核苷酸代謝生物化學

第八章

核苷酸代謝BiochemistryDepartmentDepartmentofBasicMedicalSciencesHangzhouNormal

UniversityGuyisheng生物化學多媒體課件試用版（nucleotidemetabolism）2023/2/3（2）概述核酸不屬于必需營養(yǎng)物質(zhì)核酸的消化過程核苷酸的生物學功能：核酸合成的原料（最主要功能）能量的利用形式（ATP等）參與代謝與生理調(diào)節(jié)（cAMP等）輔酶成分（NAD+等）活化中間代謝物（作為載體：如UDPG等）消化2023/2/3（3）第一節(jié)嘌呤核苷酸代謝一、嘌呤核苷酸的合成（兩種途徑）從頭合成途徑、補救合成途徑（重新利用）（一）從頭合成（denovosysthesis）利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸（嘧啶核苷酸），稱為從頭合成途徑2023/2/3（4）元素（原料）來源天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳單位、CO2、5-磷酸核糖器官：肝（為主）、小腸、胸腺細胞定位：胞液特點：在5-磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成合成過程：兩階段基本原料－→IMP－→AMP、GMP原料來源嘌呤核苷酸合成的原料2023/2/3（5）嘌呤核苷酸的從頭合成過程1、IMP的合成5-磷酸核糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸PRPP5-磷酸核糖胺IMP2、AMP和GMP的生成IMP合成AMP生成ATPAMPPRPP合成酶（磷酸核糖焦磷酸）（PRPP）酰胺轉(zhuǎn)移酶（PRA）IMPAMP、GMPAMP（GMP）ADP（GDP）ATP（GTP）激酶激酶2023/2/3（6）R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP合成AMP生成2023/2/3（7）①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶IMP合成AMP生成IMP合成IMP合成AMP生成2023/2/3（9）從頭合成的調(diào)節(jié)意義：滿足核酸合成時嘌呤核苷酸的需求節(jié)省營養(yǎng)物和能量（不“供大于求”）調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)部位：PRPP合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶等IMP、AMP、GMP的反饋抑制作用PRPP、R-5-P的促進作用交叉調(diào)節(jié)嘌呤調(diào)節(jié)2023/2/3（10）（二）嘌呤核苷酸的補救合成補救合成途徑（salvagepathway）的概念細胞利用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷，重新合成嘌呤核苷酸，稱為補救合成特點：過程簡單，耗能少1、嘌呤開始的補救合成腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）和次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）PRPP提供R-5-P反應(yīng)式2023/2/3（11）AMP合成為例腺苷激酶催化2、嘌呤核苷開始的補救合成補救合成的意義：（1）節(jié)省能量與氨基酸消耗（2）腦、骨髓等重要（缺乏從頭合成的酶類）（自毀容貌癥的患兒，先天性缺乏HGPRT）附：嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變2023/2/3（12）（三）脫氧核苷酸的生成二磷酸核苷還原生成（NDP－→dNDP）dNDP－→dNTP復(fù)雜過程還原變構(gòu)調(diào)節(jié)復(fù)雜的酶體系：核糖核苷酸還原酶（變構(gòu)酶）催化（B1、B2兩個亞基結(jié)合時才有酶活性）NADPH參與硫氧化還原蛋白作為電子載體硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）參與核糖核苷酸還原酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)2023/2/3（13）（四）嘌呤核苷酸的抗代謝物三大類：嘌呤、氨基酸或葉酸類似物機制：阻斷或干擾嘌呤核苷酸的合成代謝競爭性抑制“以假亂真”方式舉例：6-巰基嘌呤（6-MP）等氮雜絲氨酸等氨甲蝶呤（MTX）等抗代謝物2023/2/3（14）二、嘌呤核苷酸的分解代謝器官：肝（為主）、小腸、腎過程：類似于小腸中核苷酸的消化過程代謝終產(chǎn)物：尿酸尿酸與痛風癥尿酸水溶性低，尿酸鹽結(jié)晶別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，尿酸生成↓消耗PRPP，抑制從頭合成，嘌呤合成↓尿酸生成別嘌呤醇2023/2/3（15）第二節(jié)嘧啶核苷酸代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝（一）從頭合成途徑元素（原料）來源

谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸原料來源氨基甲酰磷酸還有：5－磷酸核糖（胸腺嘧啶核苷酸還需：一碳單位）2023/2/3（16）器官：肝（為主）細胞定位：胞液特點：先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連（PRPP提供）過程：兩階段基本原料－→UMP－→CMP、dTMP嘧啶核苷酸從頭合成的要點2023/2/3（17）嘧啶核苷酸的從頭合成過程1、UMP的合成2、CTP的生成UMP合成CTP生成氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ氨基甲酰磷酸谷氨酰胺CO2磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶PRPPUMP乳清酸天冬氨酸氨基甲酰磷酸轉(zhuǎn)移酶天冬氨酸UMPUDPUTPCTP*多功能酶形式*

兩種氨基甲酰磷酸合成酶2023/2/3（18）脫氧胸苷酸（dTMP）的生成由dUMP生成（需一碳單位）（一磷酸核苷酸的水平上）dUMP的來源有兩方面TMP合成UMP合成還原脫氨基

dCDPdCMPdUMPUMPUDPdUDPdUMP還原脫磷酸次要途徑：UMPUDPUTPCTPCDP磷酸化氨基化脫磷酸主要途徑：2023/2/3（19）嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)主要調(diào)節(jié)酶類（反饋調(diào)節(jié)）：氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（哺乳動物）天冬氨酸氨基甲酰磷酸轉(zhuǎn)移酶（細菌）PRPP合成酶……（嘧啶核苷酸的反饋抑制）嘧啶和嘌呤合成協(xié)調(diào)控制，兩者合成速度平行多功能酶的誘導(dǎo)和阻遏合成調(diào)節(jié)UMP合成2023/2/3（20）（二）嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶開始的補救合成：（主要）

嘧啶＋PRPP－－－→嘧啶核苷酸＋PPi（對U、T和乳清酸起作用，但對C不起作用）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶核苷開始的補救合成尿嘧啶核苷＋ATP－－－→UMP＋ADP脫氧胸苷＋ATP－－－→dTMP＋ADP尿苷激酶胸苷激酶注：胸苷激酶在肝再生、惡性腫瘤時明顯升高2023/2/3（21）（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物與嘌呤類似，三類抗代謝物嘧啶類似物，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）氮雜絲氨酸氨甲蝶呤（MTX）改變核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物：阿糖胞苷環(huán)胞苷機制：干擾核苷酸合成，干擾RNA和DNA合成抗代謝物2023/2/3（22）二、嘧啶核苷酸的分解代謝器官：肝（為主）特點：與嘌呤不同嘧啶環(huán)打開，生成CO2、NH3、β-氨基酸代謝物溶于水，可隨尿排出分解代謝

CO2、NH3、β-丙氨酸胞嘧啶尿嘧啶過程：嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶核苷酸酶核苷磷酸化酶PiPi磷酸核糖胸腺嘧啶CO2、NH3、β-氨基異丁酸2023/2/3（23）核酸的消化2023/2/3（24）IMP合成的元素（原料）來源2023/2/3（25）嘌呤核苷酸的從頭合成

（圖解）2023/2/3（26）AMP和GMP的合成（圖解）2023/2/3（27）嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)（圖解）2023/2/3（28）補救合成反應(yīng)式調(diào)節(jié)：AMP反饋抑制APRTGMP、IMP反饋抑制HGPRT2023/2/3（29）嘌呤核苷酸的互相轉(zhuǎn)變相互轉(zhuǎn)變，保持平衡2023/2/3（30）脫氧核苷酸的生成（反應(yīng)式）2023/2/3（31）脫氧核苷酸的生成（圖解）2023/2/3（32）

核糖核苷酸還原酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)被還原底物主要促進劑主要抑制劑

CDPATPdATP、dGTP、dTTPUDPATPdATP、dGTPADPdGTP

dATP、ATPGDPdTTP

dATP2023/2/3（33）嘌呤核苷酸抗代謝物的結(jié)構(gòu)次黃嘌呤（IMP）6-巰基嘌呤（6-MP）鳥嘌呤（GMP）6-巰基鳥嘌呤2023/2/3（34）嘌呤核苷酸的抗代謝物2023/2/3（35）嘌呤核苷酸

的分解代謝2023/2/3（36）別嘌呤醇的結(jié)構(gòu)及作用2023/2/3（37）嘧啶核苷酸的元素（原料）來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸2023/2/3（38）嘧啶核苷酸的從頭合成2023/2/3（39）CTP的生成（圖解）2023/2/3（40）兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較2023/2/3（41）脫氧胸苷酸的生成（圖解）TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP2023/2/3（42）嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)（圖解）20