離子通道概論及鈣通道阻滯藥

第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥IonchannelsandCalciumchannelblockers2021/5/711.離子通道概論離子通道概念、特性、分類(lèi)、生理功能。2.作用于離子通道的藥物作用于鈉通道的藥物；作用于鉀通道的藥物：鉀通道阻滯藥及鉀通道開(kāi)放藥。

內(nèi)容提要2021/5/72內(nèi)容提要鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥分類(lèi)；鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制；鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用。2021/5/73教學(xué)基本要求掌握：1.掌握離子通道特性、分類(lèi)及生理功能。

2.鈣通道阻滯藥概念、分類(lèi)、藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制。了解：作用于離子通道的藥物。

2021/5/74第一節(jié)離子通道概論

離子通道（ionchannels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對(duì)某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。2021/5/75第一節(jié)離子通道概論一、離子通道研究簡(jiǎn)史1949年Cole和Marmont設(shè)計(jì)了電壓鉗技術(shù)。1955年，Hodgkin和Keens提出了“通道”的概念。1976年Neher和Sakmann建立了膜片鉗技術(shù)1991年，膜片鉗技術(shù)的創(chuàng)始人榮獲諾貝爾生物學(xué)獎(jiǎng)。2021/5/76第一節(jié)離子通道概論二、離子通道的特性1.離子選擇性

某一種離子只能通過(guò)與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散。2.門(mén)控特性離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門(mén)，通道閘門(mén)的

開(kāi)啟和關(guān)閉過(guò)程稱為門(mén)控（gating）。2021/5/77第一節(jié)離子通道概論三、離子通道的分類(lèi)

1.電壓門(mén)控離子通道（voltagegatedchannels）

2.配體門(mén)控離子通道（ligandgatedionchannels）

3.機(jī)械門(mén)控離子通道（mechanicallygatedionchannels）2021/5/78第一節(jié)離子通道概論1.鈉通道鈉通道（sodiumchannels）是選擇性允許Na+跨膜通過(guò)的離子通道，屬電壓門(mén)控離子通道，其功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。在心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內(nèi)流引起動(dòng)作電位的0期去極化?，F(xiàn)已克隆出9種人類(lèi)鈉通道基因。2021/5/79第一節(jié)離子通道概論2.鈣通道鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。膜上存在兩大類(lèi)鈣離子通道，即電壓門(mén)控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流。2021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:39:20PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711第一節(jié)離子通道概論

表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性注：DHPs：二氫吡啶類(lèi)；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高、電導(dǎo)較大維拉帕米，DHPs，Cd2+T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間短，電導(dǎo)小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+P小腦浦氏細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細(xì)胞R神經(jīng)2021/5/712第一節(jié)離子通道概論3.鉀通道鉀通道（potassiumchannel）是選擇性允許K+跨膜通過(guò)的離子通道。2021/5/713第一節(jié)離子通道概論3.鉀通道鉀通道按其電生理特性不同分為：（1）電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲整流鉀通道IK，瞬時(shí)外向鉀通道Ito，起博電流If。（2）鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）

和低（SK）電導(dǎo)鈣依賴性鉀通道3個(gè)亞型。（3）內(nèi)向整流鉀通道，包括內(nèi)向整流鉀通道

（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰

膽堿激活的鉀通道（KAch）。2021/5/714第一節(jié)離子通道概論4.氯通道氯通道（chloridechannels）存在于機(jī)體的興奮性和非興奮性細(xì)胞膜，其生理作用是在興奮性細(xì)胞穩(wěn)定膜電位和抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生；在肥大細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞維持其負(fù)的膜電位，為膜外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)提供驅(qū)動(dòng)力。2021/5/715第一節(jié)離子通道概論4.氯通道該通道還在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。目前已克隆出至少9種氯通道基因亞型，主要包括電壓敏感氯通道，囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體（CFTR），γ-氨基丁酸受體氯通道。2021/5/716第一節(jié)離子通道概論四、離子通道的生理功能1.決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性2.介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)3.調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)4.參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程5.維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性2021/5/717第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類(lèi)抗心律失常藥。臨床上使用的I類(lèi)抗心律失常藥為一類(lèi)重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。2021/5/718第二節(jié)作用于離子通道的藥物二、作用于鉀通道的藥物1.鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）2.鉀通道開(kāi)放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）2021/5/719第三節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類(lèi)選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。2021/5/720第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類(lèi)1.二氫吡啶類(lèi)（dihydropyridines,DHPs）

硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平

（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、

氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平

（nimodipine）等。2.苯并噻氮卓類(lèi)（benzothiazepinesBTZs）

地爾硫卓（diltiazem）、克侖硫卓

（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。

2021/5/721第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類(lèi)3.苯烷胺類(lèi)（phenylalkylamines,PAAs）

維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。4.非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥

主要有普尼拉明（prenylamine）、芐普地爾

（bepridil）、卡羅維林（caroverine）和氟桂

嗪（flunarizine）等。2021/5/722第三節(jié)鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制

L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類(lèi)的鈣通道阻滯藥的結(jié)合受體。這些結(jié)合受體是不同的，其中苯烷胺類(lèi)（如維拉帕米）及硫氮卓類(lèi)結(jié)合點(diǎn)在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，二氫吡啶類(lèi)（如硝苯地平）的結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞膜外側(cè)。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結(jié)合后，通過(guò)降低通道的開(kāi)放概率（p）來(lái)減少外Ca2+內(nèi)流量。2021/5/723第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】1．對(duì)心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用

2021/5/724第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】2．對(duì)平滑肌的作用（1）血管平滑肌：該類(lèi)藥物能明顯舒張血管，主要

舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀

血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒

張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。鈣通道

阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于

治療外周血管痙攣性疾病。

2021/5/725第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】2．對(duì)平滑肌的作用（2）其他平滑?。衡}通道阻滯藥對(duì)支氣管平滑肌的

松弛作用較為明顯，較劑量也能松弛胃腸道、

輸尿管及子宮平滑肌。2021/5/726第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】3．抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。4．對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響

鈣通道阻滯藥抑制Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+超負(fù)荷

對(duì)紅細(xì)胞的損傷。鈣通道阻滯藥抑制對(duì)血小板

活化具有抑制作用。2021/5/727第三節(jié)鈣通道阻滯藥負(fù)性肌力負(fù)性頻率冠脈擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

＋－＋

＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-2三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較（注：＋～＋＋＋為作用的強(qiáng)弱，－為無(wú)作用）2021/5/728第三節(jié)鈣通道阻滯藥【體內(nèi)過(guò)程】

鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%～90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結(jié)合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無(wú)活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后經(jīng)腎臟排出。2021/5/729第三節(jié)鈣通道阻滯藥吸收生物利用度產(chǎn)生作用時(shí)間t1/2

分布

消除維拉帕米硝苯地平地爾硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70％~90％（口服）20％~35%45％~70%40％~65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)6h4h3~4h90％與血漿蛋白結(jié)合90％與血漿蛋白結(jié)合70％~80％與血漿蛋白結(jié)合70％腎臟排出；15%胃腸道消除肝臟代謝80%原藥及代謝產(chǎn)物由尿排出肝臟滅活后由糞便排出表21-3三種鈣通道阻滯藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)2021/