藥物合成反應(yīng)-第三章-?；磻?yīng)2

AcylationReaction第三章?；磻?yīng)

概述

1定義：有機(jī)物分子中O/S、N、C原子上導(dǎo)入酰基的反應(yīng)2分類：根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；?、氮?；⑻减；?意義：藥物本身有?；八幵恚ńY(jié)構(gòu)修飾和前體藥物）合成手段（羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù)）硝苯地平常用的?；噭└攀鲺；瘷C(jī)理:加成-消除機(jī)理

加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性：若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。根據(jù)上述的反應(yīng)機(jī)理可以看出，作為被?；镔|(zhì)來講，無疑其親核性越強(qiáng)越容易被?；?。具有不同結(jié)構(gòu)的被?；锏挠H核能力一般規(guī)律為；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。

在消除階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，Cl-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′R:R為吸電子基團(tuán)有利于進(jìn)行反應(yīng)；R為給電子基團(tuán)不利于反應(yīng)

R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行催化酸堿催化堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。例：第一節(jié)酰化反應(yīng)機(jī)理一、電子反應(yīng)機(jī)理1.親電反應(yīng)機(jī)理1）單分子歷程-酰鹵、酸酐2）雙分子歷程?；俾逝c酰化劑和被?；餄舛染嘘P(guān)系，為動(dòng)力學(xué)二級(jí)反應(yīng)。3）?；瘎┑膹?qiáng)弱順序離去基團(tuán)Z的電負(fù)性越大，離去能力越強(qiáng)，其?；芰υ綇?qiáng)。判斷方法為：HZ的Ka越大或pKa越小，酸性越強(qiáng)注意：以上強(qiáng)弱順序不是絕對(duì)的4）被?；锏幕钚杂H核能力越強(qiáng)，越容易?；?，可以根據(jù)被?；颮-YH堿性來衡量RNH2>ROH>RHR的影響：在O，N?；?，R=Ar時(shí)，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOHR的影響：立體位阻大(如醇/胺)，酰化困難。2.親核反應(yīng)機(jī)理極性反轉(zhuǎn)-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反應(yīng)機(jī)理產(chǎn)物復(fù)雜，應(yīng)用有限第二節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

是一類形成羧酸酯的反應(yīng)是羧酸的酯化反應(yīng)是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)1)羧酸為?；瘎?/p>

提高收率:

加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)(1)增加反應(yīng)物濃度

(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水。酯化反應(yīng)的機(jī)理*1加成－消除機(jī)理雙分子反應(yīng)一步活化能較高質(zhì)子轉(zhuǎn)移加成消除四面體正離子-H2O-H+按加成－消除機(jī)制進(jìn)行反應(yīng)，是酰氧鍵斷裂*

3oROH按此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行酯化。*由于R3C+易與堿性較強(qiáng)的水結(jié)合，不易與羧酸結(jié)合，故逆向反應(yīng)比正向反應(yīng)易進(jìn)行。所以3oROH的酯化反應(yīng)產(chǎn)率很低。*2碳正離子機(jī)理屬于SN1機(jī)理該反應(yīng)機(jī)理也從同位素方法中得到了證明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)，是烷氧鍵斷裂+(CH3)3COH+H2O僅有少量空阻大的羧酸按此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行*3?；x子機(jī)理H2SO4(濃)-H+屬于SN1機(jī)理78%CH3OH醇的?；?加成-消除機(jī)理底物為醇或酚，親核物種為羥基氧原子。當(dāng)氧原子電子云密度降低時(shí)反應(yīng)活性會(huì)降低，由此可知，與烷基醇相比酚及烯丙醇的?；瘯?huì)困難一些，而難以?；牡孜锞托枰^強(qiáng)的?；瘎?，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰鹵。此外空間障礙也是一個(gè)較大的影響因素，如仲醇的反應(yīng)速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下會(huì)形成碳正離子，所以叔醇的酯化一般是單分子親核取代(SN1)機(jī)理。醇的?；?/p>

醇的結(jié)構(gòu)對(duì)酰化反應(yīng)的影響立體影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正離子傾向與水反應(yīng)而逆轉(zhuǎn)（3）影響因素①醇結(jié)構(gòu)影響電子效應(yīng)的影響羥基a位吸電子基團(tuán)通過誘導(dǎo)效應(yīng)降低O上電子云密度，使親核能力降低芐醇、烯丙醇由于p-p共軛，使活性降低②羧酸的結(jié)構(gòu)R帶吸電子基團(tuán)-利于進(jìn)行反應(yīng)；R帶給電子不利于反應(yīng)R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行羰基的a位連有不飽和基和芳基，除誘導(dǎo)效應(yīng)外，還有共軛效應(yīng)，使酸性增強(qiáng)。③催化劑i提高羧酸反應(yīng)活性(a)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)例(c)DCC二環(huán)己基碳二亞胺DCC反應(yīng)機(jī)理例用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化劑，使苯甲酸與苯酚在二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）的存在下，反應(yīng)生成苯甲酸苯酯。DCC催化合成苯酯類物質(zhì)的研究ii用來提高醇的反應(yīng)活性偶氮二羧酸酯法（活化醇制備羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法：1、伯醇、仲醇較易生成活性中間體進(jìn)行反應(yīng)2、反應(yīng)后醇構(gòu)型反轉(zhuǎn) Mitsunobu反應(yīng)機(jī)理（4）應(yīng)用特點(diǎn)①伯醇酯的制備②仲醇酯的制備薄荷醇③叔醇酯的制備2.羧酸酯為?；瘎?1)反應(yīng)通式R2、R1要求？反應(yīng)類型有三類：反應(yīng)過程常用質(zhì)子酸或醇鈉進(jìn)行催化應(yīng)用最廣（2）反應(yīng)機(jī)理①酸催化機(jī)理：-增強(qiáng)羧酸酯的活性②堿催化機(jī)理增強(qiáng)醇（被?；铮┑幕钚?.質(zhì)子交換，轉(zhuǎn)化為RO-形式，增強(qiáng)羰基碳原子的親核能力。2.四面體過渡態(tài)3.脫去R''O（3）影響因素羧酸酯結(jié)構(gòu)的影響如a位有吸電子基團(tuán)，吸電子效應(yīng)使酯羰基的碳原子上的電子云密度降低，親核能力增強(qiáng)。酯羰基的a-位有不飽和烴基和芳基時(shí)，除了吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)外，還受到共軛效應(yīng)的影響，所以，不飽和脂肪酸酯、芳酸酯的活性>飽和脂肪酸酯。短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越強(qiáng)，酯的?；芰υ綇?qiáng),因此RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.例：局麻藥丁卡因例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）

治療大腸機(jī)能引起的腹瀉，腹痛，腹部膨脹例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成②活性酯的應(yīng)用為了增強(qiáng)酯的?；芰?，常采用一些酰化能力比較強(qiáng)的活性羧酸酯為?；瘎篿羧酸硫醇酯

ii羧酸吡啶酯iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB

iv羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）V苯并三唑酯3酸酐為?；瘎?）反應(yīng)通式3、酸酐為?；瘎┡c酸和酯作?；瘎┫啾龋狒孽；钚暂^強(qiáng)，而且?；磻?yīng)是不可逆的。?；磻?yīng)過程可以被酸(硫酸等質(zhì)子酸以及三氟化硼等Lewis酸)和堿(主要為醋酸鈉以及三乙胺等有機(jī)堿)所催化。當(dāng)酸酐難于制備時(shí)，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。（2）反應(yīng)機(jī)理①質(zhì)子酸H+

催化②Lewis酸催化

③堿催化:無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑；有機(jī)堿：吡啶，Et3N（3）影響因素催化劑的影響三氟甲磺酸鹽催化Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶類更有效58（4）應(yīng)用特點(diǎn)單一酸酐應(yīng)用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化，臨時(shí)制備）ii羧酸-磺酸混合酸酐

iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐

Yamaguchi酯化iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA其它混合酸酐酰氯是活潑的?；瘎?，可酰化位阻大的醇以及酚，對(duì)于不易制備(混)酸酐的情況，酰氯法顯示出其優(yōu)越性，實(shí)際上酰氯就是一種混酸酐，其?；磻?yīng)也是不可逆的。反應(yīng)一般要加入有機(jī)或無機(jī)堿（吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等）作縛酸劑。吡啶等還有催化作用。4.酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)吡啶不僅有催化作用，而且可中和氫鹵酸。取代吡啶具有類似作用4.酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)(2)反應(yīng)機(jī)理Lewis酸催化堿催化酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)（4）應(yīng)用特點(diǎn)①選擇性?；袡C(jī)錫體系實(shí)現(xiàn)選擇性?；?,2-二醇的?；谑宕嫉孽；尤階g+、Li+鹽，提高收率5酰胺為酰化劑(活性酰胺)一般脂肪族酰胺的?；芰κ呛苋醯?，不適宜作酰化劑。但某些連有吸電子基(雙鍵)或具芳香性的酰胺可以作?；瘎酁檫溥蚣叭蜓苌?。5酰胺為?；瘎?活性酰胺)（3）應(yīng)用特點(diǎn)①?；溥?yàn)轷；瘎赑TT為?；瘎┻m用于對(duì)酸、堿均不穩(wěn)定醇的?；磻?yīng)在中性條件下進(jìn)行羧酸需要活化10為活性中間體一個(gè)五元雜環(huán)用來活化例活化試劑為CDI優(yōu)點(diǎn)：酸的活化、?；⑾趸€原可在同一溶劑中進(jìn)行-EtOAcMechanismN上無孤對(duì)電子參與共振，鍵更易斷裂N-H的化學(xué)位移6.乙烯酮為?；瘎?乙?；?對(duì)于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法二酚的氧?；脧?qiáng)酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯有的采用間接方法，即羧酸加氧氯化磷、光氣、氯化亞砜等氯化劑一起反應(yīng)進(jìn)行酰化：酸酐為?；瘎├x擇性酰化例相轉(zhuǎn)移條件下，利用酚羥基與堿性催化劑成鹽的性質(zhì)，選擇性?；?5醇、酚羥基(-OH)的保護(hù)羧酸中羧基(-COOH)的保護(hù)形成酯用?；瘎?羧酸、酰氯、酸酐...)用烴化劑(鹵代烴、磺酸酯、烯烴...)醚用羥基化合物(醇、酚...)用?；瘎?羧酸、酰氯、酸酐...)形成酰胺用醛、酮縮醛或縮酮醇、酚羥基的保護(hù)縮略語-結(jié)構(gòu)對(duì)照1.AIBN2.9-BBN3.BINOL4.Bn5.Bz6.Boc7.BOP-Cl8.Cbz9.CDI10.CSA11.DABCO12.DBN1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene13.DBU1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene14.DCC15.DDQ16.DEAD17.DHP18.DIAD19.DIBAL20.DIC21.DMAP22.DMF23.DMP24.EDCI25.Fmoc26.HMPA/HMPT27.HOBt28.IBX29.LAH30.LDA31.m-CPBA32.PMB33.NBS/NCS34.NMM/NMO35.PCC/PDC36.PTSA/PPTS37.Red-Al38.TEA/TFA/TFAA39.TBHP40.TCCA41.TMEDA/DMEDA42.DPPA第三節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一、脂肪氨-N酰化比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣1.羧酸為?；瘎?）DCC為催化劑（2）活性磷酸酯為催化劑2羧酸酯為酰化劑例例3酸酐為?；瘎┤缬铆h(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?酰氯為?；瘎┒?、芳胺N-?；?/p>

第四節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-酰化

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)(1)反應(yīng)通式碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行酰化反應(yīng)（2）反應(yīng)機(jī)理（3）影響因素①?；瘎┑挠绊慖.?；瘎┑挠绊懀乎｛u﹥酸酐﹥羧酸、酯

?；瘎┲宣u素的影響(I>Br>Cl>F)ii酰化劑結(jié)構(gòu)的影響用酸酐作?；瘎?，可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳酮衍生物(2）被?；锏挠绊懀娦?yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)③有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)樵俜磻?yīng)④導(dǎo)入一個(gè)?；螅狗辑h(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng)

120⑤芳雜環(huán)⑥立體效應(yīng)121（3）催化劑的影響122溶劑的影響

CCl4,CS2惰性溶劑最好選用.在反應(yīng)過程中取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎?，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一個(gè)特點(diǎn)是它是不可逆的

1242.Hoesch反應(yīng)（間接?；┓踊蚍用言诼然瘹浜吐然\等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用眩?）機(jī)理Hoesch-芳酮與Gattermann-芳醛類似，（3）影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）3.Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。

Gattermann-Kochformylation4Vilsmelier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)機(jī)理

反應(yīng)機(jī)理

Vilsmeier-Haackformylation

影響因素：(1)被?；铮悍辑h(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)?；瘎?/p>

(3)催化劑（活化劑）

136例5Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。

脂肪族碳142二、烯烴的C-?；映傻姆较蚍鸟R氏規(guī)則,?；鶅?yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子機(jī)理2.酮及羧酸衍生物的α-C?；?/p>

（1）a.

Claisen反應(yīng)146147影響因素：i）ii)

148iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含α-