解熱鎮(zhèn)痛藥(8版)

第二十章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs目的要求：

掌握：解熱鎮(zhèn)痛藥抗炎藥的共性。阿司匹林的體內(nèi)過(guò)程、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。苯胺類(lèi)的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。熟悉：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類(lèi)；非選擇性環(huán)氧酶抑制藥與選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥在藥效學(xué)上的相似性和差異性。了解：其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用、用途和不良反應(yīng)。第一節(jié)概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

（Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）共同的作用基礎(chǔ)

——抑制前列腺素合成

（prostaglandins,PGs）作用機(jī)制：抑制環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase，COX）1750年：柳樹(shù)皮治療“發(fā)熱”取得成功，柳樹(shù)皮苦味苷——名為“水楊苷”

1838年：從水楊苷制成水楊酸

1860年：用酚合成水楊酸

1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱

1899年：阿司匹林（乙酰水楊酸）上市

解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史20世紀(jì)：全人工合成時(shí)代。吡唑酮類(lèi)、吲哚類(lèi)和丙酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問(wèn)世

。

近年來(lái)：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selective

inhibitors

of

cyclooxygenase-2，COX-2

抑制劑）的發(fā)展，將本類(lèi)藥物的研究推向了一個(gè)新的高潮。解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史（結(jié)構(gòu)型）（誘導(dǎo)型）COX-3（見(jiàn)后）COX-3：（固有表達(dá)模式）是COX-1的遺傳變異與COX-2和COX-1不同，COX-3不產(chǎn)生致炎性PGs，而產(chǎn)生抗炎性PGs，在痛疼中扮演重要角色,有抑制炎癥的特殊作用發(fā)現(xiàn)它在人體心臟和大腦中的表達(dá)水平最高（COX）共同的藥理作用與機(jī)制1.解熱作用：降低發(fā)熱病人體溫2.鎮(zhèn)痛作用：中等3.抗炎和抗風(fēng)濕作用4.其他：（新進(jìn)展）①抗BPC聚集②抗腫瘤：③預(yù)防和延緩阿爾茨海默病、延緩角膜老化等抑制PGs產(chǎn)生；激活caspase-3和caspase-9，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖及抗新生血管形成等。半胱氨酸蛋白酶戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運(yùn)動(dòng)內(nèi)分泌腺活動(dòng)基礎(chǔ)代謝糖類(lèi)蛋白脂類(lèi)不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā)3637383935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。調(diào)定點(diǎn)學(xué)說(shuō)人類(lèi)的水分由機(jī)體蒸發(fā)，除發(fā)汗外，還可以由皮膚和呼吸道粘膜進(jìn)行，后兩者稱(chēng)為不感蒸發(fā)。一、解熱作用外熱原病原體內(nèi)毒素組織損傷中性粒細(xì)胞或其它細(xì)胞內(nèi)熱原下丘腦視前區(qū)前列腺素PG體溫調(diào)節(jié)中樞（IL-1、IFN）冷敏NC敏感性熱敏NC敏感性散熱產(chǎn)熱發(fā)熱發(fā)熱機(jī)制：解熱作用機(jī)理氯丙嗪與乙酰水楊酸降溫作用比較

氯丙嗪乙酰水楊酸作用部位體溫調(diào)節(jié)中樞體溫調(diào)節(jié)中樞作用機(jī)制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制PGs的合成和釋放降溫方式減少產(chǎn)熱為主，兼散熱散熱為主與環(huán)境的關(guān)系有關(guān)無(wú)關(guān)對(duì)正常人有作用無(wú)作用

組織損傷、炎癥或過(guò)敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽PGs

解熱鎮(zhèn)痛藥（PGE1、PGE2、PGF2α）

感覺(jué)神經(jīng)末梢

致痛痛覺(jué)增敏致痛（—）鎮(zhèn)痛作用機(jī)制二、鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用比較

鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞外周（主）作用機(jī)制激動(dòng)阿片受體抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶，COX）鎮(zhèn)痛特點(diǎn)強(qiáng)大，伴有鎮(zhèn)靜作用及欣快感中等強(qiáng)度，無(wú)鎮(zhèn)靜作用及欣快感適應(yīng)癥用其他藥無(wú)效的急性銳痛慢性鈍痛不良反應(yīng)易成癮，抑制呼吸無(wú)成癮性及呼吸抑制

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺(jué)增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）抗炎作用機(jī)制三、抗炎作用常見(jiàn)不良反應(yīng)1．胃腸道反應(yīng)：最常見(jiàn)

①p.o直接刺激胃腸黏膜、刺激CTZ

②抑制胃COX-1→胃粘膜血流↓→粘膜局部缺血壞死

③PGs（主為PGE2）合成↓→胃黏膜屏障的防御保護(hù)功能↓2．皮膚反應(yīng)：是第二大常見(jiàn)不良反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和剝脫性皮炎、光敏等皮膚黏膜過(guò)敏反應(yīng)，罕見(jiàn)過(guò)敏性休克和“aspirin性哮喘”。哮喘的發(fā)生與PGE合成↓有關(guān)。PGE2抑制胃酸分泌，對(duì)胃腸黏膜有保護(hù)作用PGE對(duì)“支平”有松弛作用,并能對(duì)抗組胺所致的“支平”收縮。COX的抑制使脂氧酶活性相對(duì)↑→AA生成的LTs等代謝產(chǎn)物↑。（COX）3．腎損害：PGE2、PGI2合成↓→腎血管收縮、腎血流↓、腎小球?yàn)V過(guò)率↓→缺血性腎損害，水鈉潴留和高血鉀。長(zhǎng)期用藥→“鎮(zhèn)痛藥性腎病”→慢性腎病和腎乳頭壞死。臨床常見(jiàn)的表現(xiàn)為慢性腎功衰、高血壓和貧血。如苯胺類(lèi)4．肝損傷：發(fā)生率較低5.心血管系統(tǒng)反應(yīng)：老年人應(yīng)加注意選擇性COX-2抑制藥的胃腸反應(yīng)明顯減少，但長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起心血管反應(yīng)，如心律不齊，Bp↑，心悸等本類(lèi)藥使PGs合成↓及抗利尿和縮血管作用，對(duì)血壓影響較大→Bp↑影響β受體阻斷藥的作用，可能是下調(diào)基礎(chǔ)血漿腎素活性而影響其作用6．血液系統(tǒng)反應(yīng)：凝血障礙本類(lèi)藥幾乎都可以抑制BPC聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，aspirin可致不可逆反應(yīng)。如再障、粒細(xì)胞缺乏等，機(jī)制未明，可能是變態(tài)反應(yīng)7.其他不良反應(yīng)：本類(lèi)藥都有CNS反應(yīng)為了降低本類(lèi)藥的不良反應(yīng)，臨床采取多種措施：如aspirin的衍生物NO-aspirin具有良好的抗炎和抗血栓作用，胃腸反應(yīng)明顯減少有望成為抗風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕的理想藥第二節(jié)非選擇性環(huán)氧合酶抑制藥阿司匹林（aspirin）

（乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid體內(nèi)過(guò)程：p.o吸收迅速被酯酶水解為水楊酸，肝對(duì)水楊酸的代謝能力有限小劑量——一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,t1/22-3h大劑量——零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,

t1/215-30h尿液pH值可影響水楊酸的排泄速度藥理作用及臨床應(yīng)用1.解熱、鎮(zhèn)痛：治療量2.抗炎、抗風(fēng)濕：大劑量3.影響B(tài)PC功能：

1）小劑量抗BPC聚集、抗血栓形成

2）高濃度可促進(jìn)血栓形成

3）小劑量治療缺血性心臟病、腦缺血病、房顫、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。其能與COX活性部分絲氨酸發(fā)生不可逆的乙?；磻?yīng)→酶失活→抑制AA的代謝→減少BPC中TXA2的產(chǎn)生高濃度低濃度（COX）膜磷脂PLA2花生四烯酸大劑量抑制血管壁內(nèi)的COXTXA2PGI2

擴(kuò)張血管抑制血小板聚集收縮血管促進(jìn)血小板聚集

小劑量抑制血小板內(nèi)的抑制COXCOX在不同組織中對(duì)阿斯匹林敏感性不同血小板內(nèi)的COX對(duì)阿司匹林更為敏感aspirinaspirin推動(dòng)阿司匹林廣泛使用，從我做起1985年美國(guó)衛(wèi)生部部長(zhǎng)瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”

“一天一片阿司匹林，可以提高美國(guó)人民的素質(zhì)……”4.其它：兒科用于治療皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征（川崎病）本品可抗炎、抗BPC聚集、退熱等降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)（長(zhǎng)期規(guī)律服用）膽道蛔蟲(chóng)癥以全身血管炎性病變?yōu)橹鞯募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病，可致嚴(yán)重的心血管病變。目前認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的血管炎。預(yù)防和延緩阿爾茨海默?。ㄐ逻M(jìn)展）可能通過(guò)抑制與老年斑形成有關(guān)的炎癥反應(yīng)，如抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生或干擾老年斑形成而延緩老年癡呆的發(fā)病。流行病學(xué)的研究提示，經(jīng)常服用阿司匹林或消炎鎮(zhèn)痛藥物的老年人患AD和認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減緩老年癡呆癥惡化，這是因?yàn)榘⑺酒チ志哂性黾幽X血流量、防止血液凝固的作用。32

32

19:10阿司匹林研究進(jìn)展老年性癡呆糖尿病性心臟病冠心病發(fā)作預(yù)防消化系統(tǒng)癌癥預(yù)防抗生素所致的聽(tīng)力損害不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)：

p.c服藥、同服抗酸藥可減輕

2.凝血障礙：Vit.K防治

3.水楊酸反應(yīng)：

搶救措施：1）停藥

2）靜滴NaHCO34.過(guò)敏反應(yīng)：

“阿司匹林性哮喘”機(jī)制：與其抑制PG合成有關(guān),而不是以抗原-抗體反應(yīng)為基礎(chǔ)的過(guò)敏反應(yīng)。因PG合成受阻，而由AA生成的LTs等代謝產(chǎn)物↑→內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢(shì)→支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。治療：用腎上腺素治療無(wú)效用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素治療5.瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome):表現(xiàn)：肝衰、腦病病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年不宜用。6.對(duì)腎臟的影響：機(jī)制未明

水腫、間質(zhì)性腎炎、腎病綜合癥、腎衰等苯胺類(lèi)非那西?。╬henacetin）對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚，paracetamol，撲熱息痛）作用：解熱、鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)抗炎、抗風(fēng)濕作用很弱應(yīng)用：感冒發(fā)熱、神經(jīng)肌肉痛及對(duì)阿司匹林不能耐受或過(guò)敏患者不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)、腎毒性、肝毒性近年新發(fā)現(xiàn)

①撲熱息痛（paracetamol

）作用于CNS，抑制CNS產(chǎn)生的COX-3，外周作用不明顯②其對(duì)COX-3的抑制作用明顯強(qiáng)于COX-1和COX-2，但COX-3似乎并不是其唯一的靶目標(biāo)③治療量的paracetamol在達(dá)到Css（100mmol/L）時(shí)，只有COX-3受到抑制。因此，中樞和脊髓的COX-3受到抑制，可能是長(zhǎng)期以來(lái)人們尋找的paracetamol的作用機(jī)制39

19:10藥物

乙酰水楊酸(阿司匹林）對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）解熱作用+++++鎮(zhèn)痛作用+++++抗炎/風(fēng)濕+++-臨床應(yīng)用類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎解熱鎮(zhèn)痛發(fā)熱、慢性鈍痛風(fēng)濕熱、腦血栓不良反應(yīng)胃腸道、凝血障礙等皮疹、腎毒性、中毒致肝壞死

常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（1）

吡唑酮類(lèi)保泰松（phenylbutazone，布他酮）羥布宗（oxyphenbutazone，羥基保泰松）作用：抗炎、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用弱應(yīng)用：風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎其它有機(jī)酸類(lèi)吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）作用：抗炎作用較阿司匹林強(qiáng)10-40倍，對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果應(yīng)用：

1.急性風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

2.強(qiáng)直性、急性痛風(fēng)性、骨關(guān)節(jié)炎

3.惡性腫瘤所致發(fā)熱及其它難以控制的發(fā)熱藥物

保泰松（布他酮）吲哚美辛（消炎痛）解熱作用++++鎮(zhèn)痛作用+++++抗炎/風(fēng)濕+++++++臨床應(yīng)用急性風(fēng)濕性及類(lèi)其他藥不能耐受風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或療效不顯著者強(qiáng)直性脊柱炎癌性發(fā)熱不良反應(yīng)不良反應(yīng)較多，胃出血（偶發(fā)）已少用過(guò)敏反應(yīng)

常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（2）

布洛芬（brufen，ibuprofen,

異丁苯丙酸）作用：具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用應(yīng)用：治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,療效低于阿斯匹林但胃腸道反應(yīng)較輕

布洛芬緩釋膠囊——芬必得吡羅昔康

(piroxicam，炎痛喜康)

抗風(fēng)濕療效同阿司匹林，且不良反應(yīng)少，患者耐受好。優(yōu)點(diǎn)：血漿半衰期長(zhǎng)、用藥量小。美洛昔康（meloxicam）選擇性抑制COX-2活性>COX-110倍第三節(jié)選擇性環(huán)氧合酶-2的特異性抑制藥由于環(huán)氧化酶-2（COX-2）特異性抑制劑對(duì)BPC沒(méi)有作用，所以不能替代阿司匹林來(lái)預(yù)防心血管疾病。

塞來(lái)昔布（celecoxib，西樂(lè)葆）1998年12月