中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關(guān)注點(diǎn)

一、中藥注射劑再評價(jià)意義二、相關(guān)法規(guī)要求三、技術(shù)要求與關(guān)注點(diǎn)四、小結(jié)

主要內(nèi)容2021/4/261

一、中藥注射劑再評價(jià)意義2021/4/262

歷史問題-良莠混雜管理問題-標(biāo)準(zhǔn)難統(tǒng)

中藥注射劑

2021/4/263

中藥、天然藥物注射液2001年至今中藥、天然藥物注射液造成的ADE約占整個(gè)中藥、天然藥物品種的70%,其在4000多種中藥、天然藥物中所占份額<3%2021/4/264

質(zhì)量控制?

-中藥材質(zhì)量不規(guī)范

-提取制備工藝各異

有效成分?有毒成分?2021/4/265

中藥注射劑

國家標(biāo)準(zhǔn)：百余種批準(zhǔn)時(shí)間：跨度大標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量統(tǒng)一

潛在危險(xiǎn)的可預(yù)測性？2021/4/266魚腥草注射液新魚腥草素注射液新魚腥草素鈉注射液新魚腥草素鈉氯化鈉注射液魚金注射液復(fù)方蒲公英注射液炎毒清注射液魚腥草及其復(fù)方注射劑--約30年研發(fā)歷史2021/4/267

2005年SFDA發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊申請。《關(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]52號）2021/4/268

2006年SFDA發(fā)布《關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個(gè)注射劑的通告》；《關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊管理有關(guān)事宜的通知（征求意見稿）》擬對中藥注射劑的注冊加強(qiáng)管理，并對已上市的品種進(jìn)一步完善藥品標(biāo)準(zhǔn)，開展再評價(jià)工作。2021/4/269

中藥、天然藥物注射液

再評價(jià)?2002-2006年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的10期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》涉及：清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥等7種中藥注射劑的不良反應(yīng)1972-2007年，中藥注射劑發(fā)生過敏性休克580例,死亡31例(5.34%),排在前10位的有雙黃連、清開靈、魚腥草、穿琥寧、刺五加、復(fù)方丹參、脈絡(luò)寧、藻酸雙酯鈉、黃芪、莪術(shù)注射液等。以各種過敏反應(yīng)占多數(shù)，達(dá)50%-60%,而最嚴(yán)重者為過敏性休克約占5%-20%李連達(dá);李貽奎;中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2009年01期2021/4/26109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:07:45PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

高風(fēng)險(xiǎn)品種技術(shù)把關(guān)強(qiáng)調(diào)2021/4/2612

早期上市的藥品臨床缺乏再評價(jià)動物研究不完善信息缺失…2021/4/2613

約70%毒性可預(yù)測30%毒性不可預(yù)（科學(xué)+多種動物）種屬差異主/客觀原因參考性局限性臨床風(fēng)險(xiǎn)依存科學(xué)的動物試驗(yàn)2021/4/2614

波及中藥注射劑企業(yè)關(guān)注中藥注射劑的安全和研發(fā)

注射劑的風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)藥物研究的全程控制藥物藥材/成分/組分純度工藝過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性安全試驗(yàn)驗(yàn)證

……信息完善

2021/4/2615

中藥、天然藥物注射液

資料立題依據(jù)不充分

未進(jìn)行藥代動力學(xué)探索已上市注射劑比較優(yōu)勢遺傳毒研究生殖毒性研究2021/4/2616

XXX長毒試驗(yàn)2005年結(jié)束非GLP試驗(yàn)室動物-雜種犬（自發(fā)性疾?。┯^察指標(biāo)：不全面如血液、生化學(xué)指標(biāo)偏少，未觀察電解質(zhì)，未進(jìn)行眼科、骨髓等檢查2021/4/2617

原則

能口服不注射能肌注不靜注能短期不長期

2021/4/2618

不可替代性優(yōu)效性強(qiáng)調(diào)2021/4/2619

FDA批準(zhǔn)阿糖胞苷脂質(zhì)體注射劑治療淋巴瘤性腦膜炎，原注射劑半衰期較短，需2次/周脊椎穿刺，此藥僅需1次/2周?？删徛屗幦肽X脊液，半衰期顯著增加，且分布更均勻

1次/6月，醋酸亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑2021/4/2620

FDA批準(zhǔn)首個(gè)治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的唑來膦酸輸液劑（zoledronicacid，Reclast）原僅口服劑型上市，每日口服，6個(gè)月

1次/年，15分鐘靜脈滴注。

3年，7700多婦女關(guān)鍵性骨折研究-增加骨強(qiáng)度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。是唯一已證實(shí)可減少關(guān)鍵部位骨折的藥。減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。其減少脊柱骨折作用可維持3年。2021/4/2621

二、SFDA相關(guān)要求2021/4/2622關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價(jià)生產(chǎn)工藝評價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通知國食藥監(jiān)辦[2010]395號

2010年09月29日發(fā)布

藥理毒理總體要求2021/4/2623附件：1.中藥注射劑安全性再評價(jià)生產(chǎn)工藝評價(jià)技術(shù)原則（試行）2.中藥注射劑安全性再評價(jià)質(zhì)量控制評價(jià)技術(shù)原則（試行）3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）4.中藥注射劑安全性再評價(jià)臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）5.企業(yè)對中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)控制能力評價(jià)技術(shù)原則（試行）6.中藥注射劑安全性再評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)技術(shù)原則（試行）7.中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃指導(dǎo)原則（試行）

2021/4/2624與毒理研究有關(guān)的文件附件：3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）

6.中藥注射劑安全性再評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)技術(shù)原則（試行）

2021/4/2625附件3中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）目的：系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)藥物潛在安全風(fēng)險(xiǎn)、揭示臨床不良反應(yīng)產(chǎn)生原因、彌補(bǔ)臨床安全性研究的局限性、提供藥品說明書所列與安全性相關(guān)項(xiàng)目的試驗(yàn)依據(jù)、提供質(zhì)量控制項(xiàng)目的試驗(yàn)依據(jù)……根據(jù)受試物自身特點(diǎn)，考慮已有藥理毒理信息、適應(yīng)癥和人群特點(diǎn)、已有的臨床用藥信息等設(shè)計(jì)試驗(yàn)，選擇合理試驗(yàn)方法，綜合上述信息對結(jié)果進(jìn)行全面分析。對于具體的非臨床安全性研究項(xiàng)目，應(yīng)參考其他相關(guān)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

2021/4/2626結(jié)合已上市同類藥的有效性和安全性，綜合比較，利弊權(quán)衡，尋找藥物的特點(diǎn)（優(yōu)/劣），尋找支持再評價(jià)的充分依據(jù)。補(bǔ)充必要的支持性試驗(yàn)。初步預(yù)測該藥的臨床開發(fā)前景。結(jié)合適應(yīng)證/功能主治、用藥特點(diǎn)、人群、周期等，評價(jià)已有各試驗(yàn)項(xiàng)目和試驗(yàn)結(jié)論的相互銜接、融會貫通。注意發(fā)現(xiàn)和分析各試驗(yàn)間的相關(guān)性與安全問題，并進(jìn)行綜合分析、評價(jià)。確認(rèn)再評價(jià)原則

2021/4/2627附件3中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）一、一般原則按照國食藥監(jiān)安〔2006〕587號《關(guān)于推進(jìn)實(shí)施<藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范>的通知》2007年1月1日以前進(jìn)行的中藥注射劑可不要求在GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，但須符合GLP。針對臨床使用中發(fā)現(xiàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)信號而開展的非臨床安全性研究，可在非GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，但研究必需遵循GLP。2021/4/2628附件：3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)安全性評價(jià)難度大，如免疫毒性雖要求全身主動過敏和被動皮膚過敏試驗(yàn)，但臨床相關(guān)性差。因此鼓勵(lì)采用新技術(shù)、新方法，但需提供可行性依據(jù)。中藥成份復(fù)雜，藥代/毒代研究尚未廣泛開展，但對揭示藥物毒性（毒性靶器官、毒性劑量－反應(yīng)關(guān)系）具重要意義，鼓勵(lì)開展藥代/毒代2021/4/2629必要的動物試驗(yàn)

-降低臨床的投入和風(fēng)險(xiǎn)

-完善非臨床的研究-深入驗(yàn)證安全性和/或有效性

可參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行2007.62021/4/2630

三、技術(shù)要求與關(guān)注點(diǎn)2021/4/2631附件：3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）（一）受試物制備工藝穩(wěn)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報(bào)告。試驗(yàn)中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明批號、規(guī)格及生產(chǎn)廠家。非臨床安全性:上市前完成-中試或中試以上規(guī)模樣品上市后完成-生產(chǎn)模型樣品特定目的如針對明顯ADR:選擇特定樣品如相應(yīng)批次或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)品等。2021/4/2632附件：3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADE、或上市后新發(fā)現(xiàn)的ADR，應(yīng)探索原因，針對性進(jìn)行非臨床安全性研究，并注意研究方法設(shè)計(jì)。如：針對過敏反應(yīng)、肝、腎毒性等，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮尋找引起致敏或毒性反應(yīng)成份、靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系、毒性機(jī)理。無規(guī)范非臨床安全性研究，且缺乏充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持的應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的非臨床安全性研究。2021/4/2633附件：3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)注射劑輔料用量超過常規(guī)用量，應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時(shí)提供相關(guān)的非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。2021/4/2634

文獻(xiàn)背景調(diào)研-含有馬兜鈴科屬腎臟毒性、肝臟毒性

-蓮必治注射液與濃度有關(guān)的腎臟損傷

-華蟾素的水溶性成分含大量吲哚生物堿：5-HT→靜脈非特異性炎癥

蟾蜍色胺→部分敏感者竇性心動過速2021/4/2635

具有小毒、有毒、大毒的中藥

小毒（24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關(guān)木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。2021/4/2636附件：3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)具體要求參見中藥、天然藥物非臨床安全性評價(jià)的相關(guān)指導(dǎo)原則《中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》……2021/4/2637關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知國食藥監(jiān)辦[2009]359號附件2：中藥注射劑安全性再評價(jià)基本技術(shù)要求中藥注射劑安全性再評價(jià)資料報(bào)送要求資料9.非臨床安全性研究資料

9.1安全性研究文獻(xiàn)：提供本品非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述。9.2一般藥理學(xué)研究：提供本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。9.3急性毒性研究：提供本品的急性毒性試驗(yàn)研究資料。9.4長期毒性研究：提供本品的長期毒性試驗(yàn)研究資料。9.5制劑安全性試驗(yàn)：提供本品的制劑安全性試驗(yàn)研究資料。9.6遺傳毒性試驗(yàn)：提供本品的遺傳毒性試驗(yàn)研究資料。9.7其它：必要時(shí)提供生殖毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、輔料的安全性試驗(yàn)等。2021/4/26389.1安全性研究文獻(xiàn)

提供本品非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述國內(nèi)外的動物安全性研究重視結(jié)合臨床安全性評價(jià)的支持力度2021/4/2639

品種再評價(jià)審視

-充分的立題依據(jù)

-臨床的綜合考慮

-科學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)

-安全有效的支持2021/4/2640非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述

結(jié)合藥理毒理試驗(yàn)/文獻(xiàn)綜述和評價(jià)

背景：結(jié)構(gòu)/組分/處方、可能作用機(jī)制、適應(yīng)證/功能主治、給藥途徑、作用特點(diǎn)與同類結(jié)構(gòu)/組分藥在臨床療效、不良反應(yīng)等。再評價(jià)藥物的立題依據(jù)，與已上市藥比較優(yōu)勢及支持該藥物進(jìn)行再評價(jià)的相關(guān)依據(jù)。2021/4/2641

結(jié)合臨床，利弊的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)是否符合要求？如毒性較大的藥物:

-抗腫瘤藥物

-抗高血壓藥物

考慮其有效、安全，權(quán)衡利弊

-與已上市藥比較，有無優(yōu)勢？

-能否保證受試驗(yàn)者的安全？

如某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒有的如心、肝、腎或神經(jīng)毒，是否有存在的必要？

2021/4/2642

XXX未提供用本品進(jìn)行的主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性、致突變和生殖毒性試驗(yàn)文獻(xiàn)資料物質(zhì)基礎(chǔ)：與文獻(xiàn)資料的一致性？給藥途徑：與本品不一致

資料的替代2021/4/2643附件6：中藥注射劑安全性再評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)技術(shù)原則（試行）風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)的基本要求（一）需用按法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)且達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行的相應(yīng)研究。（二）應(yīng)完成以下幾方面的研究內(nèi)容：1．非臨床安全性研究（1）如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應(yīng)進(jìn)行一般藥理、急毒、長毒、遺傳毒性、制劑安全性、生殖毒性和致癌試驗(yàn)。（2）對臨床使用中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號，尤其是非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，需針對性開展非臨床安全性研究。2021/4/26449.2一般藥理學(xué)研究

提供本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。

2021/4/2645

一般藥理學(xué)試驗(yàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)心血管系統(tǒng)或其他相關(guān)系統(tǒng)

試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)與結(jié)論結(jié)合其他試驗(yàn)結(jié)果，評價(jià)對臨床試驗(yàn)或其他試驗(yàn)可能的安全關(guān)聯(lián)和提示

2021/4/26469.2一般藥理學(xué)研究試驗(yàn)項(xiàng)目完善劑量設(shè)計(jì)觀察時(shí)間觀察指標(biāo)結(jié)果評價(jià)

2021/4/2647

一般藥理學(xué)研究劑量設(shè)計(jì)：完全同藥效試驗(yàn)項(xiàng)目：收縮壓和舒張壓？指標(biāo)：呼吸、心率加快等，但在長毒中未見-原因？時(shí)間觀察：未觀察指標(biāo)變化恢復(fù)時(shí)間評價(jià)：補(bǔ)充并提供符合要求的試驗(yàn)

2021/4/2648一般藥理學(xué)研究小鼠試驗(yàn)：不規(guī)范（動物數(shù)/組別少）小鼠和犬劑量：均偏低犬：家犬？項(xiàng)目：機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)？與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同？心血管影響：缺具體測定數(shù)據(jù)，僅有圖陽性對照組：未設(shè)

2021/4/2649一般藥理學(xué)研究

注射用XXX輔料對照：羥丙基β—環(huán)糊精？心電圖指標(biāo)：QT間期等重要指標(biāo)？貓：實(shí)驗(yàn)動物？途徑：與臨床靜脈滴注不同劑量：與藥效完全相同小鼠/貓：均未觀察藥后30min內(nèi)變化2021/4/2650

9.3急性毒性研究

提供本品的急性毒性試驗(yàn)研究資料。

附件2：2005年7月1日以后進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)應(yīng)采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。2021/4/2651

急性毒性不同動物單次給藥的毒性反應(yīng)

給藥劑量和途徑、對某系統(tǒng)、器官或指標(biāo)的毒性反應(yīng)及發(fā)生動物數(shù)、時(shí)間、反應(yīng)強(qiáng)度、恢復(fù)時(shí)間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時(shí)與同類藥的比較結(jié)果。方法：半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量等。

2021/4/2652

XXX氯化鈉注射液受試物：XXX提取物非“XXX氯化鈉注射液急毒：明顯毒性，安全范圍有限

癥狀：出現(xiàn)CNS抑制-時(shí)間、表現(xiàn)、恢復(fù)？動物死亡：時(shí)間、表現(xiàn)？2021/4/2653

XXX注射液急毒：犬？結(jié)果描述：不全面如毒性反應(yīng)：

動物發(fā)生數(shù)量？恢復(fù)時(shí)間？死亡原因？存活動物大體解剖？2021/4/2654

9.4長期毒性研究

提供本品的長期毒性試驗(yàn)研究資料。2021/4/2655附件2：3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)長期毒性試驗(yàn)應(yīng)采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。

2021/4/2656

長期毒性試驗(yàn)?zāi)康挠^察動物在給予超過動物或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上劑量，及臨床用藥周期3～4倍以上的毒性反應(yīng)。尋找動物對受試藥可耐受的劑量范圍。設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量及劑量與毒性反應(yīng)之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等，預(yù)測臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問題。對嚴(yán)重毒性，盡可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。2021/4/2657

問題無預(yù)試驗(yàn)：毒性較大的藥物安全范圍窄的—試驗(yàn)失敗動物選擇問題僅考慮臨床人用劑量，忽略了動物藥效的有效劑量

-毒性試驗(yàn)劑量低于藥效劑量

設(shè)計(jì)劑量時(shí)兼顧兩方面2021/4/2658

問題僅設(shè)2個(gè)劑量組如低劑量組為有效劑量-劑距設(shè)計(jì)寬，高劑量可能出現(xiàn)明顯毒性，甚至全部死亡

-未找到安全劑量范圍指標(biāo)設(shè)計(jì)-全面、針對特點(diǎn)周期過短—忽略了臨床疾病的特點(diǎn)和用藥的一般規(guī)律

關(guān)鍵病理檢查—不重視，無專業(yè)人員報(bào)告或描述不詳細(xì)，甚至個(gè)別提供的病理組織學(xué)照片張冠李戴2021/4/2659

XXX

了解臨床用藥人群，確認(rèn)試驗(yàn)針對性兒童用藥:關(guān)注試驗(yàn)動物的選擇

成年動物試驗(yàn)的替代？可能要求：

-重新補(bǔ)充幼年動物長毒試驗(yàn)2021/4/2660

XXX注射劑

長毒資料不規(guī)范指標(biāo)過少（一般、生化、血液等）

體重降低-進(jìn)食？性別差異？關(guān)鍵指標(biāo)（骨髓）未觀察

白細(xì)胞、血小板減少中途動物死亡-降低高劑量對照組

未設(shè)溶媒對照-二甲基亞砜

2021/4/2661

XXX注射劑2種動物：未找到安全劑量

豚鼠-選擇依據(jù)？降低劑量：在原肝、腎毒性基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的生殖毒性、神經(jīng)毒性等，仍未找到安全劑量所有試驗(yàn)：同一臨床濃度劑量暴露水平？結(jié)果提示：各組對血糖有影響2021/4/2662

注射用XXX大鼠、犬長毒：

-多項(xiàng)指標(biāo)改變，稱在正常范圍內(nèi)-實(shí)驗(yàn)室正常范圍？

-犬：給藥部位、濃度、速度？

-局部組織學(xué)？病理報(bào)告？

-指標(biāo)：犬心肌染色照片-大鼠？2021/4/2663

XXX注射劑犬、大鼠長毒：恢復(fù)期2周？結(jié)果：明顯的肝、腎毒性低劑量：安全劑量描述在給藥1.5月，3月及恢復(fù)期進(jìn)行了臟器系數(shù)、病理組織學(xué)檢查

-病理報(bào)告：3月處死1/2動物余4周后處死

-提供了一份病理報(bào)告-時(shí)間？

2021/4/2664

XXX注射劑大鼠和犬試驗(yàn)

-病理學(xué)檢查

僅高劑量和對照組的19個(gè)組織臟器僅進(jìn)行了大鼠每組10只、犬每組2只僅占動物數(shù)的一半

給藥結(jié)束時(shí)未對全部動物進(jìn)行檢查

2021/4/2665

XXX注射劑急毒：明顯的肝、腎毒性長毒：

-大鼠高劑量：肝毒性，血清Mg++升高（可能影響心腦血管）。多組織病理改變，尤其腎臟

-比格犬：肝毒性

-給藥5天局部有刺激性

濃度、劑量相關(guān)性？處方：千里光（吡咯里西啶類生物堿）2021/4/2666長期毒性試驗(yàn)的綜合評價(jià)闡述動物選擇和劑量設(shè)置、給藥途徑、給藥頻率和周期依據(jù)描述毒性發(fā)生動物數(shù)、反應(yīng)強(qiáng)度、在何劑量、何時(shí)對某系統(tǒng)、器官或指標(biāo)的發(fā)生毒性反應(yīng)、毒性可逆程度和恢復(fù)時(shí)間、死亡劑量和動物數(shù)、病理組織學(xué)反應(yīng)程度、靶組織/器官。無毒性反應(yīng)劑量水平(NOAEL)。關(guān)注毒性反應(yīng)與劑量效應(yīng)間的關(guān)系。關(guān)注評價(jià)結(jié)果與立題的相關(guān)性

2021/4/26679.5制劑安全性試驗(yàn)提供本品的制劑安全性試驗(yàn)研究資料。

附件2：

4.制劑安全性試驗(yàn)主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗(yàn)。過敏性試驗(yàn)至少應(yīng)進(jìn)行全身主動過敏試驗(yàn)和被動皮膚過敏試驗(yàn)。刺激性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度進(jìn)行考察。

2021/4/2668中藥、天然藥物注射劑的變態(tài)反應(yīng)

與其中含可引起變態(tài)反應(yīng)的致敏原物質(zhì)如綠原酸及有致敏作用的強(qiáng)佐劑效應(yīng)物質(zhì)：如人參、刺五加等可疑致敏成分高度相關(guān)2002-2006年

SFDACDR發(fā)布的10期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》

涉及清開靈、雙黃連、葛根素、川琥寧、參麥等7種中藥注射劑的不良反應(yīng)2021/4/2669

過敏性、刺激性、溶血試驗(yàn)等

各試驗(yàn)使用的動物/細(xì)胞等、給藥途徑、頻率、毒性反應(yīng)表現(xiàn)。毒性反應(yīng)出現(xiàn)的動物數(shù)、毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、反應(yīng)強(qiáng)度、毒性可逆程度和恢復(fù)時(shí)間、出現(xiàn)死亡的劑量和數(shù)量、刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué)結(jié)果等。

結(jié)合功能主治/適應(yīng)證評價(jià)臨床使用的可行性。2021/4/2670

注射給藥全身主動過敏試驗(yàn)（ASA）皮膚被動過敏試驗(yàn)（PCA）其他方法

過敏性試驗(yàn)2021/4/2671

可結(jié)合于長毒試驗(yàn)

試驗(yàn)藥物：制劑動物與數(shù)量：家兔，小型豬，>4只/組

劑量設(shè)置：等于/高于臨床濃度試驗(yàn)對照：陰性/溶劑對照

給藥次數(shù)：單次或多次給藥途徑：擬臨床給藥方式給藥面積：3X3cm

刺激性試驗(yàn)資料2021/4/2672

XXX注射劑長春堿類：強(qiáng)刺激性id：外滲致皮膚壞死-引起皮膚粘膜形成水泡并可出現(xiàn)局部組織壞死的藥物如去甲長春花堿、長春新堿、長春花堿等刺激性試驗(yàn)資料2021/4/2673

缺項(xiàng)：被動皮膚過敏試驗(yàn)？臨床：溶于生理鹽水或葡萄糖注射用水中滴注試驗(yàn)：未采用葡萄糖配制補(bǔ)充：葡萄糖溶液配制溶劑的制劑安全性試驗(yàn)XXX

注射液2021/4/2674

被動皮膚過敏試驗(yàn)：藍(lán)斑直徑測定？家兔皮膚刺激性

-1周，局部病理組織學(xué)檢查？單次給藥局部刺激性試驗(yàn)？過敏試驗(yàn)：豚鼠7/10出現(xiàn)一級過敏反應(yīng)，與給藥有關(guān)

注射途徑給藥風(fēng)險(xiǎn)？XXX

注射液2021/4/2675原料藥：無溶血制劑：體外溶血制劑處方：乳酸鈉PH：4制劑穩(wěn)定PH：6臨床-血液緩沖作用

注射用XXX2021/4/26769.6遺傳毒性試驗(yàn)提供本品的遺傳毒性試驗(yàn)研究資料。

2021/4/2677

遺傳毒性（致突變）體外和體內(nèi)試驗(yàn)。使用的細(xì)菌/細(xì)胞株/動物體外：微生物（如鼠傷寒沙門菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌WP2uvrA）或哺乳動物微粒體進(jìn)行的回復(fù)突變試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)體內(nèi)：小鼠微核試驗(yàn)等試驗(yàn)項(xiàng)目中，描述給藥劑量和條件，如在有/或無哺乳動物肝微粒體酶存在情況下所獲得的結(jié)果評價(jià)藥物是否為誘變物，是否有潛在的遺傳毒性。是否需要考慮開展進(jìn)一步的其他研究，如致癌試驗(yàn)等。2021/4/2678

遺傳毒性試驗(yàn)潛在遺傳毒性巴豆、杜仲、漢防己、石菖蒲、檳榔、商陸、桔梗、山慈菇、白曼陀羅、昆明山海棠……

組合試驗(yàn)致癌性試驗(yàn)？2021/4/2679

遺傳毒性（致突變）現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：

有些中藥或其中某成分具有一定程度的致突變、致癌毒性。

動物試驗(yàn)：已知潛在遺傳、致癌性有些中藥或復(fù)方對動物DNA有明顯的損傷作用等2021/4/2680

9.7其它必要時(shí)提供生殖毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、輔料的安全性試驗(yàn)等。2021/4/2681

生殖毒性

I、II、III段試驗(yàn)對生育力和早期胚胎發(fā)育的研究、胚胎-胎兒發(fā)育的研究、圍產(chǎn)期的研究包括動物、劑量、給藥方案、研究結(jié)果：如動物的母體毒性、雌性生殖毒性、胎兒畸形、死亡率、臨床體征、無不良反應(yīng)劑量(NOAEL)，如發(fā)育毒性的NOAEL等。

可根據(jù)具體情況分階段申報(bào)，一般先申報(bào)II段（致畸敏感期），后II、III段試驗(yàn)。

2021/4/2682

潛在生殖毒性雷公藤、苦參堿、合歡皮、商陸、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九節(jié)菖蒲、土荊芥、桂皮、花椒、八角、細(xì)辛、蒲黃、重金屬…可直接對胎兒造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子…可能需考慮試驗(yàn)：用于有生育能力的人群：原資料未進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。藥材含有無法定標(biāo)準(zhǔn)-考慮三致試驗(yàn)如：遺傳毒性-陽性，生殖毒性？2021/4/2683

生殖毒性試驗(yàn)

I段和Ⅲ段試驗(yàn)？致畸敏感期試驗(yàn)：一種動物？

輔料對照β—環(huán)糊精？

注射用XXX2021/4/2684附件6：中藥注射劑安全性再評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)技術(shù)原則（試行）（二）非臨床安全性評價(jià)重點(diǎn)1．實(shí)驗(yàn)環(huán)境、動物質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)管理是否符合要求。2．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理：如實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、動物種屬、樣本量、給藥劑量、檢測指標(biāo)等。3．實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否明確：如是否有動物死亡及死亡原因、毒性反應(yīng)類型、毒性反應(yīng)靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系及可逆程度。4．非臨床安全性研究結(jié)果對臨床的提示作用。5．針對臨床使用中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號而開展的非臨床安全性研究，對臨床的提示作用。6．根據(jù)非臨床及臨床研究結(jié)果，是否需進(jìn)行進(jìn)一步的安全性研究。7．對研究結(jié)論的評價(jià)：主要評價(jià)研究結(jié)論是否確切。8．對非臨床安全性研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問題是否已體現(xiàn)在說明書的藥理毒理項(xiàng)中。2021/4/2685附件：3.中藥注射劑安全性再評價(jià)非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則（試行）（三）結(jié)果分析和評價(jià)非臨床安全性研究結(jié)果可為臨床安全用藥提供大量信息。進(jìn)行結(jié)果分析和評價(jià)時(shí)，應(yīng)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法、結(jié)果、結(jié)論的合理性進(jìn)行評估，并應(yīng)結(jié)合受試物的理化性質(zhì)、藥效學(xué)、藥代、毒理研究、處方特點(diǎn)、藥味毒性、臨床應(yīng)用背景等綜合分析。研究結(jié)果應(yīng)落實(shí)到風(fēng)險(xiǎn)效益評估及防治措施的制定，并視情況體現(xiàn)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中，同時(shí)為說明書中用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、藥理毒理項(xiàng)內(nèi)容的撰寫提供參考。2021/4/2686

再評價(jià)再完善中藥、天然藥物注射劑臨床、動物試驗(yàn)、說明書2021/4/2687中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標(biāo)簽

【藥理毒理】該項(xiàng)內(nèi)容包括非臨床主要藥效學(xué)試驗(yàn)及安全性試驗(yàn)結(jié)果。藥效學(xué)方面為與臨床療效密切相關(guān)的主要藥效試驗(yàn)結(jié)果。安全性方面應(yīng)列出安全性試驗(yàn)中出現(xiàn)的對臨床應(yīng)用安全有參考意義的試驗(yàn)結(jié)果，注意描述動物種屬類型、給藥方法（劑量、給藥周期、給藥途徑）和主要毒性表現(xiàn)等重要信息，如未發(fā)現(xiàn)明顯毒性、毒性靶器官，則不需列入。

2021/4/2688中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標(biāo)簽

【毒理】

XXX長期肌內(nèi)給藥(劑量?)可引起小獵犬乳房腫瘤。沒有證據(jù)證明經(jīng)口服給藥對于大鼠和小鼠具有致癌作用。組合體外或體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)表明XXX無致突變作用。

XXX在高劑量(具體劑量?)下有生殖毒性，可影響大鼠生育力(停藥后可否恢復(fù)?).2021/4/2689中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標(biāo)簽

【毒理】

遺傳毒性:試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)XXX具有致突變性。生殖毒性:采用靜脈給藥,對兩種動物進(jìn)行了致畸研究。大鼠在給藥劑量≥20mg/kg時(shí)可產(chǎn)生致畸作用，表現(xiàn)為外觀、內(nèi)臟和骨骼畸形;低劑量（5mg/kg）的大鼠出現(xiàn)難產(chǎn)。家兔給藥劑量達(dá)10mg/kg時(shí)，由于血鈣水平降低產(chǎn)生了明顯的母體毒性，但未見致畸和對胚胎或胎仔產(chǎn)生影響。致癌試驗(yàn)：尚未進(jìn)行研究.2021/4/2690

2007.6三、小結(jié)2021/4/2691

擇優(yōu)原則-目前臨床同類藥比較優(yōu)勢上市再評價(jià)

-安全性

-有效性可能的改變對安全有效的影響

-必要的藥理毒理比較

2007.6注射劑的再評價(jià)2021/4/2692擇優(yōu)

2007.6有效不可替代

安全

關(guān)注順應(yīng)2021/4/2693

研發(fā)注射劑的必要性、合理性

疾病需求

-危及生命，要求迅速起效如出血、休克、中毒等急救口服藥不能滿足臨床需求

-生物利用度低

-起效慢

-首過效應(yīng)臨床順應(yīng)性好

2021/4/2694

立題利弊權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)利益2021/4/2695

安全性評價(jià)

安全范圍和毒性反應(yīng)？安全可接受性？綜合利弊評價(jià)？能否保證臨床安全？立題依據(jù)是否成立？

2021/4/2696總體評價(jià)圍繞

立題有據(jù)數(shù)據(jù)充分安全有效優(yōu)勢明顯2021/4/2697

XXX注射液

適應(yīng)證：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病治療：長期給藥動物毒性：局部硬結(jié)、安全范圍窄

特點(diǎn)

臨床同類藥臨床依從性問題2021/4/2698