第十九章藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性

藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性除了藥物含量有要求外，還規(guī)定：化學(xué)穩(wěn)定性制劑中的組分，其化學(xué)特性不變，效價(jià)不變；物理穩(wěn)定性外觀、溶解、混懸、乳化等均無(wú)物理性質(zhì)變化；微生物穩(wěn)定性保持無(wú)菌或微生物檢查不超標(biāo)；治療穩(wěn)定性療效無(wú)變化；毒性穩(wěn)定性毒性不增大.目前尚缺乏評(píng)價(jià)方法研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失1、處方前：了解原料藥物的穩(wěn)定性和藥物與輔料可能發(fā)生的配伍禁忌；2、制劑工藝：不同的制備方法對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響；3、產(chǎn)品包裝與儲(chǔ)運(yùn)：有效期的確定。4、藥物制劑的穩(wěn)定性研究對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全有效具有重要的作用。5、新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。6、保證合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù):

探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。具體的是考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強(qiáng)度等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)一、化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)速度與反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)速度常數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)當(dāng)n＝0，dC/dt=k,零級(jí)反應(yīng)；當(dāng)n＝1，dC/dt=kC,一級(jí)反應(yīng)；當(dāng)n＝2，dC/dt=kC2,二級(jí)反應(yīng)；……級(jí)數(shù)微分式積分式示意圖0-dC/dt=KC=-Kt+C01-dC/dt=KClgC=-kt/2.303+lgC21/C=Kt+1/C0//C=Kt+1/C0

反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)、分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng),稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過(guò)另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。盡管有些藥物降解反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。偽一級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)級(jí)數(shù)可能為二級(jí)，甚至三級(jí)，但由于相關(guān)處理較繁瑣，因此忽略某些因素，僅按一級(jí)反應(yīng)進(jìn)行處理。零級(jí)反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而受其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等影響。零級(jí)反應(yīng)的微分速率方程為：-dC/dt=k0積分得：C=C0-k0t

式中，Co—t=0時(shí)反應(yīng)物濃度；C—t時(shí)反應(yīng)物的濃度；ko—零級(jí)速率常數(shù)，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。一級(jí)反應(yīng)一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比。其速率方程為： -dC/dt=kC 積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo 式中，k——一級(jí)速率常數(shù)，其量綱為[時(shí)間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。二、藥物的穩(wěn)定性有效期藥物含量下降10%所需要的時(shí)間，用t0.9表示。半衰期藥物含量下降50%所需要的時(shí)間，用t0.5表示。零級(jí)反應(yīng)微積分得：半衰期有效期（偽）一級(jí)反應(yīng)微積分得：半衰期有效期級(jí)數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無(wú)關(guān)例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一個(gè)月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問(wèn)：①降解半衰期為多少？②第40天的含量為多少？③求此溶液的有效期。解：第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素影響因素處方因素環(huán)境影響pH值溶劑離子輔料溫度光線空氣濕度藥物制劑的穩(wěn)定性包裝材料影響一、pH值許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。溶液劑受pH值的影響>半固體、固體制劑。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素

確定最穩(wěn)定的pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問(wèn)題。pHm可以通過(guò)下式計(jì)算：pHm=pKw

lg

一般是通過(guò)實(shí)驗(yàn)求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同pH的溶液，在較高溫度（恒溫，例如60C）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。如嗎啡（醌與氫醌）在pH4以下較為穩(wěn)定，在pH5.5-7.0之間反應(yīng)速度迅速增加。為了研究藥物的降解，需查閱資料或通過(guò)實(shí)踐找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH。pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來(lái)酸麥角新堿用馬來(lái)酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)，但使用時(shí)要注意廣義酸堿催化的影響。pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。二、溶劑溶劑對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，無(wú)普通規(guī)律。大多數(shù)情況由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶劑中降解速度發(fā)生了變化。如：苯巴比妥鈉水溶液易發(fā)生水解，生成降解產(chǎn)物的沉淀而失去療效，故不宜制成水溶液注射劑。英國(guó)藥典：90%丙二醇+10%水溶解。三、離子及離子強(qiáng)度離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響與藥物性質(zhì)有關(guān)：如：鹽酸小檗堿注射劑（濃縮液）若用生理鹽水稀釋，則：鹽酸小檗堿＋Na＋→小檗堿↓＋NaCl此時(shí)，采用葡萄糖注射液來(lái)稀釋較為妥當(dāng)。在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響：

lgk=lgko+1.02ZAZBlgk-lgk0①線：相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加；③線：如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低；②線：如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒(méi)有影響。

三、輔料處方中輔料與藥物穩(wěn)定性密切相關(guān)。潤(rùn)滑劑pH值產(chǎn)生水楊酸量mg/h硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸鈣3.750.986硬脂酸鎂4.141.314潤(rùn)滑劑對(duì)阿司匹林水解的影響（30℃）四、溫度VantHoff規(guī)則：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2～4倍。Arrhenius(阿倫尼烏斯)定量關(guān)系：藥物制劑在溶解、干燥、滅菌等生產(chǎn)過(guò)程中都需要受熱，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。式中,A—頻率因子；E—為活化能；R—為氣體常數(shù)。一般來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加2-4倍（僅為粗略的估計(jì)）。Arrhenius方程定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。藥物制劑在制備過(guò)程中，需要加熱溶解、滅菌等操作，應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。五、光線光是一種輻射能，輻射能量的單位是光子。光子的能量與波長(zhǎng)成反比，光線波長(zhǎng)越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。如：奎諾酮類、吩噻嗪類、核黃素等。六、空氣（氧）的影響大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧。除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如CO2或N2，置換其中的氧。添加抗氧劑(antioxidants)，可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類。有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液。使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用。七、濕度與水分固體藥物對(duì)水分較為敏感，某些藥物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素Ｇ鈉鹽、氨芐青霉素等。臨界相對(duì)濕度（CRH）水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度。CRH越低，表現(xiàn)該藥物越容易吸濕。八、金屬離子藥物制劑在制備過(guò)程中通過(guò)輔料、容器及加工工具不可避免帶入一些金屬離子，如鐵、銅、鋁等。這些金屬離子對(duì)氧化、水解等降解反應(yīng)有催化作用。如：0.002mol/L的Cu2+能使Vit.C氧化速度增加1萬(wàn)倍。常加入金屬離子螯合劑，如EDTA-Na等。第三節(jié)包裝材料對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響一、包裝材料對(duì)藥物制劑的保護(hù)功能1.阻隔作用阻隔外界的空氣、光線、水分、熱及微生物等對(duì)藥物成分的影響。2.緩沖作用防止外界各種震動(dòng)、沖擊、擠壓而造成的破損。二、直接接觸藥物的包裝材料、容器要求作為藥品包裝的材料，必須取得有關(guān)部門的批準(zhǔn)，如《藥包材注冊(cè)證書》。要求：1.無(wú)毒，不與藥物發(fā)生作用；2.無(wú)臭、無(wú)味，不使制劑的氣味發(fā)生改變；3.組分不得脫落或遷移到藥品中；4.對(duì)所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。三、包裝材料及分類1.直接接觸藥品的包裝材料容器、蓋子、塞子等。2.分類金屬、玻璃、橡膠、塑料等。包裝材料1.金屬①錫化學(xué)惰性，但價(jià)格較貴。仍應(yīng)用在一些軟膏劑的包裝中。②鋁延展性好，與氧氣作用形成堅(jiān)硬、透明的氧化鋁薄膜。厚度在20m以上鋁箔才具有較好的密封性。2.玻璃主要成分為SiO2，化學(xué)惰性，不易與藥物和氧氣作用。但：①不耐酸堿；②剝落碎玻片；③透光。添加其他材料：含硼（抗酸堿）；含鋇（耐強(qiáng)堿）；含鋯（耐腐蝕）；氧化鐵（棕色，避光）；鈷或銅（藍(lán)色）等。3.塑料包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。優(yōu)點(diǎn)：成型性好、價(jià)廉、耐沖擊性能強(qiáng)。缺點(diǎn)：①透氣性；②可吸附某些藥物；③添加劑易遷移?！半p酚A”（聚碳酸酯）－雌激素效應(yīng)增加塑料的透明、輕巧和耐用性等。4.橡膠廣泛用于瓶塞、墊圈、滴頭等的制備。缺點(diǎn)：易老化、透氣、吸附藥物及添加劑遷移等。硫化劑或防老劑（硫、鋅等添加劑影響藥物穩(wěn)定性）。丁基橡膠（注射劑用）：熱、化學(xué)穩(wěn)定性好；通透性僅為天然橡膠的1/7。材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低

聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無(wú)鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低一、水解（一）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。如鹽酸普魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無(wú)明顯的麻醉作用。第四節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。如氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。還有青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類也易屬于此類水解。（1）氯霉素水溶液易分解pH2~7室溫下有較好的穩(wěn)定性pH6最穩(wěn)定pH2以下，pH8以上，水解加速pH7以下，主要是酰胺水解pH＞8脫氯水解pH5.4暴露于日光下，產(chǎn)生黃色沉淀，可能由于氧化、還原、縮合反應(yīng)所致。常用制劑氯霉素滴眼液，pH6.4有效期9個(gè)月。（2）青霉素類、頭孢菌素類結(jié)構(gòu)中存在不穩(wěn)定的β—內(nèi)酰胺四元環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。因四元環(huán)張力大，β—內(nèi)酰胺環(huán)與抗菌活性有很大的直接關(guān)系。以氨芐西林為例：中性和酸性中水解為α-氨芐青霉酰胺酸，堿性下酰胺鍵斷裂。最穩(wěn)定pH為5.8pH6.6，t1/2=39天,故本品只宜制成固體劑型、粉末安瓶制劑。氨芐西林鈉用前0.9%氯化鈉（pH4.5-7.0）稀釋靜注。

頭孢唑啉鈉:在酸與堿中都易水解失效，由于分子中同樣含有β—內(nèi)酰胺環(huán),水溶液在pH4-7較穩(wěn)定;pH4.6緩沖液中t0.9約為90h.

（3）巴比妥類也是酰胺類藥物，在堿中易水解，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，有些酰胺類藥，如利多卡因，由于鄰近酰胺基處有較大的基團(tuán)，空間效應(yīng)的影響，不易水解。（三）其它藥物的水解如阿糖胞苷、維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用

H+脫氨水解阿糖胞苷（抗白血?。?/p>

OH-嘧啶環(huán)破裂，水解加速

pH6.9最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)，t0.9約為11個(gè)月左右，常制成粉針劑。另處VB1、地西泮、碘苷其降解主要是水解作用。二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見(jiàn)的反應(yīng)。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化，即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過(guò)程。藥物氧化后，效價(jià)損失，還可能產(chǎn)生顏色或沉淀或不良?xì)馕叮瑖?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。（一）酚類藥物如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。（二）烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過(guò)程較為復(fù)雜。（三）其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)其的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

Vc是代表藥，分子中含烯醇基，極易氧化氧水解去氫Vc2.3-二酮古羅糖酸無(wú)氧呋喃甲醛+CO2脫水、水解Vc草酸+L–丁酸三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化(opticalisomerization)：外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。幾何異構(gòu)(geometricisomerization)：順式與反式異構(gòu)體。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。（三）脫羧第四節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的測(cè)定方法《中國(guó)藥典》2010年版“原料藥物與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”目的：考察藥物及制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。試驗(yàn)包括：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。高溫、高濕、強(qiáng)光等。穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。一、長(zhǎng)期試驗(yàn)Long-termtesting是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃±2℃下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。操作：1.供試品三批，市售包裝；2.在溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±10%的條件下放置；3.于0、3、6、9、12個(gè)月后，分別取樣品測(cè)定。如符合要求，有效期為1年；4.于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月測(cè)定，有效期2年；5.于0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月測(cè)定，有效期3年。優(yōu)點(diǎn)：能準(zhǔn)確反映實(shí)際情況；缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)。二、加速試驗(yàn)Acceleratedtesting是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料；1.恒溫法原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5%的條件下放置六個(gè)月。如實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定，產(chǎn)品的有效期可暫訂2年。放置12個(gè)月，如結(jié)果符合規(guī)定，有效期可暫定3年。優(yōu)點(diǎn)：比長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)縮短時(shí)間；缺點(diǎn)：仍較費(fèi)時(shí)。原理：Arrhenius(阿倫尼烏斯)

lgC=-kt/2.303+lgC0步驟：1.預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間2.測(cè)定各溫度各時(shí)間點(diǎn)藥物的濃度3.以同一溫度的lgC對(duì)時(shí)間t作圖，求出斜率，算出各溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)kT。4.以k對(duì)（絕對(duì)）溫度的倒數(shù)1/T作圖，求出回歸方程。5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA

舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問(wèn)：（1）第40天時(shí)的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）求k：由C=C0eK/RT可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位（2）求半衰期：t1/2＝0.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096=11天若在溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5%的條件下放置六個(gè)月，不合格者；可改為30±2℃，相對(duì)濕度60±5%的條件下進(jìn)行；若還不合格者，另改為25±2℃，相對(duì)濕度60±5%的條件下進(jìn)行。預(yù)測(cè)常溫預(yù)測(cè)“陰冷貯藏”預(yù)測(cè)“冷藏”2.升溫法（變溫法）原理：在一定范圍能，溫度t與反應(yīng)速度常數(shù)k之間存在一定的關(guān)系（Arrhenius定量關(guān)系）：而有效期與反應(yīng)速度常數(shù)之間也有一定關(guān)系：零級(jí)一級(jí)試驗(yàn)步驟：1.選擇溫度（必須高于產(chǎn)品貯存溫度）；2.樣品置于不同溫度條件下，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的含量變化；3.求出各溫度下的速度常數(shù)k；4.以logk對(duì)1/T作線性回歸，外推出k25℃；5.求出該藥物在25℃下的有效期；零級(jí)反應(yīng)：一級(jí)反應(yīng)：Arrhenius定量關(guān)系例：青霉素G鉀鹽水溶液的穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)(一級(jí)反應(yīng))青霉素G鉀鹽OH－H＋青霉噻唑酸青霉二酸試驗(yàn)步驟：1.選擇溫度（30℃，35℃，40℃，45℃）；2.樣品置于不同溫度條件下，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的含量變化(變化量要>初始量的10%)；3.求出各溫度下的速度常數(shù)k；4.以logk對(duì)1/T作線性回歸，外推出k25℃；5.求出該藥物在25℃下的有效期；青霉素G鉀鹽溶液的破壞為一級(jí)反應(yīng)，因?yàn)檫@個(gè)反應(yīng)與pH有關(guān)，故實(shí)際上是一個(gè)偽一級(jí)反應(yīng)。

在各試驗(yàn)溫度下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)溫度℃取樣時(shí)間minCilnCi3001004.6040854.4480704.253501004.6030854.4460704.25穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算各溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)k30℃35℃Arrhenius公式對(duì)室溫下的有效期預(yù)測(cè)T＝273＋℃1/Tk35℃30℃25℃根據(jù)1/T對(duì)k曲線，外推出k25℃求出青霉素G鉀鹽在25℃下的有效期。必要時(shí)進(jìn)行線性回歸分析！三、影響因素試驗(yàn)又稱“強(qiáng)化試驗(yàn)”，stresstesting在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求必須進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)：高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、強(qiáng)光試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況；若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)；注：若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。貯藏條件：“陰涼”、“低溫”、“冷藏”等。2.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000±500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬(wàn)Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化；有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。貯藏：“避光”；包裝：選擇棕色、深色或不透光的材料。3.高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度（90±5）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能；恒濕條件可在密閉容器（如干燥器）下部放置飽和鹽溶液。如：KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%,25℃）吸濕嚴(yán)重的產(chǎn)品，應(yīng)注意包裝及CRH！4、臨界相對(duì)濕度（CRH）試驗(yàn)水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度Elder假說(shuō)：CRHAB＝CRHA·CRHB

GMP的潔凈區(qū)對(duì)相對(duì)濕度的要求為30