宮頸癌篩查難點與對策

第一頁，共三十五頁，2022年，8月28日內(nèi)容√2第二頁，共三十五頁，2022年，8月28日中國宮頸癌篩查的現(xiàn)狀篩查的現(xiàn)狀中國80%的人在健康方面的投入花在了臨死前一個月的治療上

-----有病才會關(guān)注現(xiàn)有篩查主要是“機會性篩查”：婦女因不適去醫(yī)院就診，在醫(yī)院偶然進行的篩查，多集中在城市婦女，篩查方法包括HPV檢測和液基細胞學(xué)（主要是細胞學(xué)）衛(wèi)生部辦公廳副主任毛群安指出：

我們中國人必須要轉(zhuǎn)變觀念，我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)必須從過去重治療轉(zhuǎn)為以預(yù)防為主。3第三頁，共三十五頁，2022年，8月28日中國宮頸癌篩查的現(xiàn)狀篩查的現(xiàn)狀我國政府在“十二五規(guī)劃”中提出要重視宮頸癌的篩查和預(yù)防，但人均資源有限。“組織性篩查”：普通人群篩查國家兩癌篩查，由婦科等臨床科室承擔(dān)2009-2011年國家啟動農(nóng)村婦女兩癌篩查，共計完成1169萬人次，其中多采用巴氏細胞學(xué)涂片2012－2015年期間，國家計劃每年為1000萬名農(nóng)村婦女免費進行宮頸癌篩查健康體檢：僅少部分有疾病防范意識人群或單位進行體檢但實際上，中國大陸年齡25-65歲婦女，高達3.52億，這些人群都是宮頸癌篩查的適齡人群。中國宮頸癌篩查市場的滲透率<2%，而美國和歐洲的市場滲透率為30%和8%4第四頁，共三十五頁，2022年，8月28日2009—2013年國家兩期宮頸癌篩查項目結(jié)果2009-2013年不同地區(qū)宮頸癌前病變及浸潤癌檢出率（1/10萬）?五年共檢出43,654例宮頸癌及癌前病變（共計檢測70,050,000人）?宮頸癌前病變37,848例（檢出率0.05%）?宮頸癌5,806例（檢出率0.008%）5第五頁，共三十五頁，2022年，8月28日中國流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)與國家兩癌篩查數(shù)據(jù)對比宮頸癌前病變檢出率、宮頸癌檢出率對比地區(qū)地區(qū)受檢人數(shù)癌前病變（100%）浸潤癌（100%）喬友林研究數(shù)據(jù)高發(fā)地區(qū)（careHPV/HC2）187663.710.27中發(fā)地區(qū)（careHPV/HC2）55962.980.09低發(fā)地區(qū)（careHPV/HC2）26371.400.04趙更力研究數(shù)據(jù)2013年農(nóng)村婦女（careHPV/液基）7500例1.210.02國家兩癌篩查2009-2013年全國農(nóng)村婦女（Pap)43,654例0.050.0082009-2013年國家兩癌篩查中，宮頸癌前病變和宮頸癌檢出率明顯偏低！1、趙方輝，喬有林等2010年柳葉刀腫瘤學(xué)雜志.LancetOncology.November12,2010DOI:10.1016/S1470-2045(10)70256-42、劉穎。中國農(nóng)村婦女“兩癌”檢查項目介紹。國家衛(wèi)生計生委婦幼健康服務(wù)司，2014.86第六頁，共三十五頁，2022年，8月28日國家衛(wèi)計委針對兩癌篩查問題提出建議建議：加強項目管理加強基層人員培訓(xùn)加強信息管理，提高信息質(zhì)量探索更有效的“兩癌”檢查方法，提高篩查效果--探索更有效的適合中國的篩查模式：2014年開始應(yīng)用HPV檢測作為宮頸癌初篩方法試點7第七頁，共三十五頁，2022年，8月28日目前中國HPV檢測行業(yè)現(xiàn)狀截至2014年底，共有27個廠家超過60種HPV檢測產(chǎn)品技術(shù)種類繁多進口/國產(chǎn)……FDA/CE/CFDA……雜交捕獲法/膜雜交法/熒光定量PCR法……臨床醫(yī)生的困惑那些方法準確性高？那些結(jié)果有臨床意義？第八頁，共三十五頁，2022年，8月28日目前中國宮頸癌篩查策略9第九頁，共三十五頁，2022年，8月28日內(nèi)容√10第十頁，共三十五頁，2022年，8月28日我們關(guān)注什么？11第十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日2015年3月全國婦產(chǎn)科年會郎景和院士提出“八字方針”：精確篩查，風(fēng)險分層12第十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日宮頸病變與HPV感染的關(guān)系約70%的HPV感染會在1年內(nèi)自我清除，約90%的HPV感染會在2年內(nèi)自我清除，約10%的HPV感染會持續(xù)存在。高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌明確病因13第十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日篩查中初篩的根本或核心是什么？什么是篩查？在表面健康的人群中，運用快速、簡便的檢驗、檢查或其它方法，將那些可能有病的人同那些可能無病的人區(qū)分開來，篩查試驗不是診斷試驗，僅是一種初步檢查，對篩查試驗陽性者或可疑陽性者，必須進行進一步確診，以便對確診病人采取必要的措施。宮頸癌篩查中初篩的核心和根本是提高篩查的靈敏度，減少漏診從技術(shù)和方法學(xué)上不斷變革和提升，其本質(zhì)也是為了提升靈敏度巴氏涂片〉〉〉液基細胞學(xué)〉〉〉HPV檢測篩查策略的不斷更新，不同方法先后次序的組合，均是為了提升篩查靈敏度，同時最小化對人群的傷害單獨細胞學(xué)初篩〉〉〉細胞學(xué)聯(lián)合HPV初篩14第十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日美國ASCCP指南的糾結(jié)：聯(lián)合篩查？單獨HPV初篩？HPV檢測（雜交捕獲二代技術(shù)careHPV/HC2）推動ASCCP指南的更新2001美國ASCCP指南推薦采用細胞學(xué)單獨初篩，HPVDNA檢測用于ASCUS婦女的分流管理2006

年ASCCP和2009ACOG指南推薦HPVDNA檢測+液基細胞學(xué)聯(lián)合篩查（30歲以上婦女）2012/2013年ASCCP發(fā)表指南將高危型HPV檢測聯(lián)合細胞學(xué)篩查間隔延長至5年美國NCI組織的采用雜交捕獲二代技術(shù)進行的著名ALTS研究，即ASCUS/LISILTriageStudy研究數(shù)據(jù)發(fā)表來自歐洲7項研究薈萃分析和長達6年隨訪數(shù)據(jù)顯示：聯(lián)合篩查（雜交捕獲二代技術(shù)+細胞學(xué)）與單獨采用細胞學(xué)篩查的CIN的累積發(fā)病風(fēng)險對比結(jié)果美國Kaiser醫(yī)學(xué)中心采用雜交捕獲二代技術(shù)對近100萬婦女長達9年的篩查隨訪研究數(shù)據(jù)結(jié)果第十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日指南明確指出：第一步初篩：30-65歲婦女首選高危型HPV聯(lián)合細胞學(xué)檢測第二步分流：重復(fù)聯(lián)合篩查、HPV16/18分型、陰道鏡高危型HPV－高危型HPV－高危型HPV＋高危型HPV＋高危型HPV＋/－細胞學(xué)－細胞學(xué)ASCUS細胞學(xué)－細胞學(xué)ASCUS細胞學(xué)LSIL+5年常規(guī)篩查陰道鏡選擇1：12月后重復(fù)高危型HPV聯(lián)合細胞學(xué)檢測3年后聯(lián)合檢測選擇2：16/18分型16/18＋16/18－陰道鏡12月后重復(fù)高危型HPV聯(lián)合細胞學(xué)檢測美國ACS/ASCCP/ASCP指南推薦聯(lián)合篩查方案第十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日美國ASCCP指南的糾結(jié)：聯(lián)合篩查？單獨HPV初篩？HPV檢測（雜交捕獲二代技術(shù)careHPV/HC2）推動ASCCP指南的更新2001美國ASCCP指南推薦采用細胞學(xué)單獨初篩，HPVDNA檢測用于ASCUS婦女的分流管理2006

年ASCCP和2009ACOG指南推薦HPVDNA檢測+液基細胞學(xué)聯(lián)合篩查（30歲以上婦女）2012/2013年ASCCP發(fā)表指南將高危型HPV檢測聯(lián)合細胞學(xué)篩查間隔延長至5年美國NCI組織的采用雜交捕獲二代技術(shù)進行的著名ALTS研究，即ASCUS/LISILTriageStudy研究數(shù)據(jù)發(fā)表來自歐洲7項研究薈萃分析和長達6年隨訪數(shù)據(jù)顯示：聯(lián)合篩查（雜交捕獲二代技術(shù)+細胞學(xué)）與單獨采用細胞學(xué)篩查的CIN的累積發(fā)病風(fēng)險對比結(jié)果美國Kaiser醫(yī)學(xué)中心采用雜交捕獲二代技術(shù)對近100萬婦女長達9年的篩查隨訪研究數(shù)據(jù)結(jié)果2015年ASCCP發(fā)表暫行版指南，，推薦單獨HPV初篩可用于現(xiàn)行宮頸癌篩查的替代方案。暫行版？第十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日美國指南對于單獨HPV檢測用于宮頸癌初篩考慮研究比較了單獨細胞學(xué)、聯(lián)合篩查（25-29歲單獨細胞學(xué)、30歲以上聯(lián)合CobasHPV檢測）、CobasHPV單獨檢測三種篩查策略。針對CIN3+病變，單獨細胞學(xué)篩查敏感性為47.8%，

細胞學(xué)聯(lián)合CobasHPV檢測篩查敏感性為61.7%，

單獨CobasHPV檢測篩查敏感性為76.1%。ASCCP正式指南依然不會采納ATHENA數(shù)據(jù)結(jié)果批準Cobas分型檢測應(yīng)用于宮頸癌初篩。ATHENA研究是目前全球規(guī)模最大的宮頸癌篩查臨床項目，使用羅氏Cobas4800HPV檢測、液基細胞學(xué)檢測對大于25歲的婦女進行平行篩查，目的在評價Cobas4800HPV檢測針對高級別宮頸病變的臨床檢出率，來論證PCR分型檢測是否可用于宮頸癌初篩，進而為美國未來指南修改提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。第十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日聯(lián)合篩查的準確性最高可達100%目前，大量循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，高危型HPV聯(lián)合細胞學(xué)檢測，敏感性最高可達100%2.Mayrand,M.H.etal.(2007)HumanpapillomavirusDNAversusPapanicolaouscreeningtestsforcervicalcancer.N.Engl.J.Med.16,1579.3.Ronco,G.etal.(2006)Humanpapillomavirustestingandliquid-basedcytology:resultsatrecruitmentfromthenewtechnologiesforcervicalcancerrandomizedcontrolledtrial.J.Natl.CancerInst.11,765.4.Biscotti,C.V.etal.(2005)AssistedprimaryscreeningusingtheautomatedThinPrepimagingsystem.Am.J.Clin.Pathol.2,281.5.ThinPrepPapImagingSystemOperationSummaryandClinicalInformation.Partno.86093-001Rev.E.00.2006.CytycCorporation.雜交捕獲二代技術(shù)第十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日ASCCP、ACS、ASCP聯(lián)合全球25家權(quán)威機構(gòu)，成立6個小組共同回顧分析1995-2012年間1萬多篇文獻，并專門篩選評估HPV檢測在篩查中的應(yīng)用。結(jié)論推薦中明確指出：2012ASCCPsupportinginformation美國ASCCP指南對于HPV檢測方法的推薦雜交捕獲二代技術(shù)

是目前全球大規(guī)模篩查中應(yīng)用最為廣泛有效的方法，任何HPV檢測方法（包括HPV分型）與雜交捕獲二代技術(shù)相比，其臨床性能有待進一步的研究驗證。第二十頁，共三十五頁，2022年，8月28日指南明確指出：第一步初篩：30-65歲婦女首選高危型HPV聯(lián)合細胞學(xué)檢測第二步分流：重復(fù)聯(lián)合篩查、HPV16/18分型、陰道鏡高危型HPV－高危型HPV－高危型HPV＋高危型HPV＋高危型HPV＋/－細胞學(xué)－細胞學(xué)ASCUS細胞學(xué)－細胞學(xué)ASCUS細胞學(xué)LSIL+5年常規(guī)篩查陰道鏡選擇1：12月后重復(fù)高危型HPV聯(lián)合細胞學(xué)檢測3年后聯(lián)合檢測選擇2：16/18分型16/18＋16/18－陰道鏡12月后重復(fù)高危型HPV聯(lián)合細胞學(xué)檢測美國ACS/ASCCP/ASCP指南推薦聯(lián)合篩查方案第二十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日FDA批準的四種HPV檢測技術(shù)臨床效能比較雜交捕獲二代技術(shù)（careHPV/HC2)精確篩查效能對比1.M.J.Bannicker.etal.JClinMicrobiol.2014;2.CervistaHRTestPackageInsert;全基因組雞尾酒混合探針敏感性為97.5%1熒光定量PCR法酶切信號放大法mRNA恒溫擴增法僅針對L1區(qū)設(shè)計探針敏感性為91.4%1僅針對L1/E6E7區(qū)設(shè)計探針敏感性為92.8%2僅針對E6E7區(qū)設(shè)計探針敏感性為91.4%1第二十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日歐洲推薦的單獨采用HPV檢測做初篩的方案歐洲EUROGIN推薦：單獨采用高危型HPV檢測做初篩準確性比較：幾種高危型HPV檢測做初篩準確性比較*YongjungPark.etal.ComparisonoftheAbbottRealTimeHigh-RiskHumanPapillomavirus(HPV),RocheCobasHPV,andHybridCapture2AssaystoDirectSequencingandGenotypingofHPVDNA.JournalofClinicalMicrobiology.2012,50:2359-2365.雜交捕獲二代技術(shù)第二十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日2015年歐洲EUROGIN宮頸癌篩查指南推薦將常見的HPV檢測技術(shù)分為兩類：雜交捕獲二代技術(shù)及所有PCR方法所有HPV檢測技術(shù)，性能不低于金標準—雜交捕獲二代技術(shù)（HC2）的臨床性能的95%，方可用于宮頸癌的初篩2015年歐洲EUROGIN大會推薦雜交捕獲二代技術(shù)檢測用于宮頸癌初篩2015年歐洲EUROGIN大會確定了HPV檢測的技術(shù)標準來保證初篩的效果第二十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日WHOguidelinesforscreeningandtreatmentofprecancerouslesionsforcervicalcancerprevention.?WorldHealthOrganization2013WHO宮頸癌篩查指南推薦HPV檢測陽性判斷值≥1.0pg/ml是雜交捕獲二代技術(shù)（HC2/careHPV）特有的判斷標準為什么推薦這個檢測標準？第二十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日感染HPV病毒不代表患宮頸癌

—-設(shè)定檢測閾值非常重要還沒有發(fā)生細胞學(xué)改變的患者，病毒感染量較低就不會進展為CIN病變，病毒感染量較高則有發(fā)生CIN病變的風(fēng)險；已經(jīng)發(fā)生細胞學(xué)改變的患者，病毒感染量較低則轉(zhuǎn)歸的幾率較高，病毒感染量較高則進展的幾率較高；CIN病變進展為高級病變無CIN病變CIN轉(zhuǎn)歸風(fēng)險人群一過性感染26第二十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日當Cutoff值在1.0pg/ml時，無論是自體采樣還是醫(yī)生采樣，臨床性能都是最優(yōu)的HC2設(shè)定臨床陽性判斷值即：cutoff≥1.0pg/ml，相當于病毒載量為5000拷貝/檢測，也相當于104拷貝/SJ.L.BELINSON*,Y.L.QIAO

etalShanxiProvincecervicalcancerscreeningstudyII:Self-samplingforhigh-riskhumanpapillomaviruscomparedtodirectsamplingforhumanpapillomavirusandliquidbasedcervicalcytology.IntJGynecolCancer2003,13,819—826為何WHO宮頸癌篩查指南推薦此陽性判斷標準

-----準確性好第二十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日為何WHO宮頸癌篩查指南推薦此陽性判斷標準

-----重復(fù)性好100000.111010010000.11101001000

RLU/PC(Observed)PanelAPanelB

RLU/PC(Expected)第二十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日不同方法學(xué)的探針設(shè)計HC2HPV檢測“全長雞尾酒”探針技術(shù)國外基于PCR方法的HPV檢測“寡核苷酸探針”技術(shù)8000bp，基于全長，涵蓋HPVDNA所有區(qū)域14種不同型別探針混合準確，不漏診約200bp，僅基于L1片斷，

非全長僅3種探針混合病毒基因缺失、突變會造成漏診約100-150bp，僅基于L1片斷，非全長僅1種通用探針病毒基因缺失、突變會造成漏診其他國產(chǎn)PCR方法“寡核苷酸探針”技術(shù)HPV16HPV18HPV31HPV33HPV35HPV39HPV45HPV51HPV52HPV56HPV58HPV59HPV68HPV66HPV病毒基因組為環(huán)狀雙鏈DNA，含有~8000個堿基對。HPV16HPV1812種HR通用探針13種HR通用探針第二十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日HPV病毒基因L1片段缺失導(dǎo)致漏診“由于L1開放編碼框架在整合過程中發(fā)生缺失，使用L1引物會導(dǎo)致2–3%的假陰性結(jié)果”Caponeetal,ClinCancerResearch2000,6:4171-4175“使用共同的L1引物，擴增后結(jié)果顯示，在56份樣本中有23例的L1片段缺失”

Karlsenetal,JCM1996,34(9):2095-2100(Invasivecervicalcarcinomapopulation)“在PCR檢測系統(tǒng)中，應(yīng)該使用多種共同引物和型別特異性引物”Karlsenetal,JCM1996,34(9):2095-2100(Invasivecervicalcarcinomapopulation)惡性進展和與宿主細胞DNA整合時，可以造成病毒基因L1片段的大量缺失第三十頁，共三十五頁，2022年，8月28日全基因組探針

(HC2HPV)L1基因段探針

(PCRHPV)L1基因段缺失檢測到陽性結(jié)果HPVDNA檢測探針檢測到陽性結(jié)果檢測到陽性結(jié)果HC2全長基因探針V.SPCR方法L1寡核苷酸探針L1片段丟失導(dǎo)致的假陰性L1基因段未缺失第三十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日初篩后，對高風(fēng)險人群的進一步分層管理核心是采用特異度高的方法識別“病人”技術(shù)方法的選擇對單純HPV陽性的人群進一步風(fēng)險分層管理：很多方法可以應(yīng)用以進一步區(qū)分高風(fēng)險人群例如：重復(fù)細胞學(xué)和HPV檢測，HPV分型檢測，HPV病毒負荷/載量，,P16/Ki67,L1蛋白，宿主基因甲基化分析，mRNA檢查等初篩后，對高風(fēng)險人群分流方法的選擇應(yīng)考慮醫(yī)院現(xiàn)有的條件和病人隨訪依從性靈活選擇重復(fù)細胞學(xué)和HPV檢測是最簡單和方便實用的分流和隨訪的方法如果有條件，可以采用以上提到的其他輔助方法進行人群的分流和管理Binnicker,B.S.etal.(2014)ComparativeEvaluationofThreeCommercialSystemsforDetectionofHigh-RiskHumanPapillomavirusinCervicalandVaginalThinPrepPreservCytSamplesandCorrelationwithBiopsyResults.J.Clin.Microbiol.52,3763.Mayrand,M.H.etal.(2007)HumanpapillomavirusDNAversusPapanicolaouscreeningtestsforcervicalcancer.N.Engl.J.Med.16,1579.Ronco,G.etal.(2006)Humanpapillomavirustestingandliquid-basedcytology:resultsatrecruitmentfromthenewtechnologiesforcervicalcancerrandomizedcontrolledtrial.J.Natl.CancerInst.11,765.Biscotti,C.V.etal.(2005)AssistedprimaryscreeningusingtheautomatedThinPrepimagingsystem.Am.J.Clin.Pathol.2,281.6.cobasHPVTestPackageInsert.05641268001-01,Doc.Rev.1.April2011.RocheMolecularSystems,Inc.APTIMAHPVAssayPackageInsert.503789,Rev.A.2013.Gen-ProbeIncorporated.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathology.ScreeningGuidelines:SupplementaryReport.2012.You-LinQiaoeta.SIX-YEARREGRESSIONANDPROGRESSIONOFCERVICALLESIONSOFDIFFERENTHPVVIRALLOADSINVARIEDHISTOLOGICALDIAGNOSES。IntJGynecolCancer.2013May;23(4):716–723.SilviaFranceschietal.EUROGIN2010roadmaponcervicalcancerprevention.Int.J.Cancer:128,2765–2774(2011)ChrisJ.Meijeretal.ClinicalutilityofHPVgenotyping.GynecologicOncology103(2006)12–1732第三十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日多元化的篩查策略和模式建議采用多元化的篩查策略和模式，原因：中國醫(yī)療水平發(fā)展不均衡，不同區(qū)域差別很大，婦女的篩查意識和醫(yī)生的篩查觀念千差萬別。因此單一的篩查策略很難滿足或適合差異化的區(qū)域需求。各地應(yīng)根據(jù)各自的實際水平和現(xiàn)有醫(yī)療條件選擇適合的篩查策略和模式，以簡單、實用、易于操作和管理為原則，過分復(fù)雜的篩查模式和路徑，在臨床實踐中很難掌握和普及。新技術(shù)的應(yīng)用之前，應(yīng)該是制度先行，規(guī)范先行，培訓(xùn)先行聯(lián)合篩查的模式效果最佳，但成本也最高：細胞學(xué)的優(yōu)勢在于特異度高，HPV檢測的優(yōu)勢在于靈敏度高，二者聯(lián)合可以同時達到最佳的靈敏度和特異度。對細胞學(xué)發(fā)展較好的地方、經(jīng)濟條件發(fā)達區(qū)域或三級醫(yī)院可以采用聯(lián)合篩查模式次序篩查模式，細胞學(xué)初篩，HPV分流的次序篩查模式，是目前醫(yī)院常用的模式，這種模式很好的利用了細胞學(xué)的現(xiàn)有資源，同時結(jié)合HPV檢測進一步分流ASCUS人群。但是這種模式需要有良好的細胞學(xué)水平和完善的質(zhì)量控制。細胞學(xué)的水平?jīng)Q定了初篩的效果。33第三十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日多元化的篩查策略和模式一聯(lián)合篩查的模式效果最佳，但成