SUA＜360μmol/L，也需進(jìn)行降尿酸治療，控制靶目標(biāo)值為SUA＜300μmol/L；（2）二是當(dāng)合并糖尿病、心血管危險因素或慢性腎病時，尿酸超過正常范圍，應(yīng)啟動降尿酸治療，控制目標(biāo)值應(yīng)為SUA＜360μmol/L；（3）三是沒有上述相關(guān)危險因素，也沒有痛風(fēng)發(fā)作，但SUA＞520μmol/L，也應(yīng)啟動降尿酸治療。

高尿酸血癥的治療應(yīng)該認(rèn)識到，高尿酸血癥引起痛風(fēng)發(fā)作和關(guān)節(jié)損害只是其一個顯性的臨床表現(xiàn)而已，而高尿酸可引起血管內(nèi)皮損傷和腎臟的慢性損害，加重胰島素抵抗，增加糖尿病和代謝綜合征以及高血壓、冠心病、腦卒中等發(fā)生的風(fēng)險，提示我們應(yīng)該把高尿酸作為一個全面的心血管危險因素來綜合對待?？傊覀儜?yīng)該全面看待高尿酸血癥的危害，不論是否有急慢性關(guān)節(jié)損害，高尿酸血癥絕對不是一個臨床上可以忽視、不予管理的狀態(tài)。

高尿酸血癥的治療避免各種危險因素：（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對這些患者進(jìn)行SUA檢測，及早發(fā)現(xiàn)HUA。

高尿酸血癥的治療（三）避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。

高尿酸血癥的治療控制目標(biāo)：SUA<360umol/L（對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA<300umol/L）。干預(yù)治療切點(diǎn)：SUA高于>420umol/L（男性），>360umol/L（女性）。鑒于大量研究證實(shí)SUA水平超過正常范圍或者正常高限時，多種伴發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險增加,建議:1.對于HUA合并心血管危險因素和心血管疾病者，應(yīng)同時進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在<360umol/L。2.對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將SUA長期控制在300umol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作。3.對于無心血管危險因素或無心血管伴發(fā)疾病的HUA者，建議仍給予相應(yīng)的干預(yù)方案。

高尿酸血癥治療路徑

痛風(fēng)治療路徑高尿酸血癥的治療（一）生活方式指導(dǎo)：（1）健康飲食：已有痛風(fēng)、高尿酸血癥、心血管代謝性危險因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主，嚴(yán)格控制高嘌呤食物攝入，可食中等嘌呤含量食物。

（2）多飲水，戒煙酒：每日飲水量保證尿量在1500ml以上，戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。

（3）堅持運(yùn)動，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動30分鐘以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。食物中嘌呤含量指標(biāo)輕微嘌呤含量（每100克含0～25克嘌呤）

米、面、乳類、蛋類、芝士、乳酪、大部分蔬菜、水果、茶、咖啡、干果、紅酒等。中等嘌呤含量（每100克含25～

100克嘌呤）

肉類、熏火腿、肉汁

、家禽、魚類、豆腐、豆奶、菠菜、綠豆、花椰菜、蘆筍、蘑菇、紫菜等。

高度嘌呤含量（每100克含150～

1000克嘌呤）鵝肉、動物內(nèi)臟（肝、腎、腸、心和腦）、濃肉汁、鰻魚、魚卵、魚皮、蝦米、鳳尾魚、沙丁魚、貝類、啤酒等。

并非所有海產(chǎn)品均為高嘌呤飲食:海參、海蜇皮和海藻為低嘌呤；并非所有蔬菜均屬低嘌呤飲食:黃豆、扁豆、香菇及紫菜為高嘌呤,但不增加患痛風(fēng)風(fēng)險。

高尿酸血癥的治療（二）適當(dāng)堿化尿液：當(dāng)尿pH6.0以下時，需堿化尿液。尿pH6.2～6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出但尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉?？诜妓釟溻c（小蘇打）：每次1g，每日3次。

高尿酸血癥的治療（三）積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素：1.積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。2.二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。

高尿酸血癥的治療（四）降尿酸藥物的選擇：1.抑制尿酸合成的藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑：包括別嘌呤醇及非布索坦。（1）作用機(jī)制：別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉(zhuǎn)為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸），使尿酸生成減少。

高尿酸血癥的治療（2）適應(yīng)證：①慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)的治療，控制急性痛風(fēng)發(fā)作時，須同時應(yīng)用秋水仙堿或其他消炎藥，尤其是在治療開始的幾個月內(nèi)；②用于治療伴有或不伴有痛風(fēng)癥狀的尿酸性腎?、塾糜诜磸?fù)發(fā)作性尿酸結(jié)石患者；④用于預(yù)防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內(nèi)尿酸鹽沉積、腎結(jié)石等。

高尿酸血癥的治療（3）.用法及用量：①小劑量起始，逐漸加量。初始劑量每次50mg，每日2～3次。小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感，也可以規(guī)避嚴(yán)重的別嘌呤醇相關(guān)的超敏反應(yīng)。2～3周后增至每日200～400mg，分2～3次服用；嚴(yán)重痛風(fēng)者每日可用至600mg。維持量成人每次100～200mg，每日2～3次。②腎功能下降時，如Ccr<60ml/min，別嘌呤醇應(yīng)減量，推薦劑量為50～100mg/d，Ccr<15ml/min禁用。

高尿酸血癥的治療（4）注意事項(xiàng)：別嘌呤醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當(dāng)使用最小有效劑量能夠使血尿酸達(dá)標(biāo)時，盡量不增加劑量。（5）不良反應(yīng)：包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應(yīng)予監(jiān)測。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”（6）禁忌證：對別嘌呤醇過敏、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。

高尿酸血癥的治療密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應(yīng)。主要發(fā)生在最初使用的幾個月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險因素。超敏反應(yīng)在美國發(fā)生率是1∶1000，比較嚴(yán)重的有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、系統(tǒng)性疾病（嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾?。墨I(xiàn)報道死亡率達(dá)20%～25%。

高尿酸血癥的治療2.非布索坦：2009年在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種治療HUA的痛風(fēng)藥物-非布索坦（Febuxostat），為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。該藥的服用劑量為40mg或80mg，每日一次。

高尿酸血癥的治療3.增加尿酸排泄的藥物--苯溴馬隆、丙磺舒

由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛。

在不具有條件進(jìn)行高尿酸血癥病因分型的情況下，促尿酸排泄藥可能具有更為廣泛的適用人群。

高尿酸血癥的治療作用機(jī)制：抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。在使用這類藥物時要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。每日飲水量不得少于1500～2000ml，以促進(jìn)尿酸排泄。在使用此類藥物之前要測定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已經(jīng)增加（>3.54mmol）或有泌尿系結(jié)石則禁用此類藥物，在潰瘍病或腎功能不全者慎用。

高尿酸血癥的治療（1）苯溴馬?。哼m應(yīng)證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr>20ml/min的腎功能不全患者。對于Ccr>60ml/min的成人無需減量，每日50～100mg。

高尿酸血癥的治療通常情況下服用苯溴馬隆6～8天SUA明顯下降，降SUA強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)于別嘌呤醇，堅持服用可維持體內(nèi)SUA水平達(dá)到目標(biāo)值。長期治療1年以上（平均13.5個月）可以有效溶解痛風(fēng)石用法及用量：成人開始劑量為每次口服50mg，每日一次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)