2022三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療進(jìn)展

2022三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療進(jìn)展（全文）乳腺癌已成為全球第一高發(fā)癌癥，我國(guó)每年新發(fā)乳腺癌患者416371例，占全球新發(fā)病人數(shù)18.4%，而我國(guó)乳腺癌發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)。根據(jù)乳腺癌細(xì)胞ER，PR和HER2的表達(dá)分為不同的分型，其中三陰性乳腺癌（TNBC）指的是ER、PR和HER2均表達(dá)陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌大概占所有乳腺癌人群的10%~15%。因缺乏相應(yīng)的治療靶點(diǎn)，相比其他亞型乳腺癌預(yù)后往往較差。三陰性乳腺癌的分型隨著精準(zhǔn)治療的不斷深入發(fā)展，根據(jù)其基因表達(dá)特征進(jìn)行分類，TNBC可以分為六種亞型，免疫調(diào)節(jié)型（IM）、管腔雄激素受體型（LAR）、基底樣1型（BL-1）、基底樣2型（BL-2）、間充質(zhì)型（M）和間充質(zhì)干細(xì)胞樣型（MSL）。三陰性乳腺癌的分子亞型BL-1型高表達(dá)DNA復(fù)制和修復(fù)的相關(guān)基因，而B(niǎo)L-2型高表達(dá)生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因。IM型高表達(dá)與免疫過(guò)程相關(guān)的基因，如NK細(xì)胞通路、TH1/TH2通路、炎癥因子信號(hào)傳導(dǎo)、B細(xì)胞受體（BCR）和抗原加工等相關(guān)基因。LAR型高表達(dá)雄激素受體及其調(diào)節(jié)途徑的基因。此外，MSL型和M型均高表達(dá)與細(xì)胞外受體相互作用、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分化途徑相關(guān)的基因。但與M型不同，MSL型低表達(dá)緊密連接蛋白（claudins）。Lehmann等研究發(fā)現(xiàn)IM型和MSL型TNBC中的轉(zhuǎn)錄物分別來(lái)自腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞，因此又可以將TNBC重新分為BL1型、BL2型、M型和LAR型四種亞型。三陰性乳腺癌的治療進(jìn)展1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相比其他亞型的乳腺癌，三陰性乳腺癌具有更高的腫瘤突變負(fù)荷和腫瘤微環(huán)境中更多的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，提示其可能從免疫治療中獲益。Impassion-130是第一項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（阿特利珠單抗，靶向PD-L1）用于晚期三陰性乳腺癌的III期注冊(cè)臨床研究。該研究將晚期一線三陰性乳腺癌患者（451例）按照1:1比例隨機(jī)，試驗(yàn)組接受阿特利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇，對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇。隨訪結(jié)果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為7.2個(gè)月和5.5個(gè)月；HR，0.80，p=0.2。在敏感性人群（PD-L1陽(yáng)性）中，兩組中位PFS分別為7.5個(gè)月和5.0個(gè)月（HR,0.62,p<0.1）。研究結(jié)果提示阿特利珠單抗似乎可以改善三陰性乳腺癌患者的預(yù)后，也基于此項(xiàng)研究FDA批準(zhǔn)了阿特利珠單抗晚期三陰性乳腺癌敏感人群的適應(yīng)癥。但是，Impassion-131研究并沒(méi)有重復(fù)上述結(jié)論。Impassion-131研究將晚期一線三陰性乳腺癌患者（651例）按照2:1比例隨機(jī)，試驗(yàn)組接受阿特利珠單抗聯(lián)合紫杉醇，對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合紫杉醇。隨訪結(jié)果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為5.7個(gè)月和5.6個(gè)月；HR，0.86。在PD-L1陽(yáng)性人群中也沒(méi)有得到陽(yáng)性結(jié)論（HR，0.82,p=0.2）?；谏鲜雒艿慕Y(jié)果，F(xiàn)DA又撤銷了阿特利珠單抗晚期三陰性乳腺癌的適應(yīng)癥。KEYNOTE-355研究將晚期一線三陰性乳腺癌患者（847例）按照2:1比例隨機(jī)，試驗(yàn)組接受帕博利珠單抗（靶向PD-1）聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇，紫杉醇或吉西他濱加卡鉑），對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合化療。隨訪結(jié)果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為7.5個(gè)月和5.6個(gè)月；HR，0.82。在敏感性人群（PD-L1CPS>10）中，兩組中位PFS分別為研究結(jié)果提示抗PD-1單抗帕博利珠單抗可以改善三陰性乳腺癌患者的預(yù)后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗晚期三陰性乳腺癌敏感人群的適應(yīng)癥。9.7個(gè)月和5.6個(gè)月（HR， 065，p=012）。截至目前，帕博利珠單抗是唯一一項(xiàng)被FDA批準(zhǔn)用于晚期三陰性乳腺癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。對(duì)于晚期三陰性乳腺癌免疫治療的探索并沒(méi)有停止，今年ESMO公布的一項(xiàng)期SYNERGY研究從新的角度做了嘗試，前期研究提示，CD73分子調(diào)控免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生，參與免疫抑制過(guò)程。因此，靶向CD73分子的單克隆抗體Oleclumab有望可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。基于此，SYNERGY研究將晚期一線三陰性乳腺癌患者（127例）按照1:1比例隨機(jī)，試驗(yàn)組接受Oleclumab加度伐利尤單抗（靶向PD-L1）聯(lián)合化療（紫杉醇加卡鉑）方案，對(duì)照組只接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療方案，主要終點(diǎn)為24周時(shí)臨床獲益率（CBR）。隨訪結(jié)果顯示，兩組CBR分別為43%和44%，p=0.61;兩組中位PFS分別為6.0個(gè)月和7.7個(gè)月。該研究結(jié)果提示在度伐利尤單抗和紫杉醇/卡鉑的基礎(chǔ)上增加靶向CD73的單抗藥物Oleclumab未能提升晚期三陰性患者24周時(shí)的臨床獲益率。當(dāng)然，對(duì)于TNBC的免疫治療探索還沒(méi)有結(jié)束，比如嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor，CAR）-T細(xì)胞療法通過(guò)全新的作用機(jī)制，希望能夠借助腫瘤免疫實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的，相關(guān)研究正在進(jìn)行中。2、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）不同于其他分型的乳腺癌，三陰性乳腺癌具有更高的gBRCA突變率，這為通過(guò)「合成致死」途徑實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制的PARPi提供了發(fā)揮作用的可能。OlympiAD是研究將晚期1-2線伴gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌患者（302例）按照2:1比例隨機(jī)，試驗(yàn)組接受PARPi（奧拉帕利）單藥，對(duì)照組接受醫(yī)生選擇的單藥化療（長(zhǎng)春瑞濱，卡培他濱或艾立布林）。隨訪結(jié)果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為7.0個(gè)月和4.2個(gè)月；HR，0.58，p<0.1。在三陰性人群中試驗(yàn)組獲益更加明顯（HR，043）。研究結(jié)果提示PARPi奧拉帕利可以改善攜帶gBRCA突變的三陰性乳腺癌患者的預(yù)后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了奧拉帕利在gBRCA突變陽(yáng)性晚期HER2陰性乳腺癌人群的適應(yīng)癥。隨后，另外一項(xiàng)PARPi，Talazoparib憑借EMBRACA研究的陽(yáng)性結(jié)果也獲得了晚期gBRCA突變?nèi)橄侔┑倪m應(yīng)癥。3、靶向人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2的ADC類藥物人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（TROP-2）是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表達(dá)。戈沙妥珠單抗是一種抗體藥物偶聯(lián)物，由伊立替康的活性代謝物SN-38與一種靶向TROP-2的單抗連接而成，可以將SN-38精準(zhǔn)高效地遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而達(dá)到抑制腫瘤的效果。ASCENT研究將晚期3線及以后三陰性乳腺癌患者（468例）按照1:1比例隨機(jī)，試驗(yàn)組接受戈沙妥珠單抗單藥，對(duì)照組接受醫(yī)生選擇的單藥化療（長(zhǎng)春瑞濱，卡培他濱，艾立布林或吉西他濱）。隨訪結(jié)果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為5.6個(gè)月和1.7個(gè)月；HR，0.41，p<0.1。研究結(jié)果提示靶向TROP-2的ADC類藥物戈沙妥珠單抗可以改善晚期后線三陰性乳腺癌患者的預(yù)后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了戈沙妥珠單抗在晚期后線三陰性乳腺癌人群的適應(yīng)癥。4、抗雄激素治療10%~35%的三陰性乳腺癌過(guò)表達(dá)雄激素受體（AR），并且三陰性乳腺癌中抗雄激素治療的探索由來(lái)已久，然而大多數(shù)研究并沒(méi)有取得陽(yáng)性結(jié)果，因此臨床實(shí)踐中也較少使用抗雄激素治療。今年ESMO公布的II期UCBG3-06START研究，嘗試使用新型抗雄激素治療藥物Darolutamide治療AR陽(yáng)性（>10%）晚期1-2線三陰性乳腺癌患者，對(duì)照組接受卡培他濱單藥治療。本研究Darolutamide臂為兩階段設(shè)計(jì)，主要研究終點(diǎn)為16周時(shí)臨床獲益率（CBR）。研究共隨機(jī)94例患者，結(jié)果顯示兩組16周時(shí)CBR分別為24.5%和47.8%，相比卡培他濱化療，Darolutamide并沒(méi)有顯示更優(yōu)的治療效果。因此，START研究并沒(méi)有為三陰性乳腺癌的抗雄治療帶來(lái)新的曙光。5、HER2低表達(dá)乳腺癌新型抗HER2的ADC類藥物T-DXd（DS-8201a，T-DXd）是由曲妥珠單抗、可裂解連接子和細(xì)胞毒化合物DXd鏈接形成的。由于其可裂解的連接子產(chǎn)生的旁觀者效應(yīng)，T-DXd對(duì)HER2低表達(dá)（IHC1+或2+且FISH陰性）的乳腺癌也能發(fā)揮作用。DESTINY-Breast04研究將晚期2-3線HER2低表達(dá)乳腺癌患者（557例，其中11.3%為三陰性）按照2:1比例隨機(jī)，試驗(yàn)組接受T-DXd治療，對(duì)照組接受醫(yī)生選擇的化療。隨訪結(jié)果顯示，ITT人群兩組中位