《抗腫瘤藥》課件

第七章

抗腫瘤藥（AntineoplasticAgents）2021/8/231最新PPTCancer1、acontinuousproliferationofabnormalcells2、theabilitytoinvadeanddestroyothertissues3、arisefromanytypeofcellandinanybodytissue4、alargenumberofdiseases簡(jiǎn)介2021/8/232最新PPT2021/8/233最新PPT2021/8/234最新PPT2021/8/235最新PPT

惡性腫瘤惡性腫瘤

?嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病

?死亡率第二位

–僅次于心腦血管疾病

2021/8/236最新PPT2021/8/237最新PPT手術(shù)治療、放射治療、藥物治療：基礎(chǔ)研究推動(dòng)藥物的發(fā)展

腫瘤的治療方法但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主2021/8/238最新PPT抗腫瘤藥簡(jiǎn)介始自四十年代氮芥現(xiàn)化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長(zhǎng)病人的生命2021/8/239最新PPT基礎(chǔ)研究推動(dòng)藥物的發(fā)展基礎(chǔ)研究推動(dòng)藥物的發(fā)展

對(duì)腫瘤特性的研究進(jìn)展–分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究為藥物提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的研究–細(xì)胞周期中不同時(shí)期對(duì)藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計(jì)合理的治療方案提供了依據(jù)2021/8/2310最新PPT抗腫瘤藥分類

按作用靶點(diǎn)1、以DNA為作用靶的藥物如烷化劑和抗代謝物；2、以有絲分裂過(guò)程為作用靶的藥物如某些天然活性成分；

2021/8/2311最新PPT按作用原理和來(lái)源1、生物烷化劑2、抗代謝物3、抗腫瘤抗生素4、抗腫瘤植物藥有效成分5、抗腫瘤金屬化合物等2021/8/2312最新PPT第一節(jié)生物烷化劑

2021/8/2313最新PPT生物烷化劑的定義

生物烷化劑也稱烷化劑：藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為缺電子的活潑中間體或其它具有活潑的親電性基因的化合物，進(jìn)而與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要酶類)中含有豐富電子的基團(tuán)(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。2021/8/2314最新PPT生物烷化劑的毒副反應(yīng)生物烷化劑屬細(xì)胞毒類藥物增生較快的正常細(xì)胞同樣有抑制作用-如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)-惡心-嘔吐-骨髓抑制-脫發(fā)等。2021/8/2315最新PPT生物烷化劑的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三嗪和肼類2021/8/2316最新PPT2021/8/2317最新PPT發(fā)現(xiàn)-芥子氣來(lái)源于芥子氣–第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑–發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用–由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用2021/8/2318最新PPT結(jié)構(gòu)特點(diǎn)R為載體部分，據(jù)其結(jié)構(gòu)不同可分為：脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和雜環(huán)氮芥烷基化部分：雙β—氯乙胺基2021/8/2319最新PPT氮芥類的發(fā)展概況載體部分用以改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布和穩(wěn)定性，提高選擇性和抗腫瘤活性，同時(shí)能降低毒性。為此，首先選用天然產(chǎn)物作為載體分子，希望該類有效的氮芥直接作用于腫瘤的選擇性代謝部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作為載體如美法倫（溶肉瘤素）和烏拉莫司汀-NH2，-H2021/8/2320最新PPT氮芥類的發(fā)展概況我國(guó)在改造美發(fā)倫和合成氨基酸氮芥過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素異構(gòu)體異溶肉瘤素和抗瘤新芥等溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素異溶肉瘤素抗瘤新芥2021/8/2321最新PPT氮芥類的發(fā)展概況

苯丁酸氮芥，又稱瘤可寧主要治療慢性淋巴白血病?？诜o藥。其鈉鹽水溶性好，迅速轉(zhuǎn)變成游離苯丁酸氮芥，易由胃腸道吸收。對(duì)淋巴內(nèi)瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有較好效果。發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)激素能被腫瘤細(xì)胞選擇性的攝取。故將強(qiáng)的松龍C21上羥基與苯丁酸氮芥進(jìn)行酯化，得到強(qiáng)的松龍苯丁酸氮芥，用于惡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病。2021/8/2322最新PPT氮芥類的發(fā)展概況

為了提高氮芥的選擇性和療效，降低毒性運(yùn)用前藥概念來(lái)設(shè)計(jì)新化合物。環(huán)磷酰胺，療效最好，在肝臟內(nèi)，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化成4-羥基環(huán)磷酰胺后才顯示抗瘤作用。2021/8/2323最新PPT氮芥類代表藥物1、鹽酸氮芥2、環(huán)磷酰胺2021/8/2324最新PPT鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N-甲基-N（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（1）烷基化部分（雙--氯乙胺基）（2）載體部分（本品的載體為甲基）2021/8/2325最新PPT脂肪氮芥的烷基化歷程脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強(qiáng)，在游離狀態(tài)和生理pH(7.4)時(shí)，易和氯原子作用生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化反應(yīng)．毒害細(xì)胞，脂肪氮芥的烷化歷程認(rèn)為是雙分子親核取代反應(yīng)，反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度。2021/8/2326最新PPT脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）–反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬?gòu)?qiáng)烷化劑–對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣–選擇性比較差，毒性比較大2021/8/2327最新PPT

作用機(jī)理

2021/8/2328最新PPT鹽酸氮芥的穩(wěn)定性本品水溶液很不穩(wěn)定在pH7以上的水溶液中將將分解而失活但在pH3-5時(shí)穩(wěn)定故水溶液注射劑pH應(yīng)維持在3-52021/8/2329最新PPT鹽酸氮芥的缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效–對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效不能口服選擇性差–毒性大–（特別是對(duì)造血器官）2021/8/2330最新PPT鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾為了改變氮芥的缺點(diǎn)人們對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，根本原理是減少氮原子上電子云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的目的但同時(shí)也降低了抗腫瘤活性。2021/8/2331最新PPT鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾1、在氮芥的氮原子上引入氧原子，得到鹽酸氧氮芥2021/8/2332最新PPT鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾12、將氮原子上R基團(tuán)進(jìn)行變換，用芳香環(huán)取代結(jié)構(gòu)的脂肪烴甲基，得到芳香氮芥2021/8/2333最新PPT鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾芳香氮芥構(gòu)效關(guān)系研究表明當(dāng)羧基和苯環(huán)之間碳原子數(shù)為3時(shí)效果最好，即瘤可寧2021/8/2334最新PPT鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾3、在芳酸的側(cè)鏈上進(jìn)行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性，提高藥物的療效2021/8/2335最新PPT環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)和命名N，N-雙

(-氯乙基)-N’

(3-羥丙基)磷酰二胺內(nèi)酯一水合物，又名癌得星2021/8/2336最新PPT環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，在體外幾無(wú)抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟活化發(fā)揮作用。2021/8/2337最新PPT發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物–在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用2021/8/2338最新PPT發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低氮原子的親核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低2021/8/2339最新PPT環(huán)磷酰胺的發(fā)現(xiàn)新藥設(shè)計(jì)方式-潛效化：將毒性較大的活性化合物，利用化學(xué)方法把結(jié)構(gòu)作適當(dāng)改造，變?yōu)樵隗w外活性小或無(wú)活性的化合物，進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)特殊酶的作用使其產(chǎn)生活性作用。2021/8/2340最新PPT作用機(jī)理圖2021/8/2341最新PPT

選擇性

在正常組織中–進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無(wú)毒化合物腫瘤組織–缺乏正常組織所具有的酶2021/8/2342最新PPT環(huán)磷酰胺的穩(wěn)定性環(huán)磷酰胺的水溶液（2%）在pH4.0-6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱更易分解，而失去生物烷化作用2021/8/2343最新PPT環(huán)磷酰胺的抗瘤譜環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，毒性比其它氮芥小，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓病、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。2021/8/2344最新PPT環(huán)磷酰胺的類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺2021/8/2345最新PPT乙撐亞胺類的發(fā)展概況氮芥類藥物是通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺钒l(fā)揮其烷化作用，因此合成了一系列乙撐亞胺的衍生物，這類化合物中最早用于臨床的是三乙撐三聚氰胺(TEM)，其治療作用和毒性與鹽酸氮芥相似。六甲嘧胺(HMM)與TEM結(jié)構(gòu)極為相似，具較廣的抗瘤譜，其作用是干擾瘤細(xì)胞核酸的合成，不屬于烷化劑2021/8/2346最新PPT乙撐亞胺類的發(fā)展概況乙撐亞胺的磷酰胺衍生物可以提高乙撐亞胺類化合物的抗腫瘤作用，減少其毒性，用于臨床的主要有替派和塞替派。2021/8/2347最新PPT乙撐亞胺類的代表藥：

塞替派2021/8/2348最新PPT塞替派的結(jié)構(gòu)和命名2021/8/2349最新PPT塞替派的抗瘤譜塞替派主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治療，是治療膀胱癌的首選藥物。本品通過(guò)直接注入腫瘤內(nèi)發(fā)揮作用，局部刺激小，選擇性高。2021/8/2350最新PPT亞硝基脲類的結(jié)構(gòu)特征

亞硝基脲具有-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，抗腫瘤譜較廣。2021/8/2351最新PPT亞硝基脲類的作用與副作用作用：由于結(jié)構(gòu)中的-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，因此適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦瘤、惡性淋巴瘤等的治療。副作用：遲發(fā)性、累積性骨髓抑制2021/8/2352最新PPT亞硝基脲類的代表藥物卡莫司汀2021/8/2353最新PPT卡莫司汀的結(jié)構(gòu)和命名1、3-雙-（2-氯乙基）-1-亞硝基脲2021/8/2354最新PPT類似藥物：鏈佐星2021/8/2355最新PPT磺酸酯及鹵代多元醇類磺酸酯及鹵代多元醇類是一類非氮芥類烷化劑，磺酸酯有很強(qiáng)的烷化性能，而鹵代多元醇，必須在體內(nèi)活化為反應(yīng)活性強(qiáng)的環(huán)氧化合物，才能起烷化反應(yīng)。白消安2021/8/2356最新PPT第二節(jié)抗代謝藥物2021/8/2357最新PPT抗代謝藥物：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡?？勾x物在化學(xué)治療上具有重要的位置，它們與烷化劑都是腫瘤化療常用的藥物。

抗代謝藥物的定義2021/8/2358最新PPT抗代謝藥物：抗瘤譜相對(duì)于烷化劑比較窄，臨床上多用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)于某些實(shí)體瘤也有效。目前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑，但由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別，理論上抗代謝物能殺滅腫瘤細(xì)胞，而不殺死正常細(xì)胞。但實(shí)際上對(duì)那些增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。

抗代謝藥物的臨床應(yīng)用2021/8/2359最新PPT抗代謝藥物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)某些與代謝物結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)的化合物，可直接抑制生物合成酶．干擾代謝物的合成，抑制細(xì)胞增殖?？勾x物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

2021/8/2360最新PPT尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快，根據(jù)電子等排概念，合成的鹵代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗腫瘤作用最好。由于氟的原子半徑與氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵特別穩(wěn)定．在代謝過(guò)程中不易分解。在分子水平代替正常代謝物，欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿樱瑢?dǎo)致“致死合成”5-FU的發(fā)現(xiàn)2021/8/2361最新PPT5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)尿嘧啶衍生物，由電子等排概念，由鹵原子代替氫原子氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2021/8/2362最新PPT氟尿嘧啶在空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定，但在亞硫酸氫鈉水溶液中較不穩(wěn)定。氟尿嘧啶的穩(wěn)定性2021/8/2363最新PPT5-氟尿嘧啶及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账?，?jìng)爭(zhēng)性抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使氟尿嘧啶脫氧核苷酸無(wú)法轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵倜撗鹾塑账?，從而?dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA無(wú)胸腺嘧啶而死亡。氟尿嘧啶的作用機(jī)理2021/8/2364最新PPT抗瘤譜氟尿嘧啶抗瘤譜廣，對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌等有效，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。不良反應(yīng)：嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。氟尿嘧啶的抗瘤譜與不良反應(yīng)2021/8/2365最新PPT為了降低毒性，提高療效，研制了大量的衍生物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分子中的N2是主要修飾部位。主要藥物有：氟尿嘧啶的衍生物2021/8/2366最新PPT其它抗代謝藥物2021/8/2367最新PPT1、抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。2、大多是直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板的功能。第三節(jié)抗腫瘤抗生素2021/8/2368最新PPT一、多肽類抗生素放線菌素D、博萊霉素（爭(zhēng)光霉素）二、蒽醌類抗生素鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）米托蒽醌

抗腫瘤抗生素的分類2021/8/2369最新PPT一、羥喜樹(shù)堿二、硫酸長(zhǎng)春新堿三、紫杉醇第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物2021/8/2370最新PPT9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。Feb-23Feb-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:2016:30:2016:302/3/20234:30:20PM11、人總是珍惜為得到。Feb-2316:30:2016:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。16:30:2016:30:2016:30Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。Feb-23Feb-2316:30:2016:30:2003February202314、抱最大的希望，作最大的努力。2/3/20234:30:20PM16:30:20Feb-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。February234:30PMFeb-2316:3003February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2/3/20234:30:20PM16:30:202/3/202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。4:30:20PM4:30PM16:30:20Feb-23謝謝大家2021/8/2371最新PPT9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。Feb-23Feb-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:2016:30:2016:302/3/20234:30:20PM11、人總是珍惜為得到。Feb-2316:30:2016:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。16:30:2016:30:2016:30Friday,Februa