第八章MHC及其編碼抗原系統(tǒng)

MajorHistocompatibilityComplex,MHC

第八章

主要組織相容性復(fù)合體20世紀(jì)初就發(fā)現(xiàn)，在不同種屬或者同種不同系的動物個體間進(jìn)行正常組織或腫瘤移植會出現(xiàn)排斥，這是供者與受者組織不相容的反應(yīng)。后來證明，排斥反應(yīng)本質(zhì)上是一種免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。1、組織相容性抗原或移植抗原

是指代表個體特異性的引起移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原。

2、主要組織相容性抗原系統(tǒng)

能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)。

又稱：MHC分子或MHC抗原

不同動物有其不同的命名：小鼠H-2系統(tǒng)（histicompatibility-2system）人人類白細(xì)胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA）

首先在人外周血白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)，得名。強(qiáng)調(diào)：

MHC、HLA復(fù)合體------基因

MHC分子、HLA分子------抗原3、主要組織相容性復(fù)合體

(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)人的MHC，稱為HLA復(fù)合體，位于第6號染色體上。

是一組決定移植組織是否相容、與免疫應(yīng)答密切相關(guān)、緊密連鎖的基因群。一、HLA-Ⅰ類和II類抗原的分布（一）HLA-Ⅰ類分子的分布

1.有核細(xì)胞(含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞)表面。

淋巴細(xì)胞>腎、肝臟、心臟

2.不表達(dá)的組織、細(xì)胞神經(jīng)組織、成熟紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞HLA-Ⅰ類和II類抗原的分布和主要功能（二）HLA-II類分子的分布

1.專職抗原提呈細(xì)胞

B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，胸腺上皮細(xì)胞、活化的T細(xì)胞表面。

2.血管內(nèi)皮細(xì)胞、精子細(xì)胞表面少量表達(dá)。

一、HLA-Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)

HLA-Ⅰ類和II類抗原分子結(jié)構(gòu)重鏈輕鏈抗原肽結(jié)合區(qū)1、內(nèi)源性抗原肽結(jié)合區(qū)8-12個氨基酸殘基組成的2、同種異型抗原表位處（HLA-Ⅰ類分子多態(tài)性區(qū)）CD8分子識別結(jié)合部位固定HLA-Ⅰ類分子與細(xì)胞內(nèi)外信號傳遞有關(guān)二、HLA-Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)12-17個氨基酸殘基組成的1、外源性抗原肽結(jié)合部位2、同種異型抗原表位處（HLA-Ⅱ類分子多態(tài)性區(qū)）CD4分子識別結(jié)合部位固定HLA-Ⅱ類分子與跨膜信號傳遞有關(guān)三、HLA-Ⅰ類和II類抗原分子結(jié)構(gòu)比較圖HLA分子結(jié)構(gòu)示意圖跨膜區(qū)胞漿區(qū)抗原肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)MHCⅡ肽結(jié)合槽β2β1α2α12α3MHCⅠ肽結(jié)合槽α1β2mα2（三）HLA-Ⅰ類和II類抗原存在形式二、HLA-Ⅰ類和II類抗原的主要生物學(xué)功能（一）抗原提呈作用

（在APC內(nèi)結(jié)合抗原肽，形成復(fù)合物）

1、HLA-Ⅰ類分子提呈內(nèi)源性抗原肽，

供CD8+T細(xì)胞識別結(jié)合

2、HLA-II類分子提呈外源性抗原肽，

供CD4+T細(xì)胞識別結(jié)合1、膜結(jié)合：有核細(xì)胞表面2、可溶性：存在于血清、初乳、唾液、尿液和精液等體液中。（二）MHC限制性定義：在免疫應(yīng)答過程中，T細(xì)胞與APC間相互作用時，只有當(dāng)兩者M(jìn)HC分子相同時T細(xì)胞才能被激活，這種細(xì)胞間相互作用的限制性稱為MHC限制性。MHC-Ⅰ類分子限制MHC-Ⅱ類分子限制2、APC/(B細(xì)胞)——————————

CD4+T細(xì)胞例：1、靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞等）————————

CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞CD4CD8TCRMHCIITCRMHCIAPC靶細(xì)胞（三）誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞分化成熟陽性選擇陰性選擇（四）引發(fā)同種移植排斥反應(yīng)（宿主抗移植物反應(yīng)）1.單倍型遺傳haplotype2.多態(tài)性現(xiàn)象polymorphism

（1）復(fù)等位基因multiplealleles

（2）共顯性表達(dá)codominance3.連鎖不平衡

linkagedisequilibrium第四節(jié)HLA復(fù)合體的遺傳特征單倍型遺傳（haplotypes)單倍型：緊密連鎖在一條染色體上的

HLA各位點的基因組合。單倍型遺傳：

HLA單倍型作為一個遺傳單位傳給下一代。

HLA單元型終生不變，可作為個體的遺傳標(biāo)志HLA基因型：

HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。在同胞之間比較HLA單倍型配位有三種可能性：25%(1/4)25%(1/4)50%(1/2)多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。多態(tài)性產(chǎn)生的主要原因：

1.復(fù)等位基因（multiplealleles）：是指在一個群體中，位于一對同源染色體上同一對應(yīng)基因座位上不同的基因系列。每一個體只能具有任何兩個等位基因。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。等位基因數(shù)338520532299486113248共顯性（codominance）HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子每對等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上A1、B80.35%（統(tǒng)計）

0.45%（實際）連鎖不平衡：

MHC各等位基因均有各自的基因頻率，但某些等位基因組合呈現(xiàn)比期望值高得多或低得多的頻率，此現(xiàn)象即連鎖不平衡。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。一、HLA與同種器官移植的關(guān)系：供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。

通常最佳的移植物配對關(guān)系順序為：同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無親緣者第五節(jié)

HLA在醫(yī)學(xué)上的意義二、HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系：

多次接受輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。三、HLA與疾病的相關(guān)性：群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測、分類及預(yù)后判斷。HLA抗原與疾病的相關(guān)性計算公式=P+×C-P-×C+

相對危險性（relativerisk,RR）P+

：具有某種HLA抗原的病人數(shù)C-

：不帶此種HLA抗原的對照組人數(shù)P-

：不帶此種HLA抗原的病人數(shù)C+

：具有此種HLA抗原的對照組人數(shù)意義：相對危險性（RR）表示某一特定HLA抗原與疾病之間的相關(guān)程度。

RR=1兩者無關(guān)聯(lián)；RR＞4有關(guān)聯(lián)；

RR值越大其關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)需要指出的是：帶有某種HLA型別不代表一定會患病五、HLA與法醫(yī)

由于HLA復(fù)合體的高度多態(tài)性，個體的HLA復(fù)合體可視為伴隨個體終生的特異性遺傳標(biāo)記。

HLA基因型和/或表現(xiàn)型的檢測，已成為法醫(yī)學(xué)上個體識別和親子鑒定的重要手段。四、HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系

HLA-Ⅰ類分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；

HLA-Ⅱ類分子表達(dá)異常與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。如：Ⅰ型糖尿病、Graves病、原發(fā)性膽管肝硬化等六、HLA與母胎關(guān)系成熟的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典的HLAⅠ類分子，使母體T細(xì)胞不能識別胎兒組織中來自父方的HLA分子；滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)非經(jīng)典的Ⅰ類分子HLA-G、HLA-E，可與子宮蛻膜的NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合，形成母體對胎兒的耐受。思考題1．名詞解釋

MHC、HLA、MHC限制性2．HLA復(fù)合體的定位﹑結(jié)構(gòu)及其編碼產(chǎn)物。3．MHCI類分子和II類分子的結(jié)構(gòu)、組織分布、主要生物學(xué)功能。4.HLA-E分子、HLA-G分子、DM分子、LMP、TAP

的分布及作用5.HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。掌握

MHC

的概念；經(jīng)典的HLA-Ⅰ類分子和Ⅱ類分子的編碼基因、