環(huán)孢素腎毒性的理性思考

環(huán)孢素腎毒性的理性思考新山地明?:平衡的選擇目錄什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益>風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用環(huán)孢素腎毒性:歷史Calne等于1978年首次在腎移植患者的臨床研究中提出環(huán)孢素存在腎毒性TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)環(huán)孢素作用機(jī)制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖抗原提呈細(xì)胞T輔助細(xì)胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細(xì)胞CD4T輔助細(xì)胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細(xì)胞B細(xì)胞CD4CD8B細(xì)胞補(bǔ)體激活腎臟免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫體液免疫IL-21)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-22)環(huán)孢素抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖3)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面IL-2受體的表達(dá)，從而抑制兩種T淋巴細(xì)胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded1988:285-317環(huán)孢素腎毒性機(jī)制環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制密切相關(guān)環(huán)孢素親合素環(huán)孢素＋鈣調(diào)神經(jīng)蛋白活性－活化T細(xì)胞核因子(NFAT)去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核活化、轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因:IL-2、IL-2受體、干擾素γ、腫瘤壞死因子等等－－－免疫抑制療效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)環(huán)孢素還可以影響其他基因的轉(zhuǎn)錄，例如NO合成酶、TGF-?、內(nèi)皮素1等等，導(dǎo)致其腎毒性環(huán)孢素腎毒性概述特征改變腎小動(dòng)脈改變，尤其是入球小動(dòng)脈腎小管間質(zhì)改變分類(lèi)急性毒性慢性毒性TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138S環(huán)孢素急性腎毒性定義腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴(lài)性原因環(huán)孢素強(qiáng)效收縮入球小動(dòng)脈環(huán)孢素激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）臨床特征開(kāi)始治療后早起出現(xiàn)一過(guò)性血清肌酐升高高血壓減低劑量或停藥后迅速恢復(fù)正常由下列因素介導(dǎo)內(nèi)皮素活性增強(qiáng)血管緊張素II水平升高內(nèi)皮合成、分泌NO的減少TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S環(huán)孢素慢性腎毒性血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變非劑量依賴(lài)性不可逆可以導(dǎo)致腎功能異常和ESRF由下列細(xì)胞因子介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-?)血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)腫瘤壞死因子α(TNF-α)TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S環(huán)孢素腎毒性組織學(xué)改變急性腎毒性功能性 無(wú)結(jié)構(gòu)改變腎小管毒性 腎小管空泡改變腎小動(dòng)脈毒性 腎小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡、早期透明樣變慢性腎毒性腎小管間質(zhì)纖維化 腎小管纖維化和萎縮慢性腎小動(dòng)脈病變 透明樣組織代替小動(dòng)脈平滑肌www.G目錄什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響: 獲益>風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用在腎毒性和免疫抑制療效之間:如何權(quán)衡?腎毒性免疫抑制功效的收益?環(huán)孢素的收益:器官移植領(lǐng)域環(huán)孢素誕生后器官移植存活率提高20-30%全球超過(guò)50萬(wàn)器官移植患者依靠環(huán)孢素健康生活環(huán)孢素的收益:器官移植領(lǐng)域羅馬LaSapienza大學(xué)腎移植存活率：環(huán)孢素前時(shí)代vs.環(huán)孢素后時(shí)代環(huán)孢素顯著提高腎移植患者存活率P<0.05TransplantationProceedings,36(Suppl2S),158S162S(2004)生存率(%)環(huán)孢素的收益:其他領(lǐng)域環(huán)孢素治療各型腎病綜合征,實(shí)現(xiàn)安全性和療效的完美平衡有效使蛋白尿得到緩解，并長(zhǎng)期維持緩解腎毒性危險(xiǎn)很低研究環(huán)孢素n環(huán)孢素療效腎病綜合征緩解率％腎功能腎間質(zhì)纖維化Ghiggeri,20045536%療效持續(xù)81個(gè)月↓ESRF%腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化未發(fā)生*Cattran,19992626周：70%104周：40%4年時(shí)，ESRF危險(xiǎn)↓70%－Alexopoulos2006初始治療5185%腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化－維持治療26全部患者均保持緩解腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化－Cattran,20012826周：75%78周：40%腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化－Matsumoto200412-CsA12-CsA/PMT75%100%腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化未發(fā)生**Husseini2005117兒童87%腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化4.4%#免疫抑制劑安全性比較:環(huán)孢素vs.環(huán)磷酰胺Immunosuppressiveagentsinchildhoodnephroticsyndrome:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials免疫抑制劑治療兒童腎病綜合征:隨機(jī)、對(duì)照臨床研究薈萃分析KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927研究設(shè)計(jì)17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(1966-1999)631例兒童腎病綜合征患者涉及免疫抑制劑環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥環(huán)孢素KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927腎毒性并不是環(huán)孢素常見(jiàn)的不良反應(yīng)環(huán)孢素最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為牙齦增生和多毛患者比例(%)KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927環(huán)孢素的常見(jiàn)不良反應(yīng)更加輕微環(huán)孢素不引起骨髓抑制、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)CTX最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少和血小板減少環(huán)磷酰胺環(huán)孢素研究數(shù)量不良反應(yīng)發(fā)生率研究數(shù)量不良反應(yīng)發(fā)生率感染71%(2/203)白細(xì)胞減少<5000/mm3632%(57/176)由于白細(xì)胞減少停藥69%(17/182)血小板減少42%(3/143)脫發(fā)414%(26/188)膀胱炎44%(7/188)牙齦增生228%(13/56)多毛234%(19/56)高血壓24%(2/56)肌酐水平升高29%(5/56)KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927小結(jié)對(duì)于器官移植領(lǐng)域環(huán)孢素顯著降低移植物丟失危險(xiǎn)，提高存活率對(duì)于腎病綜合征環(huán)孢素有效緩解蛋白尿，腎毒性發(fā)生率很低與其他免疫抑制劑比較環(huán)孢素最常見(jiàn)的不良反應(yīng)更加輕微應(yīng)用環(huán)孢素的收益>>風(fēng)險(xiǎn)目錄什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益>風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用危險(xiǎn)因素分析:研究1Riskfactorsforcyclosporine-inducedtubulointerstitiallesionsinchildrenwithminimalchangenephroticsyndromeKidneyInternational2002:1801–1805研究設(shè)計(jì)研究目的確定兒童MCD腎病綜合征患者長(zhǎng)期接受中等劑量環(huán)孢素發(fā)生腎毒性的危險(xiǎn)因素研究對(duì)象37例兒童腎病綜合征患者激素依賴(lài)型28例 激素抵抗型9例MCNS29例 FSGS3例 MCD3例KidneyInternational2002;61:1801–1805環(huán)孢素用法環(huán)孢素劑量起始劑量3mg/kg維持谷濃度100-150ng/ml環(huán)環(huán)孢素療程至少18個(gè)月(平均30.3個(gè)月)KidneyInternational2002;61:1801–1805環(huán)孢素腎毒性vs.各方面因素個(gè)項(xiàng)因素環(huán)孢素誘導(dǎo)小管間質(zhì)改變P值陽(yáng)性(N=13)陰性(N=24)男/女11/218/6ns起始激素治療反應(yīng)(依賴(lài)/抵抗)8/520/4ns起始腎臟病理分型(MCNS/其他)8/421/2ns開(kāi)始環(huán)孢素治療的年齡8.37.7ns環(huán)孢素治療期間腎病綜合征復(fù)發(fā)次數(shù)/年0.950.61ns環(huán)孢素療程(月)37.926.10.003環(huán)孢素療程>24個(gè)月(是/否)11/28/160.006環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿持續(xù)時(shí)間(天)5925.70.024環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿>30天(是/否)9/45/190.006開(kāi)始環(huán)孢素治療時(shí)的血清肌酐(mg/dL)0.390.42ns環(huán)孢素治療結(jié)束時(shí)的血清肌酐(mg/dL)0.510.46ns血清肌酐最大增長(zhǎng)幅度%35.822.2ns平均環(huán)孢素谷濃度ng/mL11095ns開(kāi)始環(huán)孢素治療時(shí)的尿?2微球蛋白u(yù)g/L136148ns環(huán)孢素治療結(jié)束時(shí)的尿?2微球蛋白u(yù)g/L11095ns發(fā)病年齡(歲)4.85.4ns發(fā)?。_(kāi)始環(huán)孢素治療的時(shí)間(年)2.42.1ns重度蛋白尿持續(xù)時(shí)間vs.環(huán)孢素腎毒性重度蛋白尿持續(xù)時(shí)間>30天，發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)增加重度蛋白尿持續(xù)時(shí)間環(huán)孢素誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損害發(fā)生率(%)KidneyInternational2002;61:1801–1805環(huán)孢素療程vs.環(huán)孢素腎毒性環(huán)孢素療程>24個(gè)月，發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)增加環(huán)孢素療程環(huán)孢素誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損害發(fā)生率(%)KidneyInternational2002;61:1801–1805環(huán)孢素腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括環(huán)孢素療程>24月環(huán)孢素治療期間，重度蛋白尿持續(xù)>30天KidneyInternational2002;61:1801–1805相對(duì)危險(xiǎn)P環(huán)孢素療程>24月12.390.013環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿持續(xù)>30天9.690.015危險(xiǎn)因素分析:研究2Riskfactorsforcyclosporine-inducednephropathyinpatientswithautoimmunediseases.InternationalKidneyBiopsyRegistryofCyclosporineinAutoimmuneDiseasesNEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60研究設(shè)計(jì)192例自身免疫病患者成人129例兒童63例疾病種類(lèi)1型糖尿病葡萄膜炎牛皮癬干燥綜合征多軟骨炎環(huán)孢素用法起始劑量:8.2mg/kg/天療程:4-39月NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60環(huán)孢素腎毒性發(fā)生情況41例患者發(fā)生環(huán)孢素誘導(dǎo)的腎病成人37例兒童4例環(huán)孢素腎病定義至少中度局灶性間質(zhì)纖維化合并腎小管萎縮、腎小動(dòng)脈改變NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60環(huán)孢素劑量vs.環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者，其環(huán)孢素起始劑量高于未發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者環(huán)孢素起始劑量(mg/kg/天)NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60血清肌酐水平升高最大幅度vs.環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者，其血清肌酐水平較基線(xiàn)升高的最大幅度高于未發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者血清肌酐較基線(xiàn)時(shí)升高的最大比例(%)NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60患者年齡vs.環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者，其年齡大于未發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者患者年齡NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素多變量回歸分析現(xiàn)實(shí),環(huán)孢素腎毒性危險(xiǎn)因素包括高齡環(huán)孢素起始劑量過(guò)大血清肌酐升高幅度大下列因素不是環(huán)孢素腎毒性危險(xiǎn)因素血清肌酐升高的時(shí)間血壓升高NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60研究結(jié)論下列措施可以將環(huán)孢素腎毒性的可能性降至最低劑量<5mg/kg/天避免血清肌酐較基線(xiàn)升高>30%NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60小結(jié)環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素環(huán)孢素療程>24月環(huán)孢素治療期間，重度蛋白尿持續(xù)>30天高齡環(huán)孢素起始劑量過(guò)大血清肌酐升高幅度大目錄什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益>風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用選擇正確用法選擇正確劑型低劑量、持續(xù)治療新山地明?

－微乳化環(huán)孢素療效、安全性的平衡小劑量環(huán)孢素抑制腎小管凋亡大鼠缺血/再灌注誘導(dǎo)腎小管凋亡模型研究環(huán)孢素治療組的凋亡細(xì)胞顯著低于未治療組每高倍視野下凋亡細(xì)胞數(shù)目(/HPF)ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854*P<0.001**小劑量環(huán)孢素抑制腎小管凋亡環(huán)孢素治療組的凋亡細(xì)胞顯著低于未治療組皮質(zhì)外髓層內(nèi)髓層無(wú)環(huán)孢素治療組環(huán)孢素治療組ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854小劑量環(huán)孢素未引起明顯腎毒性臨床研究證實(shí):持續(xù)、低劑量環(huán)孢素治療，未引起腎毒性，保護(hù)腎功能研究環(huán)孢素n環(huán)孢素劑量環(huán)孢素谷濃度環(huán)孢素療程腎功能腎間質(zhì)纖維化Ghiggeri,2004555mg/kg/天50-100ng/ml>4年顯著降低ESRF%腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化未發(fā)生*Cattran,1999263-5mg/kd/天125-225ng/ml26周4年時(shí)，ESRF危險(xiǎn)↓70%－*療程>4年的患者,每5年進(jìn)行腎活檢；FSGS臨床研究小劑量環(huán)孢素未引起明顯腎毒性臨床研究證實(shí):持續(xù)、低劑量環(huán)孢素治療，未引起腎毒性，保護(hù)腎功能研究環(huán)孢素n環(huán)孢素劑量環(huán)孢素谷濃度環(huán)孢素療程腎功能腎間質(zhì)纖維化Alexopoulos2006起始治療512-3mg/kd/天100-200ng/ml12月腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化－維持治療261-1.5mg/kg/天－繼續(xù)治療18-26月腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化－Cattran,2001283.5mg/kg/天125-225ng/ml26周腎功能無(wú)進(jìn)行性惡化－MGN臨床研究小劑量環(huán)孢素未引起明顯