難治性急性白血病中西醫(yī)診治2009

難治性急性白血病中西醫(yī)診治北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腫瘤血液科李冬云2023/2/11李冬云：主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師1981年入北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)系中醫(yī)專業(yè)1987年留在東直門醫(yī)院血液內(nèi)科工作至今北京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合臨床專業(yè)碩士、博士學(xué)位曾在協(xié)和醫(yī)院血液科進(jìn)修曾在日本東京工作2023/2/12問題什么是白血??？如何診斷白血?。咳绾沃委煱籽?？什么是難治性急性白血??？2023/2/13重點(diǎn)內(nèi)容白血病的定義及特征診斷難治性白血病的要點(diǎn)急性白血病治療的基本方法難治性白血病中西醫(yī)治療的新觀念2023/2/14歷史的回顧1845年Bennete

和Virchow

報(bào)告白血病1865年Lissauer用含砷劑的Fowler液治療CML1932年美國人Forker在北京協(xié)和醫(yī)院建立血液病實(shí)驗(yàn)室1948年Farber首次用MTX治療兒童ALL1970年后逐步建立現(xiàn)代白血病學(xué)2023/2/15現(xiàn)代白血病學(xué)實(shí)驗(yàn)白血病學(xué)及病毒病因?qū)W白血病細(xì)胞遺傳學(xué)白血病分子生物學(xué)（凋亡和多藥耐藥）白血病動物實(shí)驗(yàn)學(xué)（動物模型和細(xì)胞系)白血病病理學(xué)微小殘留白血病細(xì)胞研究造血干細(xì)胞移植生物免疫靶向治療2023/2/16細(xì)胞圖造血干細(xì)胞定向干細(xì)胞成熟細(xì)胞2023/2/172023/2/182023/2/192023/2/110白血病的定義

白血病是一組造血系統(tǒng)的惡性腫瘤造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞的惡變導(dǎo)致某一細(xì)胞系列失去進(jìn)一步分化成熟的能力，惡性增殖,不能分化為成熟和具有正常功能的細(xì)胞浸潤各種組織和器官，造成相應(yīng)的損害貧血，感染，出血，臟器功能損害2023/2/111病因及發(fā)病機(jī)理

化學(xué)因素：苯，染發(fā)劑，烷化劑等放射因素：病毒因素：HTLV，EBV，HP遺傳因素：家族易感，染色體異常，基因變異2023/2/112流行病學(xué)發(fā)病率：3～4/10萬人。占腫瘤的5%在兒童及35歲以下的人群中占首位

小于10歲者，以ALL為主

20～40歲，以AML居多，ALL次之大于40歲者，以AML和CML為主我國以AL最多，AML多于ALL2023/2/113發(fā)病率及死亡率全世界白血病年發(fā)病例數(shù)40萬人左右，占各種惡性腫瘤發(fā)病率的第六位中國年發(fā)病人數(shù)大約12萬人，居中國惡性腫瘤發(fā)病率的第八位我國每年新增白血病患者達(dá)4萬人死亡率70％2023/2/114急性白血病（AL）的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)發(fā)熱貧血出血器官浸潤實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)外周血鏡下分類骨髓——

形態(tài)學(xué)

細(xì)胞化學(xué)免疫分型核型分析基因檢測2023/2/115AL時的外周血涂片檢查簡單、易行，十分重要，需仔細(xì)觀察2023/2/116關(guān)鍵在骨髓！骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：增生程度；瑞氏染色2023/2/1172023/2/1182023/2/119AL時的骨髓細(xì)胞化學(xué)檢查

過氧化酶染色（POX）脂酶染色（非特異性酯酶NSE，特異性酯酶SCE）

PAS染色（多糖類）可鑒別80%～90%病例的細(xì)胞來源2023/2/1202023/2/1212023/2/1222023/2/1232023/2/124免疫分型用途：（1）確定白血病細(xì)胞系列來源（證實(shí)形態(tài)學(xué)結(jié)果）（2）某些亞型的診斷（M3、雜合型）（3）殘留細(xì)胞的監(jiān)測一般不做腫瘤的診斷依據(jù)2023/2/125B-PreALL2023/2/126免疫表型造血祖細(xì)胞：CD34,HLA-DR,TdT+,CD45

B細(xì)胞：CD19,CD20,CD22,CD79aT細(xì)胞:CD2,CD3,CD5,CD7粒細(xì)胞：CD13,CD33,CD15,CD117,cMPO單核細(xì)胞：CD14,CD11b紅細(xì)胞：CD71巨核細(xì)胞：CD41,CD612023/2/127核型分析即：染色體檢查發(fā)現(xiàn)特征性或非特異性染色體改變用于診斷、監(jiān)測病情變化、判斷預(yù)后以及發(fā)病機(jī)理的研究

操作復(fù)雜、費(fèi)時2023/2/128基因檢測FISH—探測已知的融合基因可在分裂間期細(xì)胞進(jìn)行

PCR—分子生物學(xué)方法，較FISH

敏感2023/2/1292023/2/130各種檢測腫瘤細(xì)胞方法的比較方法敏感性形態(tài)學(xué)10-1

－10-2核型分析10-1

－10-2FISH10-2基因重排10-2－10-3流式細(xì)胞術(shù)10-3巢式PCR10-52023/2/131急性白血?。ˋL）起病急，自然病程少于6個月，骨髓中原始細(xì)胞在30％以上（FAB分型）根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)可分為:

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）急性髓細(xì)胞白血病(AML）2023/2/132急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)和臨床預(yù)后的不同，將ALL分為三個亞型

L1型：以小淋巴細(xì)胞為主

L2型：細(xì)胞大小有明顯異質(zhì)性

L3型：大細(xì)胞與臨床預(yù)后關(guān)系密切，L1型的預(yù)后較L2型好，L3型難獲緩解，預(yù)后差2023/2/133急性髓性白血病（AML）

分為7個亞型

M1：（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）

M2：（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）

M3：（急性早幼粒細(xì)胞白血?。?/p>

M4：（急性粒單核細(xì)胞白血?。?/p>

M5：（急性單核細(xì)胞白血?。?/p>

M6：（紅白血病）

M7：（急性巨核細(xì)胞白血病）2023/2/134急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)FAB分類：以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，基本符合目前需要WHO分類：在FAB基礎(chǔ)上，作出兩項(xiàng)重大修改：（1）原始細(xì)胞≥20%

（2）有特殊遺傳學(xué)標(biāo)記物的類型單獨(dú)歸類2023/2/135WHO分型(MICM分型)

細(xì)胞形態(tài)學(xué)(morphology)、免疫學(xué)(immunology)、細(xì)胞遺傳學(xué)(cytogenetics)、分子生物學(xué)(molecularbiology）2023/2/136急性白血病分型3大類：1.急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）2.急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）3.急性白血病系列不明2023/2/137AML：4類19個亞型

有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML：①伴有t(8;21)；②伴有inv(16)；③APL伴有t(15;17)和變異型；④伴有11q23(MLL)異常伴多系病態(tài)造血AML：①既往有MDS；②既往無MDS治療相關(guān)性AML和MDS：①烷化劑相關(guān)的；②拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑相關(guān)的不另作分類的AML：①AML微分化型；②AML未成熟型；③AML成熟型；④急性粒單核細(xì)胞白血??；⑤急性單核細(xì)胞白血??；⑥急性紅白血??；⑦急性巨核細(xì)胞白血病；⑧急性嗜堿粒細(xì)胞白血??；⑨急性全髓增生癥伴骨髓纖維化；⑩髓系肉瘤2023/2/138ALL：3類

前體B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤前體T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤Burkitt淋巴瘤/白血?。ɡ奂癙B和BM者為ALL；累及淋巴結(jié)和結(jié)外組織皮膚、軟組織、骨為淋巴瘤）

2-5歲兒童ALL預(yù)后好，＜1歲＞9歲預(yù)后差2023/2/139急性白血病系列不明1.急性未分化白血?。ˋUL）2.急性雙系列白血?。▋扇杭?xì)胞分別表達(dá)）3.急性雙表型白血病（兩群細(xì)胞同時表達(dá)）

分化幼稚，預(yù)后差2023/2/140（一）發(fā)熱和感染約半數(shù)以上患者以發(fā)熱起病，當(dāng)體溫＞38.5℃時常常是由感染引起。感染是AL最常見的死亡原因之一。在初診發(fā)熱的AML，感染占50%～70%據(jù)國外494例AL1894次發(fā)熱分析，明確為感染者占64%，不明原因者35%，非感染性僅占1%

2023/2/141AL發(fā)生感染的機(jī)制中性粒細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷免疫缺陷皮膚粘膜屏障的破壞院內(nèi)感染

感染以口腔、肺部、肛周常見2023/2/142感染特點(diǎn)早期為G＋球菌中期G－桿菌多見：占感染死亡的75％真菌常為終末期感染AL發(fā)生病毒感染時，病情常較兇險(xiǎn)巨細(xì)胞病毒（CMV）常見于AL緩解期2023/2/143

（二）出血

約1/3以上患者起病時伴出血傾向在未并發(fā)DIC者，出血發(fā)生率約67%～75%，死于出血占38%～44%并發(fā)DIC的患者，幾乎全部有出血，其中死于DIC者占20%～25%

2023/2/144出血的機(jī)理

血小板減少：占95%血管壁損傷凝血障礙抗凝物質(zhì)增多

2023/2/145（三）貧血

約2/3AL患者在確診AL時有中度貧血，某些AL在發(fā)病前數(shù)月甚至數(shù)年可先出現(xiàn)難治性貧血2023/2/146貧血發(fā)生的機(jī)理AL的白血病克隆抑制/反應(yīng)性降低無效性紅細(xì)胞生成溶血其它2023/2/147

（四）淋巴結(jié)和肝脾腫大

50％ALL診斷時有淋巴結(jié)腫大60%～80%T-ALL有縱隔淋巴結(jié)腫大在AML中以Ｍ4及Ｍ5多見臨床上肝脾腫大以ALL最為顯著，少數(shù)AML也可有輕至中度肝脾腫大巨脾主要見于慢粒急變、毛細(xì)胞白血病及幼淋巴細(xì)胞白血病等2023/2/148

（五）神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNL以蛛網(wǎng)膜及硬腦膜的浸潤最高，其次為腦實(shí)質(zhì)、脈絡(luò)叢及顱神經(jīng)，可發(fā)生在活動期或緩解期腦脊液檢查可見壓力增高、細(xì)胞數(shù)增多，蛋白增多，糖降低?？蓹z出白血病細(xì)胞白細(xì)胞瘀滯導(dǎo)致小血管阻塞及出血性梗塞，類腦血管意外；患者有頭痛、輕癱，迅速進(jìn)入昏迷，常致死亡2023/2/149

（六）口腔及皮膚

白血病細(xì)胞浸潤口腔粘膜可引起齒齦腫脹或巨舌,常繼發(fā)感染、出血、口干燥癥AL可首發(fā)于皮膚皮膚感染多表現(xiàn)為蜂窩織炎，最常見于面部;病毒性皮炎常發(fā)生在化療中或后綠色瘤和原粒細(xì)胞肉瘤可發(fā)生在皮膚和乳腺2023/2/150（七）心臟和呼吸系統(tǒng)

肺部表現(xiàn)可由感染、浸潤及白細(xì)胞郁滯等引起肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大發(fā)生率為27%和36%；ALL可出現(xiàn)滲出性胸膜炎及血性胸水，并可與結(jié)核等并存高白細(xì)胞可導(dǎo)致呼吸窘迫綜合征，病死率高心肌及心包浸潤，尸檢報(bào)告可達(dá)35%，多見于ALL；有臨床癥狀者僅5%，可表現(xiàn)為心肌炎、心律紊亂、心衰，偶有心包炎表現(xiàn)

2023/2/151

（八）骨和關(guān)節(jié)

骨痛及胸骨下端壓痛常見，尤以ALL多見。初診時有骨、關(guān)節(jié)癥狀者ALL占11%，AML占2%。慢粒急變常有顯著骨痛

骨痛可由于：①白血病細(xì)胞影響骨膜；②不明原因的骨梗塞；③高尿酸血癥致痛風(fēng)發(fā)作；④溶骨性粒細(xì)胞肉瘤等造成骨骼病變可通過Ｘ線攝片、骨掃描等檢查而診斷

2023/2/152（九）性腺

性腺浸潤占4％～27%，約25％ALL初診時即有睪丸白血病病變睪丸可無癥狀，常呈雙側(cè)或單側(cè)彌漫性腫大，質(zhì)硬，不透光，可經(jīng)局部穿刺或活檢證實(shí)。卵巢白血病癥少見。陰莖異常勃起偶見于AL患者，可能和海綿體內(nèi)白血病細(xì)胞栓塞有關(guān)

2023/2/153

（十）其它

25%患者在確診白血病時胃腸道已有白血病浸潤，但臨床表現(xiàn)少見白血病腎臟浸潤率可達(dá)52%。還可浸潤甲狀腺、胰腺、下丘腦和垂體后葉，且可并發(fā)糖尿、低血糖或尿崩癥等。低血糖系外周血大量白血病細(xì)胞“竊取”血糖所致2023/2/154

AL的生化代謝紊亂

高尿酸血癥是AL最常見的代謝紊亂。大量尿酸由尿中排泄，可導(dǎo)致嚴(yán)重腎病，甚至急性腎功能衰竭電解質(zhì)紊亂變化多端，無一定規(guī)律性

2023/2/155預(yù)后因素1.遺傳學(xué)因素低危組：CR率80-90%；5-DFS50-70%中危組:70-80%；20-40%高危組：40-60%；5-20%2．年齡（60歲）3．初診時白細(xì)胞數(shù)（5萬）4．有無MDS/MPD前驅(qū)血液病史5．是否與治療相關(guān)2023/2/156急性白血病的治療概況兒童優(yōu)于成人ALL優(yōu)于AML成人AMLCR:60％～80%。5年DFS:15%成人ALLCR:80％～85%。5年DFS:30％～40%Allo-SCT4年生存率60%Auto-SCT4年生存率50%2023/2/157AL治療策略目的：緩解并治愈手段：化療及綜合治療原則：規(guī)范與個體化2023/2/158急性白血病治療手段聯(lián)合化療誘導(dǎo)分化治療造血干細(xì)胞移植免疫治療基因治療靶向治療2023/2/159AL進(jìn)展1.對初診患者進(jìn)行危險(xiǎn)度評估和預(yù)后分組2.監(jiān)測微小殘留病（MRD）3.靶向治療4.免疫治療；單抗、疫苗、免疫細(xì)胞治療等5.加強(qiáng)和改進(jìn)支持治療6.多藥耐藥（MDR）逆轉(zhuǎn)劑的研究和應(yīng)用2023/2/160治療效應(yīng)三要素與藥物代謝的相關(guān)性WBC計(jì)數(shù)疾病宿主基因型MICM代謝酶表型治療種族年齡性別代謝酶表型基因型化療方案劑量/強(qiáng)度早期治療反應(yīng)代謝酶變異MDRMRDCDA/DCKRFCDHFRASase2023/2/161化療的實(shí)施2023/2/162AML治療策略：NCCN

1．誘導(dǎo)治療階段：標(biāo)準(zhǔn)7＋3，Ara-C100mg/m2

＋蒽環(huán)類（IDA:8-10mg/m2；MTZ：8mg/m2；DNR:35-45mg/m2）2．緩解后治療階段：＜60歲：HDAra-C3g/m2,q12h,d1-3；4程停用（短而強(qiáng)）＞60歲：MDAra-C1-1.5g/m2/d,4-6次（t(8;21)和inv16是HDAC的最大受益者；APL：ATRA±蒽環(huán)類，CR后維持1年）2023/2/163AML治療進(jìn)展1.細(xì)胞毒藥物2.靶向治療：基因靶向；分子靶向；發(fā)病機(jī)制靶向抗CD33單抗Mylotarg（GO）：≥60歲，第一次復(fù)發(fā)，不適用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒治療的AML法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI）：RAS基因突變；FLT3抑制劑（酪氨酸激酶）：針對甲基化：針對bcl-2：凋亡2023/2/164難治性AL標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)常規(guī)化療2療程未達(dá)CR獲CR后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)持續(xù)CR6個月后復(fù)發(fā)，用一個標(biāo)準(zhǔn)化療再誘導(dǎo)無效（耐藥復(fù)發(fā)）在維持治療中復(fù)發(fā)2次以上復(fù)發(fā)2023/2/165符合AL診斷標(biāo)準(zhǔn)和如下6項(xiàng)中的任何1項(xiàng)①經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療2個療程未獲CR②臨床CR后正規(guī)強(qiáng)化、鞏固治療中復(fù)發(fā)③由慢粒急變或由MDS轉(zhuǎn)化的AL④雜合(混合)AL或兼≥2個異常抗原表達(dá)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療1個療程未CR⑤初診時外周血WBC>100.0×109/L⑥多藥耐藥蛋白表達(dá)陽性（Pgp、MRP、LRP的3項(xiàng)指標(biāo)中1項(xiàng)陽性率>5%）2023/2/166○30％左右屬難治白血病類型○40%～60%患者CR或骨髓移植后復(fù)發(fā)而難治

難治性急性白血病2023/2/167在AML中只有M0、M6、M7

3個亞型可以通過免疫表型確診FAB分型中M4、M5、M7

免疫分型中

CD13CD14

CD19

CD34，CR率低高表達(dá)者難治性白血病免疫學(xué)特征2023/2/168

結(jié)構(gòu)異常：染色體的易位、缺失、倒置、重復(fù)和插入等數(shù)目異常：超二倍體、亞單倍體、有單一染色體改變的非整倍體及嵌合體等難治性白血病細(xì)胞遺傳學(xué)特征染色體異常2023/2/169ALL：超二倍體、t（9;22）、t（4;11）和del（6q）；其次是t（8;14）、t（1;19）和del（9p）AML：常見+8、t（8;21）、t（15;17）和inv（16）；其次是del（5q）、-7和11q23預(yù)后差：CR率40%～50%，5年生存率小于10%，平均總生存時間小于半年難治性白血病分子生物學(xué)特征2023/2/170多藥耐藥（MDR）與難治性白血病

MDR陽性組CR率僅為21.05%MDR陰性組CR率達(dá)66.67%白血病多藥耐藥（MDR）是指白血病細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性后，對未接觸過的、結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性2023/2/171

難治？敏感白血病細(xì)胞耐藥白血病細(xì)胞化療藥物原發(fā)耐藥繼發(fā)耐藥臨床療效降低耐藥白血病細(xì)胞對抗癌藥物敏感性降低2023/2/172蛋白質(zhì)異常導(dǎo)致MDR：P糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋白（LRP）酶改變導(dǎo)致MDR—磷酸激酶C（PKC）、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）、谷胱甘肽（GSH)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）、DNA聚合酶、過氧化物酶(MPO)等

激素受體量和親和力改變，甾體受體蛋白減少與細(xì)胞凋亡有關(guān)。NF-KB、bcl-2、p53、c-fos等基因耐藥白血病細(xì)胞2023/2/173耐藥白血病細(xì)胞敏感白血病細(xì)胞化療藥物通過不同途徑作用于耐藥白血病細(xì)胞

鈣離子通道阻滯劑鈣調(diào)蛋白拮抗劑

免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)孢Ａ特異性單克隆抗體抗瘧及心律失常藥類固醇類激素類藥抗雌激素類型藥物抗生素類如紅霉素提高臨床療效各種酶類抑制制劑蒽環(huán)類及長春新堿細(xì)胞誘導(dǎo)分化制劑促進(jìn)細(xì)胞凋亡藥物表面活性制劑等等2023/2/174難治性AL存在的問題？

難治主要原因多藥耐藥（MDR）提高療效關(guān)鍵克服AL細(xì)胞MDRAL耐藥逆轉(zhuǎn)劑臨床應(yīng)用受到限制關(guān)鍵解決措施積極尋找有效藥物2023/2/175延緩耐藥發(fā)生大劑量聯(lián)合化療短期集中化療逆轉(zhuǎn)耐藥：異搏定和環(huán)孢菌素A個體化給藥藥敏感試驗(yàn)藥代動力學(xué)測定

2023/2/176難治性AL治療展望化療SCT生物免疫治療中醫(yī)中藥2023/2/177反復(fù)輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑難治性急性白血病治療對策

反復(fù)輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑難治性急性白血病2023/2/178

免疫治療

可在聯(lián)合化療的同時應(yīng)用白細(xì)胞介素-2或白細(xì)胞介素-3以提高緩解率，降低緩解后再復(fù)發(fā)2023/2/179化療策略的轉(zhuǎn)變增加劑量強(qiáng)度NorCR,norcure更新方案組合聯(lián)合保護(hù)劑個體化給藥2023/2/180使用非交叉耐藥的化療方案阿糖胞苷為主方案：大劑量單用或加用二線藥物（可加米托蒽醌、足葉乙甙、阿克拉霉素、氟達(dá)拉賓、左旋門冬酰胺酶、拓?fù)涮婵档龋┓茿ra-C方案：VP16＋MTZ（或蒽環(huán)、AMSA、

CBP、2-CAA、5-AZA）。CR率20%-50%，中位生存期4-9個月。造血生長因子和化療藥物序貫應(yīng)用（FLAG方案）2023/2/181化療保護(hù)劑G-CSF/GM-CSFEPO/IL-11/TPO美斯鈉5-HT3受體拮抗劑氨磷汀Amifostine雙磷酸鹽/伊班磷酸右丙亞胺甲酰四氫葉酸鈣2023/2/182生物免疫治療通過各種方法調(diào)動機(jī)體自身的免疫反應(yīng)以清除白血病細(xì)胞細(xì)胞因子單克隆抗體:CD33Mab，CD20Mab同位素標(biāo)記抗體疫苗過繼性細(xì)胞免疫治療：DC/CIK2023/2/183

靶向治療

酪氨酸激酶（TK）抑制劑CD33單抗CD52單抗分化與凋亡調(diào)節(jié)因子2023/2/184造血干細(xì)胞移植(HSCT)

即造血干細(xì)胞歸巢和動員造血干細(xì)胞（HSC）：自我更新；多向分化潛能2023/2/185HSCT分類根據(jù)來源不同分：1.骨髓移植（BMT）2.外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）3.臍血干細(xì)胞移植（CBT）根據(jù)供者不同分：1.異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）2.自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）2023/2/186外周血干細(xì)胞移植(PBSCT)

由于干細(xì)胞采集方便，移植后造血重建快等優(yōu)點(diǎn)得到廣泛應(yīng)用并大有取代骨髓移植的趨勢。2023/2/187異基因造血干細(xì)胞移植有血緣：HLA相合同胞

HLA不合親屬非血緣：HLA相合

HLA不合受者選擇：適應(yīng)癥；移植時機(jī)；年齡供者選擇：HLA相合同胞；非血緣URD；半相合非血緣臍帶血

是否可行；是否及時；是否易得；結(jié)合患者病情移植方式選擇：BMT；PBSCT；CBT2023/2/188一些看法非血緣供者資料庫：美國（NMDP）；臺灣慈濟(jì)（317,720）

；中華骨髓庫（百萬人份入庫）患者年輕；疾病在非進(jìn)展期；HLA配型相合效好；應(yīng)該在診斷1年內(nèi)完成CML：CP期＜1年好；AP、BP首選HSCTMDS：中高危年輕患者盡早行HLA相合同胞供髓的HSCTPh+ALL：緩解期短，復(fù)發(fā)率高，CR后盡快移植2023/2/189供者選擇的順序：1.HLA完全相合的同胞供者男性患者盡量不選擇女性供者2.5/6位點(diǎn)相合有血緣關(guān)系供者3.HLA完全相合無血緣關(guān)系供者4.4/6位點(diǎn)相合有血緣關(guān)系供者5.4/6位點(diǎn)相合無關(guān)臍血（細(xì)胞數(shù)＞3×107/kg）6.3/6位點(diǎn)相合有血緣關(guān)系供者2023/2/190自體造血干細(xì)胞移植

（auto-HSCT）

將預(yù)先凍存的自體造血干細(xì)胞移植至經(jīng)大劑量化療和或放療后的受者，從而使其重建造血和免疫系統(tǒng)的過程超常劑量；最大限度地殺滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞和異常細(xì)胞2023/2/191特點(diǎn)：1.不受供者干細(xì)胞來源的限制2.患者年齡放寬至65歲3.移植過程中并發(fā)癥和移植相關(guān)死亡率低4.移植后生活質(zhì)量影響小缺點(diǎn)：1.缺乏移植物抗腫瘤（GVT）作用，原發(fā)病的復(fù)發(fā)率高2.造血干細(xì)胞需冷凍保存，相應(yīng)的保存條件2023/2/192分自體外周血造血干細(xì)胞移植及自體骨髓移植PBSCT優(yōu)點(diǎn)：1.造血重建快，中性粒細(xì)胞和血小板減少的時間短，從而減少住院時間2.采集方便，病人易于接受3.對于既往接受局部放療或骨質(zhì)破壞、浸潤等，不能采集骨髓者可采外周血4.可能會減少腫瘤細(xì)胞的污染2023/2/193首選自體移植1.NHL；HD；MM2.首選異基因，缺少HLA配型供者；年齡高危等。AML、ALL、CML、MDS3.自身免疫??；部分實(shí)體瘤2023/2/194基本步驟：1.病例選擇2.干細(xì)胞動員、采集和凍存（-80℃冰箱或液氮）3.預(yù)處理4.造血干細(xì)胞回輸(中心靜脈，快速復(fù)蘇、回輸）5.并發(fā)癥的預(yù)防和處理6.移植后治療（生物治療IL-2；IFN）2023/2/195動員：使干細(xì)胞暫時從骨髓向循環(huán)池漂移，以利于采集（化療和細(xì)胞因子）正常CD34+細(xì)胞只占外周血有核細(xì)胞的0.06%，采集足夠量需循環(huán)40～150L，持續(xù)9小時；動員后，采集1-2次，每次10～12L，3-4小時即可，CD34+細(xì)胞數(shù)量為2×106/kg在PBSCT中將HSC從骨髓中動員至外周血是PBSCT的第一步。因此HSC歸巢和動員特性是影響HSCT效果的重要因素2023/2/196影響動員因素：既往接受過對干細(xì)胞損害的藥物：(馬法蘭，氮芥，鉑類和福達(dá)拉賓)疾病狀態(tài)年齡既往放療史動員方案不適宜或細(xì)胞因子劑量低2023/2/197移植時機(jī)：最主要的是獲得最小瘤負(fù)荷和機(jī)體各重要臟器包括造血系統(tǒng)功能完整性之間的平衡

預(yù)處理目的：清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞或異常細(xì)胞；清空骨髓腔，為造血干細(xì)胞歸巢提供空間2023/2/198歸巢可移植的HSC由靜脈移植經(jīng)外周循環(huán)進(jìn)入受體后必須在骨髓內(nèi)準(zhǔn)確地識別和定位并與造血微環(huán)境相結(jié)合，進(jìn)行增殖、分化，才能發(fā)揮重建宿主造血和免疫功能，這一過程稱為歸巢2023/2/199GVHD

移植物抗宿主病aGVHD：100天內(nèi)；皮膚、胃腸道、肝臟cGVHD：累及更為廣泛自身免疫疾病2023/2/1100

HSCT進(jìn)展1.干細(xì)胞來源多元化：已告別供者來源困難的時代2.預(yù)處理技術(shù)的個性化：特異性免疫耐受形成；非清髓（細(xì)胞毒↓免疫抑制劑↑）3.并發(fā)癥處理技術(shù)的提高：感染和GVHD：藥物；去T

給患者建議一個最適的治療方案，使之不至于失去移植機(jī)會?！?5～70歲2023/2/1101CML：4個1第一個被認(rèn)識的白血?。?845年描述特異的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志：Ph染色體（60年代）t(9;22)(q23;q11)分子發(fā)病基礎(chǔ)：BCR/ABL（90年代）P210bcr-abl基因產(chǎn)物靶向治療：信號傳導(dǎo)阻滯劑（90年代）2023/2/1102CML診斷：

骨髓Ph染色體或BCR/ABL＋

是診斷必要條件中位存活：CP:3-4年

AP:1年±BP:＜6月2023/2/1103CML分期CP：AP：1.原始細(xì)胞在外周血或BM10%～19%2.外周血中嗜堿細(xì)胞≥20%3.與治療無關(guān)的持續(xù)性PLT減少或增高

4.與治療無關(guān)的脾增大

5.遺傳學(xué)示克隆演變BP：1.外周血或BM中原始細(xì)胞≥20%2.髓外浸潤

3.骨髓活檢示原始細(xì)胞聚集或成簇2023/2/1104療效標(biāo)準(zhǔn)：完全血液學(xué)緩解：CHR完全遺傳學(xué)緩解：CCyR：Ph+為0主要遺傳學(xué)緩解：MCyR：Ph+≤35%主要分子緩解：巢式PCR轉(zhuǎn)-；實(shí)時定量PCR下降3-4個對數(shù)級或02023/2/1105CML治療甲磺酸伊馬替尼：2003CML治療指南為CP首選藥物。持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)受益，延長療程，分子學(xué)反應(yīng)持續(xù)增加，有治愈CML的潛在可能。各期有效；起效快；口服方便，安全，副作用小，生活質(zhì)量高干擾素：CP期用；白細(xì)胞過高時暫時不用(＜2萬),皮下注射好，6月未達(dá)CHR，12月未達(dá)CCY則停藥。＋Ara-C25mg/d,iH,15d/月×3月異基因骨髓移植是當(dāng)今唯一能治愈CML的方法。＜30歲AP/BP一旦CR即行2023/2/1106骨髓增生異常綜合征MDSMDS是一種起源于惡性造血干/祖細(xì)胞異質(zhì)性明顯的克隆性疾病，臨床上以單系或多系血細(xì)胞減少為表現(xiàn)，晚期多進(jìn)展為造血功能衰竭或轉(zhuǎn)為白血病發(fā)病機(jī)制：造血細(xì)胞/基因/免疫異常50%有染色體異常（數(shù)目異常；易位）：-5，-7，-17，-Y,+8,+21有血小板增多的MDS（異常3q26）2023/2/1107低危MDS階梯治療一線：1.雄激素＋小劑量ATRA（10mg/d）×3月2.pred：1mg/kg/d二線：1.CsA2.EPO3.反應(yīng)停三線：1.CsA＋EPO2.CsA＋pred3.單抗2023/2/1108中高危MDS治療單藥物化療－細(xì)胞毒1．5－氮雜胞嘧啶:75mg/m2/d×7d/28d一療程,iH2．5－氮雜脫氧嘧啶:45mg/m2/d×3d/6W一療程,iH3．馬法蘭:2mg/d×3-4W,休1-2W；羥基脲:0.5-1g/d4．小劑量Ara-C:10-15mg/d×10-14d,休1-2W；HHr:0.5-1mg/d,連用1-2W；Acla；VP165．拓?fù)涮婵?1.25-2.5mg/m26．氟達(dá)拉賓:25mg/m2/d,3-5天聯(lián)合化療：AL用量1/3或1/4骨髓移植：理論上是治愈MDS的唯一辦法≤30歲，異基因，3年DFS40%,復(fù)發(fā)18%＜65歲，自體，CR1后做，2年DFS39%，復(fù)發(fā)64%2023/2/1109MDS治療進(jìn)展免疫抑制治療：①ATG/ALG②CsA:3－5mg/kg/d，分二次口服。一般200mg/d開始×1月，加至300mg/d，至少用3個月判效。用藥2W后測濃度。腎毒，齒齦增生；毛發(fā)增多③強(qiáng)的松

1mg/kg/d×1－2月，漸減量。（免疫相關(guān)MDS）細(xì)胞因子：反應(yīng)低下，EPO：小劑量無效，1萬～2萬/d，iH2023/2/1110MDS靶向治療：針對MDS發(fā)病中原癌基因激活，抑癌基因失活，DNA修復(fù)轉(zhuǎn)錄異常，增殖分化信號傳導(dǎo)異常，骨髓微環(huán)境改變，異常凋亡增加等，在分子水平干預(yù)①抗血管生成：反應(yīng)停：100－400mg/d，3月以上，1/3有效②單抗2023/2/1111治療相關(guān)性白血病TRL

與化放療有關(guān)，如烷化劑，VP16等拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑相關(guān)白血病的特點(diǎn)為染色體平衡易位和較短潛伏期（2-4年）烷化劑相關(guān)白血病常見5或7號染色體及其抑癌基因的缺失，潛伏期較長（4-6年）多發(fā)生在治療后4～7年約25%的患者表現(xiàn)為MDSTRL多為AML2023/2/1112我國對化療的貢獻(xiàn)三尖杉酯堿及高三尖杉酯堿全反式維甲酸ATRT三氧化二砷As2O3羥基喜樹堿靛玉紅及異靛甲2023/2/1113急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的靶向治療是我國上海及哈爾濱對人類的重要貢獻(xiàn)。瑞金醫(yī)院王振義在第45屆（ASH）上作了題為“急性白血病誘導(dǎo)分化與凋亡的治療”報(bào)告全世界以ATRA和ATO治療APL獲得了驚人的療效，已應(yīng)用超過1萬例，CR率高達(dá)92%，5年存活率已達(dá)84%。APL已成為惟一可用化療治愈的白血病2023/2/1114

—改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量

—增加化療敏感性，提高臨床緩解率

—降低化療毒性，減輕臟器損害程度

中醫(yī)藥輔助治療2023/2/1115中醫(yī)辨證施治

根據(jù)急性白血病發(fā)生、發(fā)展以及在實(shí)施常規(guī)化療過程中的不同臨床表現(xiàn)，可分三期、八癥、二十證候進(jìn)行辨證施治三期：化療前期：4癥化療期：2癥化療后期：2癥2023/2/1116

三期之化療前期化療前期貧血發(fā)熱出血骨髓浸潤2023/2/1117化療前期－貧血癥：貧血是急性白血病臨床主要表現(xiàn)，依據(jù)急性白血病類型及其病程主要有以下三種證候：氣血兩虛；氣陰兩虛；陰陽兩虛2023/2/1118化療前期－貧血－氣血兩虛證候

[證候]

氣短懶言，語言低微、倦怠自汗、面色萎黃、舌體胖大，舌質(zhì)淡、脈虛弱[方藥]

八珍湯加減炙黃芪30g，黨參15g，茯苓30g，白術(shù)10g炙甘草6g，當(dāng)歸10g，熟地10g，丹參10g赤白芍各10g，川芎10g2023/2/1119化療前期－貧血－氣陰兩虛證候

[證候]

氣短懶言，倦怠自汗，五心煩熱，口干咽燥、舌淡紅少苔，脈細(xì)數(shù)[方藥]

四君子湯合六味地黃湯加減黨參30g，白術(shù)10g，茯苓30g，山萸肉10g，熟地10g，澤瀉10g，丹皮6g，炙甘草6g車前子6g(包煎)2023/2/1120化療前期－貧血－陰陽兩虛證候

[證候]

五心煩熱，口干舌燥，潮熱盜汗，或同時見有畏寒膠冷，面色無華，舌淡舌體胖大，脈細(xì)數(shù)或細(xì)弱[方藥]

左歸丸或右歸丸加減熟地20g，山藥1Og，山萸肉10g，枸杞子10g，仙茅10g，仙靈脾10g，菟絲子20g，龜版膠(烊化)10g，鹿角膠(烊化)10g2023/2/1121化療前期－發(fā)熱癥：臨床常見以下三證：

陰虛內(nèi)熱；外感風(fēng)熱；邪毒外發(fā)

2023/2/1122化療前期－發(fā)熱－陰虛內(nèi)熱證候

[證候]

五心煩熱，咽干舌燥，潮熱盜汗，午后顴紅，舌淡紅少苔，脈象細(xì)數(shù)[方藥]

青蒿鱉甲湯加味青蒿30g，鱉甲15g，知母10g，細(xì)生地10g丹皮10g，地骨皮10g，生甘草6g2023/2/1123化療前期－發(fā)熱－外感風(fēng)熱證候

[證候]

發(fā)熱，微惡風(fēng)寒或惡熱，口干欲飲，汗出，小便黃，舌淡紅苔黃，脈數(shù)或細(xì)數(shù)[方藥]

銀翹散加減銀花10g，連翹20g，荊芥穗6g，淡豆豉6g，桔梗6g，竹葉6g，牛蒡子10g，蘆根20g，生甘草6g，薄荷6g〔后下〕2023/2/1124化療前期－發(fā)熱－邪毒外發(fā)證候

[證候]

發(fā)熱，口干欲飲，并見癤腫，瘡瘍，大便干燥，小便黃赤。舌淡紅，苔薄黃，脈數(shù)[方藥]

黃連解毒湯加減銀花10g，連翹10g，黃芩10g，黃連6g，公英30g，地丁20g，生地榆30g，生甘草6g2023/2/1125化療前期－出血：出血可分為下述三型治療：

氣不攝血；血熱妄行；瘀血出血

2023/2/1126化療前期－出血－氣不攝血證候

[證候]

神疲懶言，倦怠乏力，自汗，舌體胖大，脈虛無力。出血常反復(fù)發(fā)作，時輕時重，多見機(jī)體下半部，以便血、尿血、下肢紫癜、月經(jīng)過多為主，血色淡暗或淡稀[方藥]

歸脾湯加減黃芪10g，黨參20g，茯苓3Og，白術(shù)10g，龍眼肉10g，當(dāng)歸10g，柴胡3g，升麻3g，仙鶴草10g，側(cè)柏葉10g，血余炭6g，炙甘草6g2023/2/1127化療前期－出血－血熱妄行證候

[證候]身熱或五心煩熱，口干欲飲或不欲飲，舌紅少苔或苔黃，脈數(shù)或細(xì)數(shù)。以機(jī)體上半部出血為主，常見鼻衄、齒衄、咳血、吐血及上肢出血等。血色鮮紅，血量氣多且不易止[方藥]犀角地黃湯加味犀角(水牛角代)30g，鮮生地2Og，赤芍10g，丹皮10g，靈磁石20g〔先煎〕，白茅根30g，大小薊各10g，旱蓮草10g，黃芩炭6g2023/2/1128化療前期－出血－瘀血出血證候

[證候]

身有瘀斑、瘀點(diǎn)、身痛或關(guān)節(jié)腫脹或徵積、舌暗有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈澀或細(xì)弱。全身各部位均可見出血，嚴(yán)重者出血驟起，出血量大，極易引起死亡。血色暗紫，挾有血塊[方藥]

桃紅四物湯加味桃仁10g，紅花10g，當(dāng)歸10g，生地10g，川芎10g，赤芍10g，雞血藤30g，藕節(jié)10g，三七粉3g(沖)2023/2/1129化療前期－髓外浸潤：由于白血病細(xì)胞惡性增生，而表現(xiàn)髓外浸潤癥狀，常有肝、脾、淋巴結(jié)腫大及骨痛，臨床根據(jù)其浸潤部位及表現(xiàn)不同進(jìn)行辨證施治

血瘀內(nèi)阻；痰瘀互阻2023/2/1130化療前期－髓外浸潤

－血瘀內(nèi)阻證候

[證候]

瘀斑瘀點(diǎn)，脅下徵塊，捫之堅(jiān)硬或見骨痛等，舌暗苔薄，脈細(xì)或澀[方藥]

血府逐瘀湯當(dāng)歸10g，生地10g，桃仁10g，紅花6g，枳殼10g，赤芍10g，柴胡10g，川芎10g，牛膝10g，三棱10g，地鱉蟲6g，甘草6g2023/2/1131化療前期－髓外浸潤

－痰瘀互阻證候

[證候]

臨床除有血瘀癥狀外，還有痰核或關(guān)節(jié)腫痛等。舌暗苔薄，脈弦滑[方藥]

桃紅四物湯合滌痰湯加減桃仁10g，紅花6g，當(dāng)歸10g，川芎10g，生地10g，赤芍10g，菖蒲10g，半夏10g，枳實(shí)10g，膽星10g，陳皮10g，天竺黃10g甘草6g2023/2/1132

三期之化療期化療期胃腸道不良反應(yīng)肝功能損害2023/2/1133化療期－胃腸道不良反應(yīng)

根據(jù)臨床不同證候表現(xiàn)，可按下述辨證施治

脾胃虛弱；胃氣不降；肝郁脾虛2023/2/1134化療期－胃腸道不適

－脾胃虛弱證候

[證候]

面色萎黃，四肢無力，納差，食后或午后腹脹，大便溏稀，舌淡紅苔薄，脈細(xì)弱[方藥]

香砂六君子湯加味黨參10g，白術(shù)10g，茯苓20g，生姜3片，大棗4枚，木香3g，陳皮10g，半夏10g，砂仁3g〔后下〕，炙甘草6g2023/2/1135化療期－胃腸道不適

－胃氣不降證候

[證候]

為素有胃疾，化療時誘發(fā)，見有噯氣噎嗝，納少，嚴(yán)重者食入即吐，舌淡紅苔薄，脈細(xì)弱[方藥]

旋復(fù)代赭湯加減黨參10g，旋復(fù)花10g(包)，代赭石10g，生姜6g，半夏10g，大棗10枚，竹茹6g，甘草6g2023/2/1136化療期－胃腸道不適

－肝郁脾虛證候

[證候]

胸脅痞滿，少腹脹痛，便溏或泄瀉，舌淡薄，脈細(xì)弦[方藥]

加味逍遙散化裁醋柴胡10g，香附10g，郁金10g，當(dāng)歸10g，白術(shù)10g，白芍10g，茯苓20g，薄荷3g，生姜6g，甘草6g2023/2/1137化療期－肝功能損害

由于某些化療藥物長期大劑量應(yīng)用，會造成肝細(xì)胞破壞出現(xiàn)肝功能異常，輕者僅見脅痛、納差、腹脹；重者則出現(xiàn)黃疽，辨證論治如下：

濕熱內(nèi)蘊(yùn)；寒濕內(nèi)停2023/2/1138化療期－肝功能損害

－濕熱內(nèi)蘊(yùn)證候(陽黃)

[證候]

面色黃如橘色，納差，惡心，嘔吐，脅脹痛，大便溏稀，小便黃，舌淡紅苔黃膩，脈細(xì)數(shù)[方藥]

茵陳蒿湯合小柴胡湯加減茵陳30g，梔子1Og，大黃6g，柴胡10g，黃芩1Og，黨參10g，半夏10g，生姜6g，生甘草6g2023/2/1139化療期－肝功能損害

－寒濕內(nèi)停證候(陰黃)

[證候]

面色為土色，納差腹脹，胃脘痞悶，大便不調(diào)，舌淡苔水滑，脈弦滑[方藥]

茵陳五苓散加味茵陳30g，桂枝10g，白術(shù)10g，豬茯苓各15g，澤瀉10g，車前子(包)10g

2023/2/1140

三期之化療后期化療后期骨髓抑制腎功能損害2023/2/1141化療后期－骨髓抑制肝腎陰虛；脾腎陽虛2023/2/1142化療后期－骨髓抑制

－肝腎陰虛證候

[證候]

五心煩熱，潮熱盜汗，口干舌燥，兩目干澀，腰酸腿軟，或見遺精，舌淡紅少苔，脈細(xì)弱[方藥]

左歸丸加減熟地10g，山藥10g，山萸肉10g，菟絲子3Og牛膝10g，丹參10g，枸杞子10g，女貞子10g旱蓮草10g，鹿角膠10g(烊化)，阿膠10g(烊化)2023/2/1143化療后期－骨髓抑制

－脾腎陽虛證候

[證候]

畏寒肢冷，面目虛浮，或見面色恍白，納差腹脹，大便溏稀，或見腰酸腿軟，陽萎早泄，舌淡苔水滑，脈沉弱[方藥]

右歸丸加減熟地10g，山藥10g，山萸肉10g，枸杞子10g，杜仲10g，雞血藤3Og，菟絲子30g，附片6g肉桂6g，當(dāng)歸10g，丹參20g，鹿角膠10g(烊化)2023/2/1144化療后期－腎功能損害腎陽不足；脾腎陽衰2023/2/1145化療后期－腎功能損害

－腎陽不足證候

[證候]

面色無華，畏寒肢冷，倦怠乏力，周身浮腫，腰以下為甚，腹脹、腰酸腿軟，尿少便溏或多尿，舌淡，苔水滑，脈細(xì)弱[方藥]

濟(jì)生腎氣丸