第八章穩(wěn)定性研究

第八章中藥穩(wěn)定性研究一、概述二、穩(wěn)定性研究實驗設計三、穩(wěn)定性研究實驗方法（一）影響因素試驗（二）加速試驗（三）長期試驗（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究四、穩(wěn)定性研究要求與結果評價（一）穩(wěn)定性研究要求（二）穩(wěn)定性研究結果評價《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》1.中藥、天然藥物的穩(wěn)定性：是指中藥、天然藥物的化學、物理及生物學特性發(fā)生變化的程度。2.穩(wěn)定性研究目的：通過穩(wěn)定性試驗，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時間變化的規(guī)律，以認識和預測藥品的穩(wěn)定趨勢，為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件的確定和有效期的建立提供科學依據(jù)。第一節(jié)

概述中藥穩(wěn)定性研究3.分類：根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內容可分為：

影響因素試驗加速試驗長期試驗

3.1影響因素試驗：是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關物質的控制提供依據(jù)。并為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供參考。

3.2加速試驗：是在加速條件下進行的穩(wěn)定性試驗，其目的是在較短的時間內，了解原料或制劑的化學、物理和生物學方面的變化，為制劑設計、質量評價和包裝、運輸、貯存條件等提供試驗依據(jù)，并初步預測樣品的穩(wěn)定性。3.3長期試驗：是在接近藥品的實際貯存條件下進行的穩(wěn)定性試驗，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。4.穩(wěn)定性研究的特點：具有階段性，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。

第二節(jié)穩(wěn)定性研究實驗設計內容包括：（一）樣品的批次和規(guī)模（二）包裝及放置條件（三）考察時間點（四）考察項目（五）分析方法（一）樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗可采用一批小試規(guī)模樣品進行；加速試驗和長期試驗應采用3批中試以上規(guī)模樣品進行。（二）包裝及放置條件加速試驗和長期試驗所用包裝材料和封裝條件應與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性研究中所用控溫、控濕、光照等設備應能較好地對試驗要求的環(huán)境條件進行控制和監(jiān)測，如應能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，照度±500lx等，并能對真實溫度、濕度與照度進行監(jiān)測。（三）考察時間點穩(wěn)定性研究中需要設置多個時間點。考察時間點的設置應基于對藥品理化性質的認識、穩(wěn)定性變化趨勢而設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩(wěn)定特性和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。（四）考察項目穩(wěn)定性研究的考察項目（或指標）：一般以質量標準及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關的指標為考察項目，必要時，應超出質量標準的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標。有效成份及其制劑應考察有關物質的變化。有效部位及其制劑應關注其同類成份中各成份的變化。（五）分析方法穩(wěn)定性試驗研究應采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法，并對方法進行驗證，以保證穩(wěn)定性檢測結果的可靠性。第三節(jié)穩(wěn)定性研究實驗方法（一）影響因素試驗1、高溫試驗2、高濕試驗3、光照試驗（二）加速試驗（三）長期試驗（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究（一）影響因素試驗影響因素試驗：包括高溫、高濕、強光照射試驗。將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。對于固體制劑產品，采用除去內包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結果不明確，應加試2個批號的樣品。（一）影響因素試驗1.高溫試驗：供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。與0天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。2.高濕試驗供試品置恒濕設備中，于25℃、RH92.5％±5％條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應在25℃、RH75％±5％下同法進行試驗；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。對水性的液體制劑，可不進行此項試驗。2.高濕試驗恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。3.強光照射試驗供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。試驗中應注意控制溫度，與室溫保持一致,并注意觀察供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物的性質必要時應設計其他試驗，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對藥物穩(wěn)定性的影響。（二）加速試驗加速試驗一般應在40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測若供試品經(jīng)檢測不符合質量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應在中間條件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，RH64.8％）進行試驗。（二）加速試驗對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進行。對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進行試驗。對溫度敏感藥物（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。不同包裝、不同劑型的試驗條件和要求不同（三）長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的穩(wěn)定性試驗，建議在25℃±2℃、RH60％±10％條件下，分別于0、3、6、9、12、18個月取樣檢測，也可在常溫條件下進行。對溫度特別敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，取樣時間點同上。（四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察藥品注冊申請單位應在藥品獲準生產上市后，采用實際生產規(guī)模的藥品進行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)考察結果，對包裝、貯存條件進行進一步的確認或改進，并進一步確定有效期。第四節(jié)穩(wěn)定性研究要求與結果評價（一）穩(wěn)定性研究要求1.新藥對于申報臨床研究的新藥，應提供符合臨床研究要求的穩(wěn)定性研究資料，一般情況下，應提供至少6個月的長期試驗考察資料和6個月的加速試驗資料。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗資料。對于申請生產的新藥，應提供全部已完成的長期試驗數(shù)據(jù)，一般情況下，應包括加速試驗6個月和長期試驗18個月以上的研究數(shù)據(jù)，以確定申報注冊藥品的實際有效期。2.已有國家標準藥品已有國家標準品種的注冊申請，一般情況下，應提供6個月的加速試驗和長期試驗資料。有關研究可參考“申請生產已有國家標準中藥、天然藥物質量控制研究的指導原則”。3.其他藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請改變制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等，原則上應進行相應的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢。必要時應與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性，確認變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期。部分補充申請及其相應穩(wěn)定性資料的要求：(1)改變生產工藝應提供6個月加速試驗及長期試驗資料。(2)變更藥品處方中已有藥用要求的輔料應提供6個月加速試驗及長期試驗資料。(3)變更藥品規(guī)格一般情況下，應提供6個月的加速試驗及長期試驗資料，并與原規(guī)格藥品的穩(wěn)定性資料進行對比。如果僅為裝量規(guī)格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應進行穩(wěn)定性分析，酌情進行穩(wěn)定性研究。一般的，有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)行。部分補充申請及其相應穩(wěn)定性資料的要求：(4)變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器一般情況下，應提供變更前后兩種包裝材料或者容器中藥品的在不同包裝條件下的6個月加速試驗及長期試驗資料，以考察包裝材料的改變對藥品質量的影響。(5)其他內容的補充申請對于其他內容的補充申請，如申請進行的變更可能會影響藥品質量，并影響藥品的穩(wěn)定性，應提供穩(wěn)定性研究資料，根據(jù)研究結果分析變更對藥品穩(wěn)定性的影響。（二）穩(wěn)定性研究結果評價藥品穩(wěn)定性的評價是對有關試驗（如影響因素、加速試驗、長期試驗）的結果進行的系統(tǒng)分析和判斷。其相關檢測結果不應有明顯變化。1.貯存條件的確定2.包裝材料/容器的確定3.有效期的確定1.貯存條件的確定新藥應綜合加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按照規(guī)范術