淺析精神分裂癥神經(jīng)生化假說及受體靶點(diǎn)

淺析精神分裂癥神經(jīng)生化假說及受體靶點(diǎn)精神科基礎(chǔ)知識(shí)復(fù)習(xí)淺析精神分裂癥的神經(jīng)

生化假說及受體靶點(diǎn)徐匯區(qū)精神衛(wèi)生中心杜鵬精神科基礎(chǔ)知識(shí)復(fù)習(xí)一、多巴胺(Dopamine，

DA)假說多巴胺是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺假說認(rèn)為精神分裂癥患者皮層和皮層下多巴胺之間以及多巴胺本身活動(dòng)發(fā)生失衡多巴胺活動(dòng)亢進(jìn)與陽性癥狀有關(guān)多巴胺功能低下與陰性癥狀有關(guān)2023/2/2靈感來源：20世紀(jì)50年代，因?yàn)榕既话l(fā)現(xiàn)一類稱為吩噻嗪(phenothiazines)的藥物能夠控制精神分裂癥的陽性癥狀，于是人們將病因重點(diǎn)放在了多巴胺相關(guān)性異常方面。20世紀(jì)70年代

SolomonSnyder提出腦內(nèi)DA量的增加及DA受體活性的提高是引起精神分裂癥癥狀的原因。2023/2/2腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的分布主要有四條通路：中腦－邊緣系統(tǒng)中腦－皮質(zhì)系統(tǒng)黑質(zhì)－紋狀體系統(tǒng)結(jié)節(jié)－漏斗系統(tǒng)中腦－邊緣系統(tǒng)起始于中腦，止于嗅腦和其他邊緣葉皮質(zhì)主要與覺醒、記憶、情緒和動(dòng)機(jī)行為有關(guān)適度降低其功能可緩解精神癥狀中腦－皮質(zhì)系統(tǒng)與認(rèn)知、交往、應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)適度阻斷其功能可緩解精神癥狀過度阻斷可致靜坐不能黑質(zhì)－紋狀體系統(tǒng)起始于中腦黑質(zhì)，止于紋狀體主管錐體外系運(yùn)動(dòng)被阻斷，運(yùn)動(dòng)功能將發(fā)生紊亂結(jié)節(jié)－漏斗系統(tǒng)胞體位于丘腦下部，止于正中隆起調(diào)節(jié)垂體的內(nèi)分泌功能2023/2/2支持多巴胺假說的證據(jù)有：多宗研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿高香草酸（HVA，DA的主要代謝產(chǎn)物）的濃度升高。氯丙嗪（Chlorpromazine）等藥物通過阻斷多巴胺受體功能來減少精神分裂癥的癥狀；阻斷多巴胺作用的氯丙嗪等藥物會(huì)導(dǎo)致與帕金森氏癥相似的不良反應(yīng)，帕金森氏癥(Parkinson'sdisease)是由于腦部基底核缺乏多巴胺所致；多巴胺激活劑苯丙胺（安非他明Amphetamine，使CNSDA釋放增加）可導(dǎo)致產(chǎn)生精神分裂癥相似的癥狀。精神分裂癥患者腦內(nèi)DA的量并不總是很高，尸檢和正電子發(fā)射斷層攝影研究對精神分裂癥患者腦組織中DA受體表達(dá)的研究也未得到一致的結(jié)果。非典型性抗精神病藥物，如氯氮平，對DA受體的抑制作用很弱，但對精神分裂癥的陰性和陽性癥狀都有較好的療效。DA對精神分裂癥的作用似乎更集中在參與疾病的陽性癥狀上。多巴胺假說的疑問：2023/2/2精神分裂癥多巴胺修正學(xué)說：精神分裂癥早期（急性期）主要是DA功能亢進(jìn)以陰性缺損癥狀為主的精神分裂癥，很可能DA功能減退具有精神分裂癥基因型的患者，其精神病理現(xiàn)象的產(chǎn)生與DA功能無密切關(guān)系病毒感染、自體免疫功能障礙、細(xì)胞中毒、神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)展障礙、中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)功能障礙均能導(dǎo)致繼發(fā)性DA功能改變，引起精神分裂癥癥狀由于DA假說不能解釋全部分裂癥的發(fā)病機(jī)制，故又提出了修正學(xué)說。2023/2/2現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)DA受體有5種亞型：D1受體與AC偶聯(lián)，主要位于人腦的皮層D2受體與AC負(fù)偶聯(lián)，主要位于人腦的紋狀體和邊緣系統(tǒng)D3受體主要位于人腦的伏狀核，在尾核和殼核亦有少量存在D4受體與非經(jīng)典抗精神病藥物，如氯氮平，有較高的親和力D5受體與D1受體類似，主要位于海馬和丘腦，D5與DA的親和力高于D1，但不如D1分布廣泛2023/2/2采用PET的方法研究DA受體，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)神經(jīng)阻滯劑治療過的精神分裂癥患者大腦紋狀體D2受體數(shù)量增加。經(jīng)典的抗精神病藥，如氟哌啶醇，其藥理機(jī)制主要為拮抗CNSD2受體。增加D2受體功能可以惡化陽性癥狀。在以陰性癥狀及認(rèn)知功能損害為主的精神分裂癥病人中，發(fā)現(xiàn)中腦皮層DA功能低下，這些部位主要為D1、D5受體。最理想的治療方法可能是分別增加和降低不同DA受體亞型的功能。受體功能2023/2/2非典型抗精神病藥物對DA假說的挑戰(zhàn)：氯氮平主要藥理機(jī)制是拮抗5-HT2A受體及D4受體，從而發(fā)揮抗精神病作用。Farde等用PET方法測定DA受體時(shí)發(fā)現(xiàn)，用經(jīng)典抗精神病藥治療精神分裂癥患者后，D2受體的結(jié)合率為70%-89%；而用氯氮平者，D2受體結(jié)合率為20%-67%；二者存在顯著差異。氯氮平和D2受體親和力較弱，而與D4受體的親和力較強(qiáng)，推測D4受體可能是氯氮平發(fā)揮抗精神病作用的主要部位之一。氯氮平對精神分裂癥陰性癥狀亦有較好作用，這是與氯氮平阻滯5-HT2A受體密切相關(guān)的。由此推測精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制可能是：CNS不同部位DA受體與5-HT受體之間的失平衡2023/2/2二、5-羥色胺（5-HT）假說早在1954年Wolley等就提出精神分裂癥可能與5-HT代謝障礙有關(guān)的假說，最近10年來，非典型（新型）抗精神病藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，再次使5-HT在精神分裂癥病理生理機(jī)制中的作用受到重視。2023/2/25-HT2A受體可能與情感、行為控制及調(diào)節(jié)DA釋放有關(guān)。5-HT作用于5-HT2A受體可促進(jìn)DA的合成和釋放，5-HT2A受體拮抗劑可減少苯丙胺的作用。5-HT2A受體拮抗劑能減少中腦皮層及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放。利培酮對5-HT2A受體的親和力，為D2受體親和力的20倍，其能抑制由仙人掌毒堿引起的大鼠甩頭行為（由5-HT2A調(diào)節(jié)），以及由去水嗎啡引起的刻板行為（

由D2調(diào)節(jié)）。現(xiàn)已有較多研究表明，利培酮能改善陽性癥狀及陰性癥狀。2023/2/2用5-HT2A調(diào)和多巴胺的輸出5-HT能神經(jīng)元使神經(jīng)分布在多巴胺能神經(jīng)元上，經(jīng)由多巴胺神經(jīng)元上的軸突和樹突5-HT2A受體調(diào)節(jié)多巴胺的釋放。非典型抗精神藥物能阻斷D2和5-HT2A。阻斷D2受體而降低多巴胺活性，阻斷5-HT2A增加多巴胺釋放。后一種作用在某種程度上緩和了前一種對D2的絕對阻斷。但是哪一種作用占主導(dǎo)目前仍不清楚，似乎與不同腦區(qū)有特定關(guān)系。現(xiàn)已明確，非典型抗精神藥物的5-HT2A拮抗作用，概念化為功能失調(diào)的神經(jīng)通路中多巴胺輸出的“微調(diào)”。2023/2/2三、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)假說最近幾年，谷氨酸在S的病理生理學(xué)中已經(jīng)獲得了關(guān)鍵的理論角色。非典型抗精神病藥物的作用機(jī)制之一就是增加中樞谷氨酸功能。在疾病早期，谷氨酸的過度活性可能導(dǎo)致興奮性中毒，可能干擾了正常的神經(jīng)發(fā)育，并與疾病進(jìn)展有關(guān)。谷氨酸能神經(jīng)元也調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞，使這一情況更加復(fù)雜化。2023/2/2

神經(jīng)生化和精神藥理學(xué)研究的研究前景神經(jīng)生化和精神藥理的研究往往是相輔相成、并行發(fā)展的，對S的病生機(jī)制有重要作用。藥物往往是通過對單個(gè)作用靶點(diǎn)的篩選而發(fā)現(xiàn)，卻常常具有多受體或多途徑作用。進(jìn)一步了解各類神經(jīng)遞質(zhì)、受體的確切功能，及在腦區(qū)的作用環(huán)路。進(jìn)一步確定S患者不同腦區(qū)各類神經(jīng)遞質(zhì)、受體的病理學(xué)變異。通過藥物遺傳學(xué)研究，使藥物治療真正做到個(gè)體化。2023/2/2THANKS謝謝！人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，